多发性硬化:保护性免疫机制被一个复杂的传染性的背景吗?

文摘

多发性硬化(MS)的免疫学背景表现为反应性的改变与各种各样的感染,尤其是巴尔病毒。虽然这可能只是一个附带现象更普遍的免疫系统的功能障碍,女士也有可能一个复杂的传染性背景的基础特定的免疫失调最终导致疾病。因此建议背景复杂的传染性熊的关键疾病的免疫发病机制的理解。似乎可能改善卫生标准的免疫系统,导致监管缺陷允许人类内源性逆转录病毒(HERV)异常表达的基因。流行病学观察的基础上,我们描述如何扩张的失败或self-antigen-specific CD8的eclipse的一个小分支⁺T细胞介导免疫修复、有害模式HERV基因产物的作用,可能是女士的发病机制的基础。

1。介绍

病毒性疾病的病因学研究历来侧重于外源性病毒,但最近的注意力已经转向了人类内源性逆转录病毒的作用(HERVs)占人类基因组的8%左右(1]。尽管许多疾病与异常HERV-encoded基因产物的形成,很难确定这些基因表达是一个疾病的原因或结果的过程。多发性硬化(MS)的发病机理了解甚少(2),提供了一个绝佳的机会的方式研究HERVs可能参与疾病发展的不同阶段(3,4]。

尽管人们普遍认为有强大的内生和外生组件(女士的病因学5,6),广泛的研究未能控告一个内源性或外源性代理(7,8]。背景相反,他们指出,一个复杂的传染性疾病的发病机制涉及多种外源性感染和破坏免疫保护背景(9,10]。因果关系的任何代理人的病因学是很难确定的,因为大多数或所有女士假定的代理感染大多数人类在生活的某个阶段。另一方面,HERVs人类基因组编码的是所有人类的遗传背景的一部分3,4,11]。因此,任何病原体可能是模糊的。

2。人类内源性逆转录病毒

人类内源性逆转录病毒(HERVs)已经进入了人类数百万年的种系先后在一段时间内(3,4,11),存在于宿主细胞的基因组。大多数HERVs是有缺陷的,被消极的选择和灭活突变的积累(删除,终止密码子,和帧的变化),因此他们大部分的基因位点是不活跃的12,13]。然而,一些阅读框架保持开放和代码完全蛋白质,如ERVWE1轨迹7号染色体上编码syncytin-1,对方篮里HERV-W家族的一个成员,多个sclerosis-related病毒(MSRV),可以形成完整的病毒粒子在某些情况下(14]。此外,它是某些外生人类逆转录病毒,HTLV-I和艾滋病毒,以及内源性逆转录病毒在其他物种,如啮齿动物、绵羊的,和鸟类,可以导致神经和恶性疾病的15]。

在这方面的兴趣,HERV序列的存在,特别是那些的γ逆转录病毒HERV-W / MSRV和HERV-H / F,已发现与女士(12,16,17),ERVWE1 / MSRV脑组织的表达从医学患者被报道18,19),这种序列的CSF的存在一直声称自己是高女士比控制(14,20.,21]。另一组声称只有合胞体蛋白表达水平上高于MS患者的大脑(22),虽然技术用于显示这已经被批评23]。此外,增加抗体反应到特定的水平γ逆转录病毒HERV呕吐和Env抗原表位被发现在血清和脑脊液从医学患者12),这些抗体水平与疾病的活动(4]。编码的HERV-W Env (ERVWE1合胞体蛋白)是调节在活跃的女士病变和神经胶质细胞,在星形胶质细胞表达为一个构造时,已被证明通过redox-reactants诱导少突细胞细胞死亡(24),以及诱导自身免疫级联(3]。

尽管20年的研究,HERVs作为病原体的作用仍有争议,但尽管如此,他们的候选人是遗传易感性和环境因素之间的联系等疾病。

3所示。外源性病毒和衣原体参与女士的发病机理?

除了HERVs如上所述,至少有三组外生传染性病原体,可以分组根据观测的性质推定地链接到第一组女士是以麻疹、水痘,单纯疱疹病毒,但它可能包含更多潜在的成员。第二组包含人类疱疹病毒6 (hhv - 6)衣原体肺炎和第三组代表仅由eb病毒(EBV)已成为领先的候选人中假定的病原体。

premeasles接种时期发现,历史上的MS患者中,有更多的临床表现的麻疹病例经验只有在以后的生活中,与控制(7,8]。此外,麻疹特异性免疫球蛋白抗体的浓度在MS患者身上表现的一贯高(7,8]。在早期儿童麻疹疫苗接种的引入,然而,没有显著的影响[女士的流行病学8,25]。类似的情况观察感染水痘,与先前的研究主要是成人患者中,观察显示,一群儿童水痘的历史与减少相关的风险(优势比0.58)[女士26]。

因为传染病患病率之间的差异或特定抗体的病人和对照组之间虽小,大群必须研究揭示出显著差异。在此基础上,至少12候选人感染,包括麻疹和水痘,可能与女士有一个协会7- - - - - -9,27]。问题的解释这些发现说明了单纯疱疹。尽管MS患者有更高的患病率antiherpes单工2型- 2)抗体与控制相比,这并不反映HSV-2感染患者的患病率更高;原因是产生的特定抗体浓度升高感染单纯疱疹病毒1(1型单纯疱疹病毒)交叉反应的病人比女士更强烈的控制与诊断HSV-2抗原(9]。此外,最近的一项研究在儿童MS患者开始允许并行检查协会的特定感染女士通过特定的抗体升高。这个确认麻疹、水痘、单纯疱疹病毒()作为候选人,而一个女士协会为他人包括流感、副流感病毒、风疹病毒(,和、职责),却不清楚,有问题,或者没有证实,(9]。虽然有解释问题,这些观察中找到一个平行研究大脑中的特定抗体的合成与相同范围的病原体,即麻疹、水痘、疱疹,风疹(28- - - - - -30.]。

