脂肪酸代谢途径的比较Pan-Renal细胞癌:从生物信息学的证据

文摘

本研究分析和比较脂肪酸代谢途径的潜在作用三种亚型的肾细胞癌。生物通路异常了,表达下调被确定通过基因亚型组差异分析。的差别异常对这些脂肪酸代谢途径发生在所有三个肾细胞癌亚型。脂肪酸代谢途径的改变是pan-renal细胞癌的发展至关重要。生物信息学方法被用来获得拷贝数变异的全景,单核苷酸变异,mRNA表达,脂肪酸代谢的生存景观pathway-related pan-renal细胞癌基因。最重要的是,我们使用脂肪酸代谢途径相关的基因建立prognostic-related风险模型在三种亚型的肾细胞癌。数据将为未来的临床治疗和科研是有价值的。

1。介绍

肾细胞癌(RCC)是泌尿系统最常见的恶性肿瘤之一(1]。肾癌的发病率近年来一直在增加全球(2]。在美国,近64000名患者被诊断为有碾压混凝土在2017年,以每年增加2 - 4% (3,4]。对碾压混凝土的主要治疗手段是彻底切除肾脏。然而,并没有有效治疗转移性和复发性肾癌患者。越来越多的证据表明,代谢基因扰动是碾压混凝土的一个重要特征5- - - - - -7]。碾压混凝土的表观遗传干扰基因好的候选目标发展的强有力的预后和诊断工具和新的治疗方法(8,9]。碾压混凝土的常见病理类型主要包括肾肾透明细胞癌(KIRC),肾肾乳头状细胞癌(KIRP)和肾脏chromophobe (KICH)。

目前尚不清楚是否有脂肪酸代谢通路之间的差异这三个RCC亚型。探索,我们使用基因变异分析(GSVA)在pan-RCC执行路径分析。敏感的方法检测到的细微变化途径活性肿瘤组织和正常组织之间10]。

目前的数据表明,脂肪酸代谢途径可能是至关重要的三个RCC亚型,与亚型之间的显著差异。在碾压混凝土代谢有影响。脂肪酸代谢途径的变化可能有重要作用在碾压混凝土的发展11,12]。癌细胞的特征是,他们可以调整他们的新陈代谢保持ATP生产和经济增长,部门,和生存的癌细胞。值得注意的是,脂肪酸代谢异常发生在碾压混凝土的发展和在大多数肿瘤。脂肪酸代谢异常变化的重要性在癌症已经吸引了许多研究者的关注,因为这些代谢产物可以作为细胞膜的结构组件矩阵和至关重要的第二信使和作为燃料的能源生产(13- - - - - -15]。

在这项研究中,要完全理解的遗传变异和临床病理的相关性在pan-RCC这些脂肪酸代谢的基因,我们获得了一个全景的拷贝数变异(CNV)单核苷酸变异(SNV),信使核糖核酸(mRNA)表达式,和生存环境。随后,我们利用R语言产生热量地图三碾压混凝土的这些基因亚型和探索这些分子之间的相关性。特别是,脂肪酸代谢基因用于建立三个签名与病人预后风险三个RCC亚型。这些发现应该有价值的信息为未来的碾压混凝土的科学研究和临床诊断和治疗。

2。材料和方法

2.1。数据采集

癌症基因组图谱(TCGA)计划是由美国国家癌症研究所和国家人类基因组研究所共同成立于2006年。TCGA使用大规模的基因序列分析技术建立一套完整的地图与所有癌症基因组变化有关。2020年2月,我们下载CNV, SNV, KIRC和mRNA表达数据,KIRP, TCGA KICH数据集的数据库。临床参数和数据提取相应的情况下生存。KIRC数据库包含539 72年肿瘤组织和正常组织。KIRP数据库包含289 32肿瘤组织和正常组织。KICH数据库包含65个肿瘤组织和正常组织24日。

2.2。GSVA

GSVA是一个开源软件包为R (10]。GSVA可以敏感地检测样品和微妙的途径活性变化可以用来构建path-centric生物模型。我们使用这三种RCC亚型的数据包。

2.3。蛋白质相互作用网络分析(PPI)

脂肪酸代谢相关基因被确定通过GSEA网站(16,17]。字符串是一个高覆盖率,高质量的PPI网络平台广泛应用在解释大规模生物数据和可视化的系统生物学(18]。字符串在线数据库被用来映射这些脂肪酸代谢基因PPI网络。Cytoscape可视化软件被用来绘制PPI网络(19]。

