Ultrasound-Targeted微泡破坏增强抑制性Apatinib对血管生成的影响在三阴性乳腺癌异种移植

文摘

Ultrasound-targeted微泡破坏(UTMD)已被证明是一种有效的技术协助药物穿过血管壁和细胞膜。本研究旨在评估apatinib的协同抗血管新生和阻碍增长的影响(APA)和UTMD三阴乳腺癌(TNBC)。TNBC的成立于裸鼠异种移植模型( )然后随机分为APA + UTMD (APA-U)集团UTMD集团APA组和模型控制(M)组( 每组)。相应的治疗做一次每日连续14天。带有裸体小鼠的一般状况和体重都是被监控的。血常规检验和检测后的肝脏和肾脏功能进行治疗。肿瘤大小和微循环检查二维超声(2 du)和超声造影(对比增强超声),分别。然后,肿瘤组织是收获的检测血管内皮生长因子(VEGF)免疫组织化学和CD31-PAS双染色评估微血管密度(MVD)和异构血管积极性。治疗后,肿瘤生长和血管生成被显著地抑制APA组和APA-U组,而这些影响在APA-U组更明显。肿瘤体积,对比增强超声参数,APA-U组中VEGF的表达和MVD明显低于那些在APA集团( ),虽然没有显著差异的异构血管积极性率、体重、血液参数两组之间( )。UTMD组、肿瘤生长和血管生成没有显著抑制,和所有的参数都类似M集团( )。在实验中,所有老鼠存活和一般情况良好。总之,APA结合UTMD可能发挥协同抗血管新生和阻碍增长对TNBC的影响,而不是提高异构脉管系统和APA-related系统性副作用的严重程度。

1。介绍

三阴乳腺癌(TNBC)是一种特殊亚型乳腺癌没有表达雌激素受体,孕激素受体,和人类表皮生长因子受体2。TNBC非常咄咄逼人,容易反复和迁移。目前还没有有效的治疗方法对TNBC [1]。血管生成是恶性肿瘤的生长和转移密切相关,和抗血管已被接受作为一个突破性治疗恶性肿瘤(2]。调节血管生成主要取决于之间的交互血管内皮生长因子(VEGF)和血管内皮生长因子受体(VEGFR)家庭成员。与其它亚型乳腺癌相比,TNBC显著高表达VEGF和VEGFR TNBC的不良预后密切相关。这些支持的应用抗血管新生治疗TNBC [3- - - - - -5]。

目前,常见的抗血管新生药物是VEGF抑制剂和VEGFR抑制剂,包括贝伐单抗,索拉非尼和舒尼替。然而,这些药物的临床疗效并没有在临床试验中得到证实,他们通常有一些副作用,限制这些药物的广泛临床应用(6- - - - - -10]。Apatinib (APA)是一种口服的小分子抗血管新生药物,可以选择性地抑制细胞内酪氨酸激酶活性VEGFR2和抑制VEGF和VEGFR之间的相互作用,发挥抗血管新生的影响。临床上,APA主要用作第三行治疗晚期胃癌和胃食管交界处腺癌,和APA的疗效和不良反应治疗TNBC仍在临床试验中被调查(11- - - - - -13]。

Ultrasound-targeted微泡破坏(UTMD)是一种有效的新技术,可以帮助药物穿过血管壁和细胞膜14]。本研究旨在用APA结合UTMD TNBC的治疗裸鼠异种移植。体重、血常规参数、肿瘤体积,血液灌注,VEGF表达,和血管生成在肿瘤组织进行评估,目的是探索UTMD是否能够提高反血管增生和APA对TNBC的阻碍增长的影响。

2。材料和方法

2.1。试剂和仪器

APA(江苏恒瑞医药,中国),充盈(Bracco成像BV、瑞士),胎牛血清(的边后卫)和l - 15介质(美国Gibco),鼠标反VEGF单克隆抗体(Maixin-Bio,福建,中国),鼠标反CD31单克隆抗体(Maixin-Bio,福建,中国),500年Aplio超声诊断系统(东芝、日本)和超声波治疗仪(Shengxiang、深圳、中国)被用于本研究。