协会感染人类疱疹病毒6 (hhv - 6)衣原体肺炎(Cpn)女士是弱但血清学参数不同定性控制和可能活跃,可能长期活跃,这些病原体协同感染EBV产生特异表达的免疫反应。这两种感染明显与女士因此IgM抗体水平升高与尼共儿科医学患者表明当前或最近的活动感染时出现女士的9]。26日研究的荟萃分析显示,尽管interstudy可变性,MS患者更有可能比健康对照组或与其他神经系统疾病中检测出含有尼共DNA CSF,尽管作者得出的结论是,这一发现并没有建立一个病原学的关系(31日]。hhv - 6的情况下,重复阶段病毒活动与患者EBV女士描述了(32]。此外,有一个有趣的一系列系统的研究目标具体B和T细胞中更频繁地检测与控制[女士33,34]。这些研究最初是用来识别潜在的目标(s)自身免疫过程。然而,它是不可能确定的更高频率B和T细胞特异性在后续的研究中,但其他特异性变得明显,另一方面出现了。所有MS-associated抗原表位与蛋白质序列同源EBV, hhv - 6以及尼共,表明一些针对三种不同的病原体的免疫反应之间的相互关系(10]。

4所示。观察EBV感染

近年来的兴趣都集中在EBV感染的作用[女士的病因学35- - - - - -38]。一个荟萃分析证实> 95%的患者有女士之前EBV感染的血清学证据,而在对照组(87%39]。然而,没有激活或活跃EBV感染的血清学证据病人发病时的女士(9,37,40),并声称广泛EBV感染淋巴滤泡在MS患者的大脑41在后来的研究中还没有得到确认42- - - - - -44和仍然是一个悬而未决的问题45]。此外,有一个滞后的阶段之间数年或10年以上EBV感染患者的临床表现(女士46]。在这个相当长的时期,EBV-specific抗体可能低于检测水平在某些人。同时,考虑到特定的抗体浓度的分布研究团体,它不仅是可能的,但实际上可能在病人组几乎没有EBV-naive人,因此,过去EBV感染假设[女士作为发展的必要条件9,10,37]。因此,主EBV感染似乎极其罕见的在那些成熟的女士(46),纵向跟踪EBV-negative群体的年轻人,只是观察到发生后续女士EBV感染(47]。

除了一些定性差异明显的抗体反应在患者EBV女士和控制;特别是,前有明显升高EBV的EBNA-1蛋白抗体水平(30.,37,40,48,49]。当地anti-EBNA1抗体的合成在脑脊液中描述的几项研究[30.,49- - - - - -53]。它也证明了女士的风险增加,这种病毒的抗体水平(48]。EBV感染和女士的风险之间的联系,但是,不清楚和不容易确定成年人口绝大多数控制以来,第三个十年的生活,同样被这种病毒感染。

尽管有很多假设机制EBV可能诱发[女士36,54- - - - - -56),尽管这些建议令人信服地解释疾病的发病机制,而且看起来更有可能的是,其他与EBV感染起增效剂作用生成特异表达的免疫反应年或十年之前的临床发作,此外,MS的病理特点是广泛的血脑屏障的缺陷和多焦点的介入的灰色和白色物质,反对传统的角色假定病毒病原学(57]。

5。达尔文医学

关注最近关注环境因素相关的几类疾病的发病率增加的工业发达国家。的基础概念,形成“达尔文医学”的新兴学科58),是卫生因素隔离人口从微生物、病原体和,可能更重要的是,同桌的,有益的免疫调节网络的建立至关重要。因此,原则上,一个“interkingdom相声“微生物与人类宿主之间可以建立模式的免疫反应性,防止各种过敏、自身免疫和炎性疾病而失败的相声可以方便他们(59]。改善卫生的结果之一是,某些感染,以前经常遇到在婴儿期现在发生在更晚的时间在生活和其他感染后可能会改变免疫反应的模式。感染EBV就是一个很好的例子,它被假定其他前收购EBV感染可能影响免疫调节网络,从而导致摩擦或eclipse的调节性T细胞(T_注册),否则防止女士(10]。在这种背景下,T_注册年代,虽然基本免疫功能,在某些情况下可能产生有害影响,因此被称为“危险的必要性”(60]。

女士的一个关键决定因素,因此风险可能损害保护T的数量或活动_注册年代(61年,62年]。在一个活跃和特异性T细胞介导免疫反应可能有竞争与其他种类的T细胞,最有可能的T辅助细胞,承认相同的抗原决定基T_注册年代或抗原表位密切空间位于相关抗原(s)。由于某些辅助细胞群,诱导特定抗体的生产,可能会扩大,因此,考虑不同的抗体水平上升与很少或没有病理附带现象的重要性。尽管,当地生产的麻疹、水痘或rubella-specific抗体可以用于诊断中枢神经系统(28- - - - - -30.],anti-HERV抗体的生产可能会作为MS疾病的预后因子(4,63年]。