2.4。数据处理和分析

R语言具有强大的数据分析处理和可视化绘制功能。它可用于Windows、Linux和Mac系统。编写新代码或调整现有代码可以快速实现数据表示和图形绘制的要求科学研究。R语言被用来画一个热图KIRC路径的变化,KIRP, KICH,定义标准 和 。然后绘制维恩图之间的调节和表达下调通路碾压混凝土的三个亚型和发现途径共有三人。R语言另外用于地图激活或抑制脂肪酸代谢途径相关的基因在KIRC KIRP, KICH。我们绘制CNV的热图,SNV mRNA表达,脂肪酸代谢基因的生存景观在这三个RCC亚型。接下来,更清楚地揭示了mRNA水平变化,R语言被用来画一个表达式的热图KIRC这些脂肪酸代谢基因的KIRP, KICH。单变量Cox分析这些基因进行的三个RCC亚型探索基因相关性。最后,这些脂肪酸代谢基因用于建立风险特征与预后有关。多个数据包协调使用。limma软件包进行不同的分析数据。执行的corrplot软件包coexpression分析。pheatmap软件包是用于构造热量地图。 The survival software package was used to analyze and construct survival curves. The survivalROC software package was used to explain and illustrate the receiver operating characteristic (ROC) curve. In addition, in order to verify the results that we obtained by analyzing the TCGA database, we used the data in the GEO database to verify the expression levels of fatty acid metabolism-related genes in KIRC, KIRP, and KICH and drew the corresponding heat map (Supplementary materials Fig.S1A-C)。其中,地理芯片KIRC数量GSE11151和GEO芯片KIRP和KICH GSE15641 [20.- - - - - -23]。因为芯片GSE15641包含KIRP数据和KICH数据,因此,我们将选择KIRP和KICH数据包含在这个芯片为后续验证。一个值< 0.05表示统计学意义。

3所示。结果

3.1。在Pan-RCC GSVA的全景

R语言最初是用于执行GSVA pan-RCC和生成相应的热图。KIRC的通路,抑制包括叶酸生物合成、氧化磷酸化,类固醇生物合成,柠檬酸循环,三羧酸循环(柠檬酸),和脂肪酸代谢。激活途径包括细胞凋亡、DNA复制、细胞周期,信号通路,JAK / STAT信号通路,P53信号通路(图1(一))。KIRP,抑制通路包括柠檬酸循环、三羧酸循环、脂肪酸代谢、过氧物酶体proliferator-activated受体信号通路,转化生长因子(TGF -β)信号通路、钙信号通路和adipocytokine信号通路。激活途径包括核苷酸切除修复、DNA复制,P53信号通路、细胞周期,蛋白酶体和RNA降解(图1 (b))。在KICH,抑制通路包括叶酸生物合成,刺猬信号通路,紧密连接,脂肪酸代谢,细胞色素p450和药物代谢。激活途径包括氧化磷酸化,柠檬酸循环,三羧酸循环,出口的蛋白质,RNA降解,哺乳动物雷帕霉素靶信号通路(图1 (c))。

3.2。全景脂肪酸代谢途径相关的基因在碾压混凝土

维恩图建设确定了——在三个RCC亚型和表达下调通路。同源重组和RNA聚合酶通路调节(图2(一个))。半胱氨酸和蛋氨酸代谢,初级胆汁酸合成,甘氨酸和丝氨酸苏氨酸代谢,叶酸生物合成、牛磺酸和hypotaurine新陈代谢,精氨酸和脯氨酸代谢,butanoate新陈代谢,色氨酸代谢,beta-alanine新陈代谢,近端小管重碳酸盐回收,和脂肪酸代谢途径表达下调(图2 (b))。在碾压混凝土脂肪酸代谢具有重要作用。我们确定了使用GSEA脂肪酸代谢相关基因的网站。这些基因是用来画一个PPI网络图和量化数据(数据2 (c)和2 (d))。调查结果显示潜在的关键角色酰基辅酶脱氢酶介质链(ACADM)酰coa氧化酶1 (ACOX1), enoyl-CoA水合酶和3-hydroxyacyl-CoA脱氢酶(EHHADH)基因在生物过程。然后,我们评估了脂肪酸代谢基因的表达在三RCC亚型,商议全景。情节揭示这些基因的表达显著差异的不同碾压混凝土亚型(数字2 (e)- - - - - -2 (g))。数据凸显了基因之间的异质性。