2.2。建立动物模型

四十BALB / cnu-nu女性裸体小鼠年龄在5 - 6周,体重16 - 20 g(松弛、上海、中国)被安置在特定的无菌(SPF)环境。人乳腺癌细胞株mda - mb - 231(中国科学院上海细胞库)是维持在37°C l - 15中含有10%的边后卫。当细胞融合达到100%,细胞对数生长期是收获,消化,和离心机,然后细胞resuspended在生理盐水的密度 。每个老鼠皮下接种0.1毫升的细胞悬液在正确的腋窝。

2.3。分组和治疗

二维超声(2 du)是为了监测肿瘤的生长。当肿瘤直径达到5毫米,平均40带有裸体小鼠随机分为四组:APA + UTMD (APA-U)集团UTMD集团APA组和模型控制(M)组( 每组)。APA是溶解在0.5%羧甲基纤维素钠(CMC-Na)在7.5毫克/毫升。老鼠APA-U组和UTMD组intragastrically管理CMC-Na APA和0.5%,分别在10毫升/公斤,UTMD 2 h后完成;老鼠在APA组和M组intragastrically管理CMC-Na APA和0.5%,分别在没有UTMD 10毫升/公斤。UTMD进行如下:老鼠收到一封静脉充盈的丸5毫升/公斤,然后超声诊断系统的探测器被表面的肿瘤,厚厚的凝胶去除气体探测器和肿瘤。探测器产生的声束柱截面积为8.0厘米²,和超声波照射功率为0.75 W /厘米²2分钟(840千赫频率;焦点深度时,1 - 2厘米;辐照时间,10 s;间隔,10 s;总共六个周期)。治疗是连续14天每天一次完成的。

2.4。一般情况和体重测量

饮食、活动反应、精神状态和皮肤病的裸小鼠在实验中观察到,和体重测量。体重曲线是描述,重量变化率计算如下: 。

2.5。测量肿瘤体积

Aplio 500超声诊断系统配备plt - 805在探针(中心频率,9.0 MHz)是用于2 du,和最大长度( ),宽度( ),和高度( )每隔一天测量肿瘤的。肿瘤体积( )计算如下: ,和生长曲线是描述。

2.6。超声造影

超声造影(对比增强超声)进行第一次治疗前和后一天最后的治疗。后小鼠腹腔麻醉与2%盐酸利多卡因在5μl / g,对比增强超声进行Aplio 500超声诊断系统,配备了plt - 805在探测器(中心频率,9.0 MHz;机械指数(0.2),充盈的快速喷丸后通过尾静脉5毫升/公斤。原始数据记录,并进一步分析了使用柠檬酸软件。感兴趣的区域(ROI)在肿瘤概述,时间强度曲线(TIC)创建,和对比增强超声参数,包括峰值强度(π)和曲线下面积(AUC)测量评估肿瘤微循环。

2.7。裸体小鼠的血液测试

最后一次治疗后的一天,裸体小鼠的血收集通过选择眼球细胞排序,然后用EDTA实际上包括白细胞(WBC)、血小板(PLT),中性粒细胞(NE)比率。同时,由离心收集血清,谷丙转氨酶(ALT)和肌酐的水平(Scr)测定肝脏和肾脏功能的评估。

2.8。检测肿瘤组织VEGF的表达

血液采集后,裸体小鼠牺牲2%戊巴比妥钠腹腔注射100毫克/公斤。然后,肿瘤组织收集和固定在10%的甲醛,嵌入在石蜡,分段,然后加工为VEGF免疫组织化学。PBS是用作负控制而不是主要的抗体,和一个已知的积极部分被用作积极控制。棕色的颗粒在细胞质中被认为是积极的VEGF表达。五高倍率字段(×400)随机选择从每个部分在光学显微镜下,和代表人物被捕和ImageJ半定量的分析软件。集成光密度(IOD)是测量目标区域中VEGF的表达,并最终的平均IOD 5字段计算分析。