6。目标抗原表位和HLA-Polymorphism

在不同的假设MS-associated传染性病原体表达抗原表位,产生监管和效应T细胞参与的预防,或者一个增强的风险,MS,挑战是确定相关的抗原决定基或抗原表位。

EBV的EBNA-1蛋白质是最可能的候选人来表达一个可能影响T抗原决定基_注册年代,因为特定的抗体的浓度在这种蛋白质,正如上面提到的,尤其是女士和显著升高,在儿童和成人9,64年]。此外,EBNA-1蛋白质表达的潜在EBV感染,和T细胞识别EBNA-1,发挥关键作用的免疫控制EBV在健康的人64年]。在这种情况下的辅助细胞的抗原表位认可EBNA-1非常有限但更多的抗原表位女士在整个域的蛋白c端是认可(65年]。这种“抗原决定基传播”很可能是由之前和/或上述候选人同时感染的病原体,特别是hhv - 6和衣原体肺炎,因为这些熊许多EBNA-1蛋白质的同源性的附加表位(10]。这个改变抗原决定基识别可以转移的免疫反应单一推定地保护T_注册内抗原决定基(这可能是怀有序列FENIAEGLRALLARSHVER)和一代的另一种竞争范围辅助细胞。

进一步的挑战是确定主机的保护目标和改变,nonprotective,免疫反应模式,和一个可能的候选人就是HERV-W的表位肽,旁边的几个功能HERV-W蛋白质上面所提到的,一些开放阅读框架代码假设HERV肽(10]。候选人HERV抗原决定基的氨基酸序列MPVPSAPST被发现在一个假想的HERV多肽和显示有同源性所有的病原体抗体浓度的升高在MS患者,包括巴尔病毒、麻疹、水痘、疱疹病毒,衣原体hhv - 6,流感病毒、副流感病毒、风疹,和其他人(10]。这是假定的效应T细胞特定候选抗原决定基很容易配合上述T_注册年代支持应该MS-protective免疫反应时存在各自的特定目标序列的同源性在同一病毒蛋白。这种情况下实现三个病原体:麻疹、水痘、带状疱疹,单纯疱疹病毒(类型1和2)10]。有趣的是,基于抗体浓度升高,麻疹、水痘、带状疱疹,单纯疱疹病毒2与女士有一个非常明显的联系,儿童(,对多个测试Bonferroni-Holm校正),而其他病原体的女士协会是可疑的或未经证实的9]。必须要强调的一点是,基因转录21的25个开放式框架开始启动密码子假设HERV肽被发现与女士(10]。这个基因转录是编码的互补链HERV-W Env基因区域。据我们所知这是第一个例子的遗传信息在人类基因组的非编码DNA链参与免疫过程与健康和疾病有关!

因此可能在原则上使用流行病学数据和基因数据库来识别候选目标的相关免疫细胞,和验证可能来自未来研究HLA多态性。HLA多态性的相关性,例如,在女士已经证明非常清楚(66年,67年),尽管超过99%的个人基因似乎无法发展女士,没有特定的基因易感性做出重大的贡献尚未被确认。根据本文提供的框架,需要调查的关键决定因素是否在这样的易感性是由基因决定的缺乏,或缺陷,HLA分子能够呈现相关肽MS-protective T_注册年代(61年,62年)和T效应细胞和HLA分子的存在给相互竞争的T细胞同源多肽和其他功能。

7所示。免疫修复防止疾病进展,恶性转变,自身免疫

本文提供的建议女士发病的机理,根据病人的传染性的背景,是一本小说,但它可能有一个先例的发病机理,起初看来,似乎完全不相关的疾病,即黑色素瘤(68年- - - - - -70年]。相似之处有两个疾病在这两种假设,HERV病理学相关,基于HERV-encoded基因的表达和演示HERV-encoded肽的HLA分子发病机制(可能是息息相关的68年,69年]。作为女士提出的,有证据表明,免疫识别和响应,这种多肽的初始的事件导致的免疫监视黑色素瘤的发病机制临床疾病的发病前几年或几十年。另一方面,两种疾病之间有重大差异,女士更复杂。在黑色素瘤的情况下,可用的证据表明,一个主要组成部分的保护作用的结果归纳,通过一系列自然感染和疫苗的人群与HERV-encoded交叉反应的效应T细胞表位,HERV-K-MEL,编码的肽HERV-K的开放阅读框,并表示表面的恶性转化黑色素细胞(69年- - - - - -71年]。事实上,在生命的早期接种卡介苗或牛痘,或与黄热病疫苗在成人中,能为日后的防止黑色素瘤(50%左右68年,72年,73年]。然而,没有证据表明保护性监管细胞的机制为eclipse作为假设女士在黑色素瘤的发病机制中发挥作用。

必须强调HERV-encoded肽自体抗原,因此,原则上,能够被self-specific CD8⁺T细胞的发育生物学和功能,近年来吸引了相当大的兴趣(74年- - - - - -76年]。这些细胞属于一个独特的遗传谱系和比传统CD8有不同的发展需求⁺T细胞。他们接受克隆增殖激活传染性病原体或疫苗轴承同源抗原表位(77年),可能会持续self-specific记忆细胞长时间。然而,一定要注意,self-specific CD8⁺T细胞不一定导致自体免疫反应对寄主有害,但是可以导致免疫修复。