3.3。分子在Pan-RCC脂肪酸代谢基因的变化

R语言用于生成CNV, SNV、mRNA表达,和生存景观脂肪酸代谢基因的全景照片的三个RCC亚型。的生存景观是由TBtools (http://cj-chen.github.io/tbtools/)。CNV, KICH显示更高的收购和删除的相关基因突变频率比KIRC KIRP(图3(一个))。在SNV相关基因突变频率在KIRP显示高于KIRC和KICH(图3 (b))。关于后续的mRNA表达,ADH7 CPT1B调节在所有三个RCC亚型。相比之下,ADH1B, CYP4A11, CYP4A22表达下调(图3 (c))。最后,在生存景观全景,蓝色表示一个保护性因素和红色表示一个风险因素。许多脂肪酸代谢基因在KIRC有保护作用。绝大多数的统计上显著的基因风险因素在KICH(图3 (d))。有趣的是,ACCA1和HADH保护性因素在KIRC KICH KIRP但风险因素。

3.4。临床相关性Pan-RCC脂肪酸代谢的基因

了解这些基因是否保护或危险因素在肿瘤发生和发展,R语言被用来产生热量的地图这些脂肪酸代谢基因的表达在三个RCC亚型(数字4(一),4 (d),4 (g))。在图中,逐渐红和绿颜色表示逐步更高和更低的表达水平,分别。来验证这些结果,我们选择使用地理数据库中的数据来验证我们的结果。在地理数据库中,我们选择芯片对应KIRC KIRP, KICH。其中,KIRC GEO的芯片号码是GSE11151和KIRP KICH GEO的芯片数量GSE15641 [20.- - - - - -23]。因为芯片GSE15641包含KIRP数据和KICH数据,因此,我们将选择KIRP和KICH数据包含在这个芯片为后续验证。我们使用这些地理信息芯片探讨KIRC脂肪酸代谢相关基因的表达,KIRP, KICH并绘制相应的热图(补充材料图。S1A-C)。随后,我们仔细比较这些脂肪酸代谢相关基因的表达在地理数据库和表达式,TCGA数据库,发现两个数据库的结果基本上是一致的。然后,这些脂肪酸代谢基因的单变量Cox回归分析进行碾压混凝土三个亚型。ACOX3的风险比率,CPT1B CPT1C KIRC超过1,暗示基因危险因素发展的KIRC(图4 (b))。同样,CPT1C和ADH1B风险因素的发生和发展KIRP(图4 (e))。CPT1C、ACSL3 ACAA1、CPT2 HADH, ACAT2是确定为发展的风险因素KICH(图4 (h))。要理解这些基因之间的相关性,我们画了一个全景的两个分子之间的关系。在这些全景图片的右上角,逐步蓝颜色和大尺寸泡沫逐步显示越来越强的两个分子之间的正相关性。逐渐红颜色和大尺寸泡沫逐步显示更强的负这两个之间的关系。全景图的左下角显示一个量化值的相关性。一个值接近1和−1表示一个逐渐强大的正相关和负相关,分别。强烈的正相关性之间明显ADH4和ADH1C KIRC(图4 (c)),在KIRP HADHA和HADHB之间(图4 (f))和ADH6和ADH1A之间KICH(图4(我))。

3.5。预后的风险在KIRC签名

为了探索脂肪酸代谢基因的潜在临床应用价值在KIRC,我们用脂肪酸代谢基因建立prognostic-related风险KIRC(数字签名5(一个)和5 (b))。这种风险签名由ADH6、CPT1B ACADL, ACSL1, ALDH9A1, HADHB, ACADM, HADH, ALDH2 CPT1A, ALDH3A2(图5 (c))。这种风险的签名被用来把KIRC患者分为高风险和低风险组。之间的统计上的显著差异是显而易见的风险签名和总生存期( ;图5 (d))。绘制ROC曲线。ROC曲线下的面积(AUC)为0.746(图5 (e))。随后,我们使用RT-qPCR检测三KIRC ADH6基因的mRNA表达肿瘤样本和三个正常肾脏样品和绘制相对直方图(补充材料图。S2)。结果表明,ADH6 KIRC肿瘤组织中的基因表达水平显著低于正常肾组织。最后,单变量和多变量Cox回归分析。年龄、年级、阶段和风险评分是在KIRC(图的独立风险因素5 (f)和5 (g))。

3.6。预后的风险在KIRP签名

同样,预后风险成立于KIRP(数字签名6(一)和6 (b))。这种风险签名由CPT1C、ADH1B ACAT1, ACAA2, ACOX3, ACSL4 GCDH, CPT2(图6 (c))。的分配KIRP患者分为高和低风险组也被证明与总体存活率显著( ;图6 (d))。ROC曲线的AUC为0.757(图6 (e))。单变量和多变量Cox回归分析显示阶段,风险评分是KIRP(数据的独立风险因素6 (f)和6 (g))。