2.9。检测肿瘤组织的新血管形成

肿瘤部分处理了CD31-PAS双重染色,PBS作为负控制而不是主要的抗体,而积极的部分被用作积极控制。新血管的肿瘤组织光学显微镜下观察,包括微脉管(MV)和异构的脉管系统。细胞质的布朗颗粒的存在被认为是积极的对血管内皮细胞染色。积极的肿瘤细胞CD31表达应仔细区分:单个内皮细胞,内皮细胞集群,或血管结构具有明确边界周围的结构被认为是一个MV,血管和血管明显的肌肉层和长直径大于50μ米被排除在外。五高倍率字段(×400)随机选择对于每一个部分,和MVs数,其次是计算平均的微血管密度(MVD)。异构的脉管系统包括马赛克血管和血管拟态(VM)。马赛克血管内皮细胞和肿瘤细胞组成的没有血红细胞和炎性细胞浸润。在目前的研究中,CD31-PAS双染色法是用于识别VM (15,16]。VM的特点是lumen-like结构周围的肿瘤细胞,无内皮细胞和消极的表达CD31、基底膜的VM可以积极PAS或紫红色,与红细胞内腔。弱阳性染色的部分时,很难判断,ImageJ软件是用于辅助分析。

2.10。统计分析

SPSS 24.0版软件是用于统计分析。定量的数据表示为 ( )。体重,体重变化率,肿瘤体积,对比增强超声参数,参数,血液中VEGF的表达和MVD组与单向方差分析(方差分析)最小显著差紧随其后 - - - - - -测试(迷幻药 - - - - - -测试)。当方差的异质性是观察,Tamhane T2测试使用。总和积极的异构脉管系统在每组数,其次是积极的计算速度。确切概率法被用来比较不同种类的血管组织,积极率和配对卡方检验进行比较,利用Bonferroni调整方法测试水平0.0125。的值 被认为是具有统计学意义。

3所示。结果

3.1。裸体小鼠的体重和一般条件

在实验期间,每组中的所有裸体小鼠有良好的饮食,活动响应,和精神状态,和他们的皮肤状况很正常,没有红肿和皮疹。在实验过程中,每组体重增加缓慢开始,然后略有下降。在实验的最后,体重每组治疗前相比略有下降,在接种之前,但没有显著差异的不同组体重和体重改变率( )(表1)。裸体小鼠的体重曲线在不同组如图1。

在实验的开始,每组体重增加缓慢。8日^th天接种后,体重在M组,UTMD集团和APA集团开始下降缓慢,虽然APA-U组,但慢慢地开始下降10^th接种后一天。

3.2。肿瘤体积

8日^th肿瘤接种后一天,平均直径测量皮下移植瘤的超声 ,因此,第一个治疗开始自8^th的一天。所有的治疗后,肿瘤体积APA-U组显著低于其他组( )(表1)。图2显示了肿瘤生长曲线在不同的组。

14天治疗后,肿瘤在M组和UTMD组显著高于其他两组。APA组和APA-U组的肿瘤生长抑制不同的区段。肿瘤体积在APA组治疗期间增加缓慢;APA-U组,它慢慢地增加的第一周第二周的治疗,然后逐渐下降。

3.3。对比增强超声肿瘤

与M组相比,对比增强超声参数(π和AUC)在APA组和APA-U组14天治疗后,降低和减少APA-U组更明显比APA集团( ),虽然没有明显差异之间的π和AUC UTMD组和M组( )(表2,图3)。

3.4。血液检测指标

治疗后白细胞的水平,PLT, NE比率在APA和APA-U团体都发现低于在M和UTMD组( ),虽然没有显著差异的水平被发现之间的APA组和APA-U集团( );与此同时,没有显著差异的ALT和可控硅水平发现在四个不同的组 )(表3)。

3.5。VEGF的表达在肿瘤

VEGF蛋白表达主要是在细胞质中,与布朗颗粒和细胞细胞质被认为是阳性细胞(图4)。治疗后,VEGF IOD在APA组和APA-U组明显低于M组和UTMD集团( ),和IOD APA-U组是四组(中最低的 )(图5)。