在这种背景下,尽管一直注意细胞介导免疫反应导致细胞毒性,更少的利益已被证明对细胞修复机制,尤其是在保护细胞的情况下,比如在中枢神经系统,具有十分重要的意义。一个这样的修复机制的研究涉及到神经节甘脂neolacto系列,尤其是LM1,从白细胞转移到目标细胞通过细胞间直接接触(78年- - - - - -81年]。在这种背景下,神经节甘脂可能参与DNA的甲基化的过程是最重要的是体细胞可以抑制或沉默HERV-encoded基因的基因表达(82年,83年]。因此,基因表达差异显示分析证实LM1介导抑制逆转录病毒RNA (68年,79年]。发现的机制,这是建议的LMI诱发S-adenosyl-homocysteine-hydrolase,本质上一种酶参与的生成所需活性甲基甲基化的过程,以及诱导kelch-1-like蛋白质,蛋白质调节转录镇压一个家庭之一(84年]。

8。过度的HERV Env蛋白质

上面的观察总结提高的问题异常HERV表达式如何诱导病理变化在细胞水平和如何预防这些变化(3,70年,84年]。处理在一个方面的各种报纸杂志在这个特殊的问题是机制的多样性,从而诱导自身免疫现象,女士一个方面,批判性回顾了其他地方(85年]。另一个方面是干扰氧化还原过程(24,86年,87年),氧化应激是肯定与脱髓鞘疾病(88年]。

逆转录病毒Env蛋白糖蛋白能够导致神经炎症,神经衰弱,内质网应激(86年]。女士ERVWE1 Env, syncytin-1,尤其在神经胶质,诱发endoplasmatic网压力导致附近自由基破坏细胞的诱导(24,86年,87年]。不同的细胞的参与组件已经证明,尤其是ASCT1 syncytin-1受体,和中性氨基酸转运蛋白选择性地抑制星形胶质细胞。Syncytin-1诱发的表达endoplasmatic网压力传感器(绿洲)和overexpresion这个传感器的星形胶质细胞诱导没有合酶水平增加的少突细胞损伤。研究转基因老鼠给洞察的作用和机制HERV Env蛋白质导致神经炎症和自身免疫过程,和确认的人观察86年]。

在黑色素瘤流行病学观察导致建议HERV-K Env诱导生物合成的“melanoma-melanin”通过减少水平的谷胱甘肽过氧化物酶(68年,88年,89年]。这一修改的黑色素能够吸收更多的重金属离子与生理真黑素相比,尤其是汞,往往成为氧化。Melanoma-melanin,负责黑色素瘤的黑颜色,是发育不良的检测,先天性痣细胞,黑色素瘤的假定的前兆,但不是在正常的黑色素细胞。黑色素的色素有很长的寿命和氧化带电黑色素黑色素瘤可以催化长寿有害活性氧和自由基的形成在很长一段时间,而正常的黑色素摧毁他们。所以很容易受到任何影响细胞的氧化应激,铺平了道路,细胞变性和恶性转化通过染色体损伤90年]。

此外,在黑素瘤,兴趣关注失真引起的免疫反应表达式HERV-encoded蛋白质导致肿瘤逃避和自身免疫过程(69年),虽然因果的问题依然存在。

这些考虑黑色素瘤引起的问题是否类似的机制涉及HERV-encoded蛋白质和黑色素的色素可能在女士虽然没有直接证据,有一些暗示因素。在几位女士的环境风险因素6),主要是一个低水平的生物活性维生素D3,但它仍然是有争议的,是否果真如此的话,这许多行动的维生素对女士[至关重要91年]。有人建议,这种维生素水平低的原因,通过γ-glutamyl-transpeptidase,减少细胞内谷胱甘肽的水平,已经证明在大鼠星形胶质细胞(92年]。低维生素D3水平的升高效应似乎开始在早期在子宫内发展的人出生在11月/ 12月最没有风险而女士出生于5月/ 6月最高风险。这种差异有统计学意义(93年]。这种效应的长期影响可能导致过氧化从有利于推动melanoma-like黑色素的生物合成和长寿的聚合物黑色素氧化还原颜料包括pro-oxidative变体。吸烟,特别是在生命早期开始,是一个危险因素[女士94年,95年),一个早期的临床明确多发性硬化(96年]。这种风险的机制可能是活性氧的生成。

9。结论

针对可能的机械的黑色素瘤的发病机制和女士之间的联系,进一步研究在女士HERVs所扮演的角色,及其和黑色素瘤HERV-K相比。

虽然考虑的两种疾病,多发性硬化症和黑色素瘤,有很大的不同,在组织有相似之处,两种情况下发展起源于神经嵴,都可以解释的“达尔文医学”(58,69年]。外源性感染和复杂的模式激活内源性逆转录病毒显然是潜在的病原学情况。

结合流行病学数据的分析和基因数据库条目的传染性病原体和人类,可以识别赤字监管网络内的免疫系统。我们相信,在此基础上,它将成为未来可能为女士建立合理的预防和治疗措施。