3.7。预后的风险在KICH签名

同样构造的prognostic-related风险KICH(数字签名7(一)和7 (b))由CPT1C ADH7 ECI1, HADH ACAA1, ALDH2(图7 (c))。的分配KICH患者分为高和低风险组与总体存活率也具有统计学意义( ;图7 (d))。然后,ROC曲线的AUC为0.934(图7 (e))。最后,单变量和多变量Cox回归分析确定风险评分KICH(数据是一个独立的危险因素7 (f)和7 (g))。

4所示。讨论

碾压混凝土是一种常见的泌尿系统恶性肿瘤。RCC占大约3%的成人癌症患者(24,25]。一旦RCC转移,5年生存率仅为12%,大约有20 - 40%的原发性肾癌患者体验远处转移(26,27]。理解碾压混凝土的开发和进展的分子机制是越来越重要,和详细和全面的数据三个迫切需要RCC亚型。大数据分析的高通量测序技术已经确定了潜在的诊断和治疗目标在疾病进展28,29日]。

本研究TCGA序列数据进行分析,以发现有效的pan-RCC预后模型。研究结果可以指导今后的临床和基础医学研究。首先,GSVA被用来分析碾压混凝土三个亚型。这一分析显示脂肪酸代谢途径的差别联合对这些三个亚型。这一发现强调了脂肪酸代谢的重要作用三个RCC亚型。肿瘤细胞通常使用有氧糖酵解(Warburg效应),以满足他们的精力和膜结构的需要。这正是推动癌症增长的关键因素,免疫逃避,生存,和疾病的发展。这些糖酵解产品用于合成脂质和细胞增殖提供物质基础。有针对性的脂肪酸代谢途径可以发挥重要的作用在碾压混凝土12,30.,31日]。专注于脂肪酸代谢途径,我们探讨了遗传变异和临床相关性三RCC亚型。

ACOX3在单变量Cox回归,CPT1B CPT1C,五个临床特征(年龄、年级阶段,T, M)在KIRC患者生存的重要预测因子。多变量Cox回归分析表明,三个临床特征(年龄、年级和阶段)KIRC生存的独立预后因素。同样,在KIRP,单变量Cox回归表明,CPT1C ADH1B,和两个临床特征(阶段和T)是生存的重要预测因子。多变量Cox回归表明临床阶段是一个独立的预后因子。单变量Cox回归KICH表明CPT1C, ACSL3, ACAA1 CPT2, HADH, ACAT2和两个临床特征(阶段和T)是生存的重要预测因子。然而,多变量Cox回归并没有透露任何独立的预后因素。集体研究结果显示,三个RCC亚型有共同和不同的风险因素。因此,虽然亚型都碾压混凝土,他们是异类。CPT1C被确认为有一个风险因素的作用在所有三个RCC亚型。CPT1C是最后CPT1家族的成员。 The protein is mainly expressed in the endoplasmic reticulum of cells and can interact with different proteins to produce a wide range of biological effects. The most important is the interaction with Atlasin-1, which maintains the endoplasmic reticulum integrity of sex-related proteins. There is increasing evidence for the role of CPT1C in regulating lipid metabolism. The protein is highly expressed in specific tumor cells, which confers resistance to low glucose and hypoxia [32,33]。因此,CPT1C可能是一个有前途的治疗癌症的目标(34]。

最后,我们使用了脂肪酸代谢基因建立预后风险签名三个RCC亚型。风险签名构造KIRC患者由11个基因:ADH6, CPT1B, ACADL, ACSL1, ALDH9A1, HADHB, ACADM, HADH, ALDH2 CPT1A, ALDH3A2。风险特征构造KIRP患者由八个基因:CPT1C, ADH1B, ACAT1, ACAA2, ACOX3, ACSL4 GCDH, CPT2。签名中创建风险KICH病人由六个基因:CPT1C, ADH7, ECI1, HADH ACAA1, ALDH2。可能的潜在机制ADH6在先前的研究发现了胰腺癌。这些包括脂肪酸代谢,视黄醇新陈代谢,主酒精代谢过程和药物代谢细胞色素P450 (35]。脂肪酸氧化可能影响肿瘤恶化,影响lymphangiogenesis CPT1B可能参与(36]。ACADL在肿瘤生物学的兴趣主要集中在前列腺癌,乳腺癌,食管鳞状细胞癌,主要研究其影响的发生,发展和治疗肿瘤。然而,许多潜在的功能还不清楚,需要进一步的研究(37- - - - - -39]。在肝细胞癌的研究表明,长链非编码RNA人类负重外骨骼可以通过移植转录因子的激活ACSL1 PPARA影响肝癌细胞的增殖(40]。ALDH9A1基因的突变可能是一个潜在的危险因素在碾压混凝土41]。ACADM基因可以由微rna - 224影响乳腺上皮细胞的凋亡通过生产甘油三酸酯(42]。HADH的差别后,对这些β氧化是抑制胃癌细胞,导致脂肪酸的积累。的转录抑制磷酸酶和tensin同族体和促进胃癌细胞的增殖和入侵(43- - - - - -45]。ALDH2肝癌的发生和发展有关,胃癌,结肠癌46]。作为脂肪酸氧化、重要病原反应酶CPT1A扮演了一个角色在运送脂肪酸进入线粒体氧化磷酸化。CPT1A也伴随着各种肿瘤的发生和早期发展(47- - - - - -50]。ADH1B突变也进行了广泛的研究和与食管相关联,头部和颈部,卵巢和结肠直肠癌51- - - - - -54]。Acsl4可能诱发ferroptosis通过改变脂质成分(55]。从先前的研究,很明显,我们可以看到,绝大多数基因用于建立风险签名相关癌症研究和在某种程度上支持我们的研究结果。