3.6。新血管形成在不同的组

CD31-PAS双重染色后,血管内皮细胞的细胞质CD31-positive显示棕色颗粒(图6(一)),PAS-positive染色可以观察到肿瘤细胞和细胞间隙,显示厚紫红色颗粒或细网格区域。清晰的VM结构没有发现治疗后的肿瘤组织,但另一个异构vasculature-like马赛克观察血管(图6 (b)),它是由内皮细胞和肿瘤细胞,PAS-positive染色的细胞腔的表面矩阵和弱CD31-positive内皮细胞染色。在目前的研究中,马赛克被发现只有3肿瘤组织的血管UTMD集团和异构血管积极性率为30% (3/10)UTMD组,但在其他组0%(0/10),而没有发现显著差异在异构血管不同群体积极率( )。治疗后,在APA组和APA-U组MVD明显低于UTMD组和M集团( ),和APA-U组MVD最低( )(图7)。

4所示。讨论

有针对性的抗血管新生药物产生抗癌作用主要是通过影响肿瘤血管的形成,及其治疗效果已被证实在各种恶性肿瘤。然而,研究对TNBC的抗血管新生治疗仍持续(17]。小分子酪氨酸激酶抑制剂(TKI)是最常见的一种抗癌药物,能抑制血管生成。索拉非尼和舒尼替小分子TKI多个目标和可能产生反血管增生的效果,通过抑制酪氨酸激酶活性的受体VEGFR和血小板源生长因子受体等。然而,他们不是TNBC的推荐的药物治疗。这可能是有关“脱靶效应”的目标药物在癌症的治疗18,19]。此外,抗血管新生药物可能与血管生成相关的其他途径激活,刺激异构脉管系统的形成,促进肿瘤转移(20.]。尽管APA也是一个多目标的小分子TKI,它高度目标在其他受体VEGFR2和几乎没有影响。APA的半数抑制浓度VEGFR2远低于索拉非尼和舒尼替21]。因此,APA可能是一种理想的抗血管新生药物。我们的研究结果表明,APA能够抑制MV TNBC的形成和抑制肿瘤的生长,这与先前的发现是一致的(22]。不过,APA还可以作用于VEGFR2表示在其他组织和器官和其他抗血管新生药物,这可能是负责一些APA在临床实践中引起的副作用,包括高血压、蛋白尿,手和脚的皮肤反应,血小板减少、白细胞减少、中性粒细胞减少(23,24]。

抗肿瘤治疗的优化是减少毒性和副作用,同时保证良好的抗肿瘤作用。UTMD,微泡造影剂在一定剂量注入血液循环,然后肿瘤破裂与超声辐照微气泡进入肿瘤的血液循环,导致空化效应,这可能会破坏细胞膜和血管内皮细胞。这将增加血管通透性,因此肿瘤药物浓度增加,从而提高药物生物利用度,减少药物剂量,减少系统性副作用(14]。此外,空化效应甚至可以引起微脉管系统的瓦解,局部血肿,血栓形成,而阻断肿瘤的血液供应,减少血液灌注(25,26]。UTMD,空化效应的程度可以调节声学参数变化,气泡大小和微气泡对超声辐照浓度(27,28]。在我们之前的研究中,与低频超声辐照充盈的微气泡0.75 W /厘米²2分钟可以暂时阻止血液灌注TNBC异种移植肿瘤和血液灌注后3小时内恢复UTMD [29日]。在目前的研究中,所使用的相同的超声参数。连续14天UTMD后,肿瘤的生长没有明显抑制,和MVD,对比增强超声参数,VEGF表达,体重,和血液参数保持稳定。这些结果表明,产生的空化效应UTMD与当前参数没有影响血液灌注、血管生成、肿瘤发展TNBC移植肿瘤,显示良好的安全。在我们的研究中,使用UTMD结合APA TNBC的治疗,取得了更好的抗血管新生的效果和肿瘤抑制作用比APA孤单。与先前的发现UTMD(这是一致的30.,31日]。它可能与增加血管通透性和细胞膜渗透率由于UTMD-induced空化,因此,APA很容易进入血管内皮细胞和肿瘤细胞。