引用

f·p·瑞安,Virolution哈珀柯林斯,纽约,纽约,美国,2009年。
h . Lassmann w·勃拉克,c . f . Lucchinetti“多发性硬化症的免疫病理:概述”,大脑病理学,17卷,不。2、210 - 218年,2007页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
h .阶石和a . Lang”人类内源性逆转录病毒基因和环境之间的联系在多发性硬化症和多因子的关联神经炎症的疾病,”临床检查过敏和免疫学,39卷,不。1,51 - 61,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
t·克里斯滕森t·彼得森泰尔,t . Brudek s Ellermann-Eriksen和a . Møller-Larsen“基因-环境相互作用在多发性硬化症:先天和适应性免疫反应人类内源性逆转录病毒和疱疹病毒抗原凝集素补体激活途径,”神经免疫学杂志,卷183,不。1 - 2、175 - 188年,2007页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
a . Ascherio博士和k·l·芒格“环境多发性硬化的危险因素。第一部分:感染的作用,”神经病学年鉴,卷61,不。4、288 - 299年,2007页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
a . Ascherio博士和k·l·芒格“环境多发性硬化的危险因素。第二部分:非传染性的因素。”神经病学年鉴,卷61,不。6,504 - 513年,2007页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
e . Norrby“病毒抗体在多发性硬化症,”进步在医学病毒学,24卷,1-39,1978页。视图:谷歌学术搜索
美国Haahr和p . Hollsberg候选病毒的能力解释多发性硬化症的流行病学调查结果,”基因和病毒在多发性硬化症,o . r . Hommes h . Wekerle和m . Clanet, Eds。爱思唯尔,阿姆斯特丹,荷兰,2001年。视图:谷歌学术搜索
b·克朗d·波尔k Rostasy et al .,“常见的传染性病原体在多发性硬化症:儿童的病例对照研究,“多发性硬化症,14卷,不。1,第139 - 136页,2008。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
b·克朗、f . Oeffner和j . m .田庄“多发性硬化的风险相关免疫系统的“传记”吗?”神经学期刊,卷256,不。7,1052 - 1060年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
a Dolei h .阶石,“多个sclerosis-associated逆转录病毒及其HERV-W内生家庭:一个生物病毒学之间的接口,遗传学和免疫学在人类生理和疾病,”NeuroVirology杂志,15卷,不。1、42、2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
t·克里斯坦森,”人类内源性逆转录病毒和多发性硬化症协会与疱疹病毒可能的相互作用,”评论在医学病毒学,15卷,不。3、179 - 211年,2005页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
t·克里斯坦森,“HERVs neuropathogenesis。”神经免疫药理学杂志》上5卷,第335 - 326页,2010年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
g . Mameli诉Astone g . Arru et al .,“大脑和外周血单核细胞的多发性硬化(MS)患者hyperexpress MS-associated逆转录病毒/ HERV-W内源性逆转录病毒,但不是人类疱疹病毒6日”普通病毒学杂志,卷88,不。1,第274 - 264页,2007。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
r·a·维斯“内源性逆转录病毒的发现,”Retrovirology,3卷,第67条,p。77年,2006年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
g . Laufer j . Mayer b·f·穆勒n . Mueller-Lantzsch k鲁普雷希特,“人类内源性逆转录病毒转录分析W env基因座澄清多个sclerosis-associated逆转录病毒的起源env序列,”Retrovirology第三十七条,卷。6日,53岁,2009 p。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
c . Roebke s Wahl g . Laufer et al .,”一个氨基端截断由人类内源性逆转录病毒包膜蛋白编码W染色体Xq22.3轨迹,“Retrovirology第69条,卷。7日,p。82年,2010年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
j·m·安东尼。朱,m . Izad et al .,“比较人类内源性retrovirus-W基因的表达在多发性硬化症,”艾滋病研究和人类逆转录病毒,23卷,不。10日,1251 - 1256年,2007页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
s . Sotgiu c·塞拉,g . Mameli et al .,“多个sclerosis-associated逆转录病毒和预后女士:一项观察性研究中,“神经学卷,59号7,1071 - 1073年,2002页。视图:谷歌学术搜索
s . Sotgiu g . Arru g . Mameli et al .,“多个sclerosis-associated逆转录病毒早期的多发性硬化症:6年随访的撒丁岛人队列,“多发性硬化症,12卷,不。6,698 - 703年,2006页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
g . Mameli l . Poddighe诉Astone et al .,“小说可靠实时PCR微分检测MSRVenv和syncytin-1 RNA和DNA的多发性硬化患者,”病毒学杂志》的方法,卷161,不。1,第106 - 98页,2009。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
j·m·安东尼·m·Izad a酒吧或者et al .,“定量分析人类内源性retrovirus-W env神经炎症疾病,”艾滋病研究和人类逆转录病毒,22卷,不。12日,第1259 - 1253页,2006年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
j . a . Garson j . f . Huggett s . a .参赛et al .,“不可靠的实时PCR分析人类内源性retrovirus-W (HERV-W) RNA表达和DNA拷贝数在多发性硬化症,”艾滋病研究和人类逆转录病毒,25卷,不。3、377 - 378年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