在许多癌症,基因表达特征和风险prognostic-related签名证明函数根据他们的角色在推动发病机理,这是有用的预测临床结果和预后价值56- - - - - -60]。我们构建的多个模型使用脂肪酸代谢相关基因可以有效地预测肾脏癌症患者的生存。尽管如此,数据从大规模、多中心、循证医学研究需要验证。

5。结论

TCGA在总结中,我们使用数据画CNV的全景,SNV, mRNA表达,和生存景观KIRC脂肪酸代谢的基因,KIRP, KICH病人。根据脂肪酸代谢的基因,我们发现了一个各种各样的预后风险KIRC签名,KIRP, KICH。但必须承认,这项研究仍存在一些不足之处。缺乏的功能和分子机制探索这些新mrna体内和体外。在未来,我们将继续探索深度沿着这些重要的线索。我们认为,当前的数据可以提供帮助未来的科学研究和碾压混凝土的临床诊断和治疗。

缩写

碾压混凝土:	肾细胞癌
GSVA:	组基因变异分析
KEGG:	京都基因和基因组的百科全书
CNV:	拷贝数变异
SNV:	单核苷酸变异
KIRC:	肾脏肾透明细胞癌
KIRP:	肾脏肾乳头状细胞癌
KICH:	肾脏chromophobe
TCGA:	癌症基因组图谱
ADH6:	乙醇脱氢酶6
CPT1B:	肉碱palmitoyltransferase 1 b
ACADL:	酰coa脱氢酶长链
ACSL1:	酰coa合成酶长链家庭成员1
ALDH9A1:	醛脱氢酶9家人A1
HADHB:	Hydroxyacyl-CoA脱氢酶三功能性的多酶的复杂的β亚基
ACADM:	酰coa脱氢酶介质链
HADH:	Hydroxyacyl-CoA脱氢酶
ALDH2:	醛脱氢酶2
CPT1A:	肉碱palmitoyltransferase 1
ALDH3A2:	醛脱氢酶3家人A2
CPT1C:	肉碱palmitoyltransferase 1 c
ADH1B:	乙醇脱氢酶1 b
ACAT1:	乙酰辅酶a乙酰转移酶1
ACAA2:	乙酰辅酶a酰基转移酶2
ACOX3:	酰coa氧化酶3
ACSL4:	酰coa合成酶长链家庭成员4
GCDH:	Glutaryl-CoA脱氢酶
CPT2:	肉碱palmitoyltransferase 2
ADH7:	乙醇脱氢酶7
ECI1:	Enoyl-CoA三角洲异构酶1
ACAA1:	乙酰辅酶a酰基转移酶1。

数据可用性

使用的数据来支持本研究的发现可以从相应的作者。

信息披露

伍子胥和徐Yingkun co-first作者。

的利益冲突

作者声明没有潜在的利益冲突。

作者的贡献

伍子胥和Yingkun徐本研究同样起到了推波助澜的作用。Qifei王先生和吴Guangzhen设计研究;伍子胥和徐Yingkun分析了数据和写论文。益,Ningke阮,丛张执行数据分析和解释数据。晓伟李、张培智和Panpan太阳帮助修改手稿。所有作者阅读和批准最终的手稿。

确认

这个项目是辽宁省教育科学研究基金支持的部门(没有。LZ2020071)。

补充材料

图S1:验证过程从GEO数据库;图S2: RT-qPCR技术验证ADH6基因的表达在KIRC肿瘤和正常组织。(补充材料)

引用

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