在目前的研究中,裸体APA-U组小鼠在实验中一般情况稳定,之间没有明显差异发现APA-U组和M组在体重,体重变化率和水平的裸体小鼠的肝脏和肾脏功能指标( ),这表明联合治疗与APA UTMD没有明显的潜在的系统性毒性。在这项研究中,白细胞、PLT、NE水平比裸体小鼠在APA组和APA-U组低于M集团( ),但是没有区别的UTMD组和M组( ),表明UTMD技术用于实验并未引起白细胞的减少,NEs, plt裸体小鼠。APA的系统性副作用报道目前包括白血球减少症、嗜中性白血球减少症,血小板减少症(23,24];因此,降低血细胞计数的APA组和APA-U组被认为是APA的副作用。同时,白细胞的没有差别,PLT, NE比率水平之间的裸小鼠发现APA-U组和APA集团( ),和皮肤没有异常出现在两组。因此,我们相信UTMD技术的结合应用没有显著增加的严重性APA-related系统性副作用,如白细胞减少、中性粒细胞减少、血小板减少症、肿瘤裸鼠hand-foot综合症。这可能是解释为,UTMD,超声辐照侧重于肿瘤,只有提高了渗透率和APA集中在肿瘤,而不影响身体的其他部位。此外,目前的研究表明,VEGF表达的免疫组织化学APA-U组显著低于其他组( ),VEGF表达的差别表明对这些可能的机制抑制血管生成综合治疗后的TNBC APA和UTMD。

异构的脉管系统是一种特殊的肿瘤微循环模式不同于内皮血管,包括虚拟机和马赛克的血管。异构的脉管系统,加上MV,属于新血管。一些调查人员提出,VM是指肿瘤血管生成在最初的阶段,这主要发生在恶性肿瘤的早期阶段,和一些因素如缺氧和VEGFR2激活VM的形成中起重要作用[30.,31日]。虚拟机是由肿瘤干细胞与VEGFR2表达式,它是负CD31和没有内皮细胞。VM的基底膜腔由glycoprotein-rich物质由肿瘤细胞分泌的,积极的不是(紫红色)[15,16]。马赛克是由肿瘤细胞和血管内皮细胞之间的中间阶段,视为VM和主要血管。随着肿瘤的发展,VM逐渐变成一个马赛克血管,然后被替换为血管内皮细胞组成的(15,32]。异构的脉管系统没有内皮细胞屏障功能,因此,肿瘤易受入侵和转移。异构的脉管系统的存在会增加肿瘤的恶性肿瘤。简单的独自抗血管新生疗法抑制血管形成和肿瘤细胞的生长没有影响。在这种情况下,肿瘤细胞可能会经历重新编码,以抵消缺血和缺氧,然后转变成肿瘤干细胞高度表达VEGFR2,参与异构脉管系统的形成,减少抗血管新生药物的抗肿瘤效果(33]。在目前的研究中,VM结构在不被察觉的情况下,只有三个马赛克UTMD组的血管被确定。没有差别的异构血管积极性率四组( )。此外,UTMD和APA TNBC的治疗取得了良好的疗效:它不仅大大减少了MV形成和VEGF表达,但也没有影响异构血管的形成。这可能与UTMD产生的空化效应,促进APA进入细胞并抑制VEGFR2的酪氨酸激酶活性,从而干扰的形成肿瘤干细胞表达VEGFR2异构的脉管系统。

迄今为止,许多研究人员试图使用化学改性微气泡UTMD携带化疗药物,这可能会增加化疗的目标配送,因此提高化疗的局部浓度(34]。然而,药物微气泡的稳定性应该改进,该药物可能被释放之前,到达目标站点。此外,药物微气泡的发展还有很长的路要走他们的临床应用14]。在目前的研究中,APA在常规管理方式,结合UTMD, anti-TNBC疗法。这种治疗相对简单,容易实现。总之,UTMD可以提高APA的抑制作用TNBC的血管生成和肿瘤生长,UTMD的结合应用和APA未能显著提高异构血管的形成和严重性APA-related系统性副作用的肿瘤的裸鼠。因此,这种治疗有一定的临床潜力TNBC的管理,但需要更多的研究来证实我们的发现。

数据可用性

使用的数据来支持本研究的发现可以从相应的作者。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突有关的出版。

作者的贡献

香港Dengke和阳佳佳的贡献同样这项工作。

确认

这项工作得到了福建省自然科学基金(2017号j01202)和联合基金福建省科技创新(2017号y9028)。

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