j·m·安东尼·g·范·并线,w . Opii et al .,“人类内源性逆转录病毒glycoprotein-mediated诱导氧化还原反应物死亡原因少突细胞和髓鞘脱失,”自然神经科学,7卷,不。10日,1088 - 1095年,2004页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
c . Ahlgren k . Toren A·奥登和o·安德森,“以人群为基础的病例对照研究病毒感染和疫苗接种和随后的多发性硬化的风险,”欧洲流行病学杂志,24卷,不。9日,第552 - 541页,2009年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
y Mikaeloff g . Caridade s . Suissa, m . Tardieu“临床观察水痘和儿童多发性硬化的风险,”美国流行病学杂志》,卷169,不。10日,1260 - 1266年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
施泰纳,p . Nisipianu, i Wirguin”感染和多发性硬化的病因和发病机理,“当前神经病学和神经科学报告,1卷,不。3、271 - 276年,2001页。视图:谷歌学术搜索
d·波尔k . Rostasy c·雅可比et al .,“囊内的抗体生产对巴尔和其他亲神经的病毒在儿童和成人发病多发性硬化症,”神经学期刊,卷257,不。2、212 - 216年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
h . Reiber m . Teut d·波尔k . m . Rostasy f . Hanefeld,”儿科和成人多发性硬化症:年龄差异和脑脊液神经免疫反应的时间进程,”多发性硬化症,15卷,不。12日,第1480 - 1466页,2009年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
诉Nociti g . Frisullo a马蒂et al .,”巴尔病毒抗体的血清和脑脊液多发性硬化、慢性炎性脱髓鞘多神经根神经病和肌萎缩性脊髓侧索硬化症”神经免疫学杂志卷,225年,第152 - 149页,2010年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
p·g·勃固、g . Nikolopoulos和a .埃尼迪斯”肺炎衣原体感染与多发性硬化的风险:一个荟萃分析,“多发性硬化症,12卷,不。4、397 - 411年,2006页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
p . Hollsberg m . Kusk e .本奇h·j·汉森,j·雅各布森和美国Haahr,”巴尔病毒和人类疱疹病毒6 b多发性硬化症患者的DNA:协会与疾病活动,“Acta Neurologica Scandinavica,卷112,不。6,395 - 402年,2005页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
p . Hollsberg h·j·汉森和美国Haahr改变CD $8^{+}$ T细胞反应选择巴尔病毒immunodominant抗原表位在多发性硬化患者,”临床和实验免疫学,卷132,不。1,第143 - 137页,2003。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
s Cepok d .周r·斯利瓦斯塔瓦et al .,”巴尔病毒蛋白质鉴定的假定的目标在多发性硬化免疫反应,”临床研究杂志,卷115,不。5,1352 - 1360年,2005页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
a Ascherio博士和k·l·芒格”第99 Dahlem会议感染,炎症和慢性炎性疾病:巴尔病毒和多发性硬化症:流行病学证据,”临床和实验免疫学,卷160,不。1,第124 - 120页,2010。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
a . Ascherio博士和a .酒吧或“EBV和大脑(s) ?”神经学,卷74,不。14日,第1095 - 1092页,2010年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
d·波尔b·克朗k Rostasy et al .,“高seroprevalence巴尔病毒在儿童多发性硬化症,”神经学,卷67,不。11日,第2065 - 2063页,2006年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
b . Banwell l·克虏伯j·肯尼迪et al .,“儿童的临床特征和病毒血清学和多发性硬化症:跨国观察性研究中,“《柳叶刀神经病学》第六卷,没有。9日,第781 - 773页,2007年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
o .圣地亚哥,j·古铁雷斯,a . Sorlozano j . de Dios Luna e . Villegas o·费尔南德斯,”巴尔病毒和多发性硬化症的关系:分析研究的科学生产,”欧洲临床微生物学和传染病》杂志上,29卷,第866 - 857页,2010年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
j·w·林赛·l·m·哈特菲尔德和t . Vu,”巴尔病毒中和抗体和抗原在多发性硬化症,”欧洲神经病学杂志,17卷,不。10日,1263 - 1269年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
B·塞拉菲尼,m .几s Columba-Cabezas et al .,”巴尔病毒潜伏性感染和高飞球的一击表达在多发性硬化症的大脑:B细胞对病毒的持久性和鞘内B细胞活化的影响,“神经病理学和实验神经学杂志》上卷,69年,第693 - 677页,2010年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
威利斯、c . Stadelmann s . j . Rodig et al .,”巴尔病毒感染不是多发性硬化大脑的特征,“大脑,卷132,不。12日,第3328 - 3318页,2009年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
l . a . n . Peferoen f·拉默斯先生,l . n . r . lod et al .,”巴尔病毒不是一个特征在中枢神经系统中建立多发性硬化症,”大脑e137条卷,133年,第3328 - 3318页,2010年。视图:谷歌学术搜索
s a·萨尔基扬a·j·希勒a . m .里奇et al .,“没有巴尔病毒多发性硬化症患者的大脑和CSF,”神经学,卷74,不。14日,第1135 - 1127页,2010年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
m·p·潘德“eb病毒感染在大脑中驱动多发性硬化的发展,“大脑,卷132,不。12日,第3198 - 3196页,2009年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
s Haahr A . m . Plesner b.f. Vestergaard, p . Hollsberg,”巴尔病毒感染多发性硬化后期的角色,”Acta Neurologica Scandinavica,卷109,不。4、270 - 275年,2004页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
l·莱文,k·l·芒格e . j . O ' reilly k·福尔克,和a . Ascherio博士”主要感染巴尔病毒和多发性硬化的风险,”神经病学年鉴,卷67,不。6,824 - 830年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
j·d·Lunemann m . Tintore b·梅斯默et al .,“高架eb病毒编码核antigen-1免疫反应预测多发性硬化症,”神经病学年鉴,卷67,不。2、159 - 169年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
m .球c . Tamborino a Cani et al .,”巴尔在脑脊液和血清中特异性抗体反应的多发性硬化症患者,”多发性硬化症,16卷,不。7,883 - 887年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
m . Comabella x好吃,a Horga et al .,“抗病毒免疫反应在多发性硬化症患者和健康的兄弟姐妹,”多发性硬化症,16卷,不。3、355 - 358年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
j·d·Lunemann m . Tintore b·梅斯默et al .,“高架eb病毒编码核antigen-1免疫反应预测多发性硬化症,”神经病学年鉴,卷67,不。2、159 - 169年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
e . Jaquiery s Jilek m . Schluep et al .,“鞘内免疫反应EBV在早期的女士。”欧洲免疫学杂志,40卷,不。3、878 - 887年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
o .圣地亚哥,j . Guiterrez a Sorlozano et al .,”巴尔病毒和多发性硬化症的关系:分析研究的科学生产,”欧洲临床微生物学和传染病》杂志上,29卷,第866 - 857页,2010年。视图:谷歌学术搜索
d·波尔和c·阿沃利奥正”,巴尔病毒和多发性硬化症”,神经科学杂志》上卷,286年,第64 - 62页,2009年。视图:谷歌学术搜索
h .阶石,c·伯纳德·j·b·伯特兰et al .,“内源性逆转录病毒基因,疱疹病毒和性别在多发性硬化症,”神经科学杂志》上,卷286,不。1 - 2、65 - 72年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
t·科恩:“多发性硬化的病理生理学”,神经学期刊补充6卷。255年,2 - 6,2008页。视图:谷歌学术搜索
l . m . Agius”上下文不断演变的全球的发展历史和震源参数在多发性硬化进展,”国际分子医学和推进科学杂志》上5卷,1 - 5,2009页。视图:谷歌学术搜索
G.A.车,Ed。卫生假说和达尔文医学瑞士巴塞尔,Birkhaeuser, 2009年。
埃勒斯和s·s·h·e·考夫曼”。第99 Dahlem会议感染,炎症和慢性炎性疾病:改变生活方式影响宿主环境界面,“临床和实验免疫学,卷160,不。1,10 - 14,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
y Belkaid“调节性T细胞和感染:一个危险的必要性,”自然评论免疫学,7卷,不。11日,第888 - 875页,2007年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
j·哈斯,b . Fritzsching, p . Trubswetter et al .,“流行新生成的天真的监管 $T_{注册}$ 细胞( $T_{注册}$ )对T抑制函数,并确定至关重要 $T_{注册}$ 在多发性硬化功能障碍,”免疫学杂志,卷179,不。2、1322 - 1330年,2007页。视图:谷歌学术搜索
Severson c和d·a·哈,”t细胞在多发性硬化症,”结果在细胞分化和问题,51卷,第98 - 75页,2010年。视图:谷歌学术搜索
t . Brudek t·克里斯滕森l . Aagaard t·彼得森h·j·汉森和a . Møller-Larsen”B细胞和单核细胞从活跃的多发性硬化症患者表现出增强的表面表达HERV-H Env和HERV-W Env,伴随着seroreactivity增加,”Retrovirology》第六卷,第104条,p。116年,2009年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
l·莱文,k·l·芒格m . v . Rubertone et al .,“颞海拔eb病毒抗体滴度之间的关系和初始发病多发性硬化症、神经系统症状的”美国医学协会杂志》上,卷293,不。20日,第2500 - 2496页,2005年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
爱德华j . d . Lunemann n . p . a . Muraro et al .,“频率增加和扩大的潜在EBV特异性核antigen-1-specific T细胞在多发性硬化症,”大脑,卷129,不。6,1493 - 1506年,2006页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
d·a·哈a . Compston s Sawcer et al .,“多发性硬化的风险等位基因由全基因组研究中,“新英格兰医学杂志》上,卷357,不。9日,第862 - 851页,2007年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
d . s . Goodin“因果级联多发性硬化症:女士发病机理模型,”《公共科学图书馆•综合》,4卷,不。2篇文章ID e4565 1 - 12, 2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
b·克朗k . f . Kolmel b·m·亨兹和j . m .画眉山庄,“防止黑色素瘤疫苗接种卡介苗(BCG)和/或牛痘:一个epidemiology-based假设对黑色素瘤风险因素的本质及其免疫控制,”欧洲癌症杂志第41卷。。1,第117 - 104页,2005。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
b·克朗和j . m .画眉山庄”,黑色素瘤,达尔文医学和内心世界,“癌症研究和临床肿瘤学杂志》上卷,136年,第1794 - 1787页,2010年。视图:谷歌学术搜索
辛格,美国凯,m·e·戈尔”人类内源性retrovirues黑色素瘤的作用。”英国皮肤病学杂志》卷,161年,第1231 - 1225页,2009年,排错英国皮肤病学杂志》,第161卷,第1424页,2009年。视图:谷歌学术搜索
f . Schiavetti j . Thonnard d . Colau T .恩,和p·g . Coulie“人类内源性逆转录病毒序列编码抗原识别对黑色素瘤细胞溶解的T淋巴细胞,”癌症研究,卷62,不。19日,5510 - 5516年,2002页。视图:谷歌学术搜索
b·克朗k . f . Kolmel j . m .田庄et al .,“疫苗接种和传染病影响黑素瘤的风险——EORTC病例对照研究,评价”欧洲癌症杂志,39卷,不。16,2372 - 2378年,2003页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
g . Mastrangelo b·克朗大肠Fadda et al .,“黄热病17 d疫苗预防黑色素瘤吗?”疫苗,27卷,不。4、588 - 591年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
m . s .约旦,a . Boesteanu a·j·里德et al .,“胸腺选择的CD $4^{+}$ 张 $5^{+}$ 调节性T细胞受体激动剂诱导的活动。”自然免疫学,卷2,不。4、301 - 306年,2001页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
Dhanji和h·s·格兰”IL-2-activated CD8 +细胞CD44表达适应性和先天免疫系统并演示特异性受体同源的肿瘤细胞,”免疫学杂志,卷171,不。7,3442 - 3450年,2003页。视图:谷歌学术搜索
d·马修斯和c . Benoist“问卷调查”,年度回顾的免疫学27卷,第312 - 287页,2009年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
m·h·Kershaw c .许w . Mondesire et al .,“对内源性逆转录病毒肿瘤相关抗原免疫,”癌症研究,卷61,不。21日,第7924 - 7920页,2001年。视图:谷歌学术搜索
k . Ritter r·哈特尔g . Bandlow, r . Thomssen”神经节甘脂的抑制细胞生长的效应存在于巨噬细胞的膜,“细胞免疫学,卷97,不。2、248 - 257年,1986页。视图:谷歌学术搜索
l . Schaade m·克莱因r·沃尔特·r·Thomssen和k·里特,”一个membrane-located鞘糖脂的单核细胞/粒细胞谱系细胞诱导生长逮捕和触发器在巴尔病毒裂解病毒周期genome-positive伯基特淋巴瘤,”医学微生物学和免疫学,卷188,不。1,23-29,1999页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
h . Nojiri北川,m .中村k . Kirito y榎本失败,和m .齐藤”Neolacto-series神经节甘脂诱导人类早幼粒细胞白血病细胞系HL-60粒细胞分化,“生物化学杂志,卷263,不。16,7443 - 7446年,1988页。视图:谷歌学术搜索
l . Schaade m·克莱因b·克朗m . Hausding r·沃尔特·k·里特,“增强s-adenosylhomocysteine水解酶基因的转录先于巴尔病毒裂解基因激活ganglioside-stimulated淋巴瘤细胞,”医学微生物学和免疫学,卷189,不。1,十三至十八页,2000。视图:谷歌学术搜索
斯坦格尔,美国Fiebig,耷拉下来,库尔思r . j .登纳”的监管人类内源性retrovirus-K表达CpG甲基化,在黑素瘤”基因染色体和癌症卷,49号5,401 - 411年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
,c . Montgiraud j·g·Oriol et al .,“比较甲基化ERVWE1 / syncytin-1和其他人类内源性逆转录病毒公升胎盘组织,”DNA研究,16卷,不。4、195 - 211年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
太阳x j . Wang z: f·维伦纽夫et al .,“Nrf2提高癌细胞对化疗药物的耐药性,Nrf2的阴暗面,”致癌作用卷,29号6,1235 - 1243年,2008页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
p . o . Behan“徒劳的自身免疫性正统在多发性硬化的研究中,“专家审查的神经病治疗,10卷,不。7,1023 - 1025年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
j·m·安东尼k . k . Ellestad r·哈蒙德et al .,“人类内源性逆转录病毒包膜糖蛋白,syncytin-1,调节神经炎症及其受体表达在多发性硬化症:一个角色在星形胶质细胞内质网陪伴,”免疫学杂志,卷179,不。2、1210 - 1224年,2007页。视图:谷歌学术搜索
j·m·安东尼·a . m . DesLauriers r·k·巴特k . k . Ellestad和c的权力,“人类内源性逆转录病毒和多发性硬化症:无辜的旁观者或疾病因素?”Biochimica et Biophysica学报,卷1812,不。2、162 - 176年,2011页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
w·h·Tolleson“人类黑素细胞生物学、毒理学和病理学”,《环境科学与卫生部分C,23卷,不。2、105 - 161年,2005页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
f . l . Meyskens p .农民,j . p . Fruehauf“氧化还原调控人类黑色素细胞和黑素瘤”,色素细胞的研究,14卷,不。3、148 - 154年,2001页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
a . Compston c Confavreux h . Lassmann,麦艾尔派恩的多发性硬化症,丘吉尔利文斯顿,伦敦,英国,2006年。
j .闷烧,“维生素D与多发性硬化:关联、因果关系和争议,”自身免疫性疾病,3页,2011年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
e . Garcion l . Sindji g . Leblondel p .雌猎犬,“达西1,25-dihydroxyvitamin D调节的合成γ谷酰基转肽酶和鼠主要星形胶质细胞谷胱甘肽水平,”神经化学杂志,卷73,不。2、859 - 866年,1999页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
c . j . Willer d . a . Dyment公元Sadovnick, p . m . Rothwell t·j·默里·g·c·埃伯斯,“出生时间与多发性硬化的风险:基于人口的研究中,“英国医学杂志,卷330,不。7483年,第123 - 120页,2005年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
c·h·霍克斯,“多发性硬化的危险因素:吸烟再分化,“多发性硬化症,13卷,不。5,610 - 615年,2007页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
a . k . Hedstrom m . Baarnhielm t·奥尔森和l . Alfredsson“吸烟,但不是瑞典鼻烟的使用,增加了多发性硬化的风险,”神经学,卷73,不。9日,第701 - 696页,2009年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
f . Di泡利,m . Reindl r·艾莉et al .,“吸烟的危险因素转换为临床明确多发性硬化症早期,“多发性硬化症,14卷,不。8,1026 - 1030年,2008页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索

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