新生大鼠白介素10中发挥着重要作用,与b细胞淋巴瘤相关Hypoxic-Ischemia 2和内质网蛋白29

文摘

白介素10 (il - 10)是一种合成抑制剂人类细胞因子的免疫调节和抗炎作用。本研究旨在探讨il - 10的表达变化在多个站点包括皮质,海马,新生儿缺血(HI)大鼠肺组织和探索il - 10的至关重要的作用在缓解嗨脑损伤。在这项研究中,新生儿Sprague-Dawley老鼠受到正确的颈总动脉结扎,其次是2 h的缺氧。il - 10的表达在大脑皮层、海马和肺组织与免疫组织化学测量,实时定量聚合酶链反应(RT-qPCR)和免疫印迹(WB)。免疫荧光双重染色进行观察神经元和星形胶质细胞的il - 10的本地化。此外,不打算和目标il - 10 siRNA慢病毒载体注射到老鼠的负面控制(NC)和il - 10组,分别和b细胞淋巴瘤的mRNA水平2 (bcl - 2)和内质网蛋白29 (ERp29)检测到RT-qPCR后il - 10的沉默。结果表明,il - 10表达显著增加在嗨和il - 10与神经元和星形胶质细胞严重受伤的嗨的侮辱。此外,bcl - 2和ERp29后显著降低il - 10信使rna干扰与NC组。我们的研究结果表明,il - 10对其凋亡和神经保护效应通过调节bcl - 2的表达和ERp29,表明il - 10可能是一个有前途的分子赶快治疗的目标。

1。介绍

缺血脑病(HIE)是一个主要威胁新生儿围产期和全球儿童发病率和死亡率的主要因素(1,2]。据估计,每1000名活产1到8遭受hypoxic-ischemia(嗨)在发达国家3]。据统计,死亡率从10%到60%不等,23%的幸存者是痴迷于长期神经发育后遗症[4]。缺氧等基本病理变化通常会导致脑水肿和神经坏死,和缺血主要诱发脑梗死和脑白质软化5]。如今,许多方法为催促开发治疗与医疗技术的进步,如降低体温疗法(6,7];然而,只有八分之一的新生儿可以满足合格标准,从降低体温疗法中获益。鉴于有限的受益于低体温,为更有效的治疗非常紧急调查,探索相对潜在机制的催促也从根本上是必要的。

细胞因子合成和分泌等多种细胞激活星形胶质细胞和神经元,发挥有效功能的开发和发展缺血性脑组织损伤(8]。白介素10 (il - 10)、细胞因子家族的一个成员,是一个主抗炎调节器(9),这是成功的关键抗议宿主免疫反应的急性阶段期间组织损伤(10]。各种研究已经证实了il - 10在嗨损伤变化及其重要作用,表明il - 10释放与神经细胞凋亡率增加,负相关(11]。il - 10也发现抑制免疫反应,减少炎症反应以及神经损伤(12在大脑皮层组织[]11肝脏和血清中细胞因子(13]。虽然il - 10表达被广泛研究,在催促中的il - 10的深入的机制还不是很清楚(14]。很多重点是聚集在il - 10表达受伤的一个特定的组织的变化模型在先前的研究中,和连接HIE-related系统不能阐明全面(15,16]。众所周知,你好会导致脑损伤和其他器官损伤,尤其是肺损伤(17]。因此,迫切需要探索il - 10的表达变化在不同的组织,以找出潜在的机制涉及il - 10。

因此,探讨il - 10的角色嗨受伤后,我们建立了你好大鼠模型,检测到目标组织中il - 10的变化包括双边皮质,海马,肺组织。此外,我们发现bcl - 2的表达水平和ERp29 il - 10信使rna干扰在催促探索IL-10-involved机制。

2。材料和方法

2.1。动物和分组

怀孕女性Sprague-Dawley (SD)提供的老鼠昆明医科大学动物中心。老鼠被放置在分开的笼子里,食物和水温度可随意(21 - 25日°C)和湿度-受控条件(50 - 60%)。7-day-old崽(重达12 - 15克)是用于建立分脑损伤模型,随机分为2组:虚假的组和嗨脑损伤模型组。一个干净和舒适的环境应该保持在实验过程。动物研究协议合法符合机构的动物保健和使用委员会指导昆明医科大学(伦理批准文号:KMMU2021003)。所有操作在动物身上进行了符合赫尔辛基宣言。

2.2。嗨,脑损伤动物模型的建立

在实验之前,新生儿7-day-old SD大鼠体重和编号,他们然后用4%异氟烷麻醉(RWD、深圳)持续吸入麻醉诱导和2%。中线后皮肤切口,右侧颈总动脉(CCA)接触和融合单极显微外科Electrocoagulator(武汉,中国)18),其次是消毒和缝合。然后动物被放置在温暖的毛毯保持术后体温恢复1 h和随后被转移到一个低氧舱和8%氧气和92%氮(3 L / min) 2 h。虚假的组的老鼠被麻醉,只有受到CCA曝光。

2.3。组织收集

形态学检测,老鼠在嗨( 免疫组织化学和immunofluorescent染色)和虚假的( 免疫组织化学和immunofluorescent染色)组牺牲在伤后24 h深的4%异氟烷吸入麻醉持续2分钟。之后,他们用0.9%生理盐水灌注4%多聚甲醛,和大脑被收获,投入4%的多聚甲醛超过72 h。石蜡包埋,5μ米厚的大脑部分准备免疫组织化学染色和immunofluorescent染色。分子生物学分析,老鼠在虚假的( RT-qPCR和WB)组麻醉和牺牲后24 h虚假的操作,当老鼠在HI组使安乐死在6 h, 12 h, 24小时、48小时、72小时( 每个时间点)。肺组织、皮质和海马体侧(右)半球被收集并存储在-80°C进一步WB和RT-qPCR。五天之后注射il - 10的慢病毒,老鼠在数控( RT-qPCR)和IL10-siRNA ( RT-qPCR)组使安乐死,肺组织,收集两国半球皮层和海马。

2.4。免疫组织化学

准备的部分被用于免疫组织化学。首先,部分被孵化与过氧化物酶阻断剂10分钟37°C,然后用PBS洗3次每次3分钟。il - 10的部分被孵化主要抗体(兔子;1:100;USCN;一夜之间a90066ra01)在4°C。冲洗后用PBS 3次每次3分钟,孵化与二级抗体(山羊anti-rabbit;ZSGB-BIO;sp - 9001)后在室温下30分钟。部分与PBS对照组治疗。 After repeating the washing with PBS for 3 times, they were mixed with 3,3 - - - - - -diaminobenzidine (Maixin生物学技术),随后用自来水冲洗,用苏木精复染色。接下来,他们与梯度酒精脱水,二甲苯洗,用中性树脂密封。最后,用光学显微镜图像捕获(奥林巴斯、东京、日本)。

2.5。免疫印迹分析

海马、皮质和肺组织细胞溶解了里帕裂解缓冲(Beyotime、江苏、中国)。后离心机(12000×g) 10分钟在4°C,收集上清液,用分光光度计和蛋白质浓度化验。样品(80μg蛋白)分离10%十二烷基硫酸钠聚丙烯酰胺凝胶电泳,然后被转移到PVDF膜。膜清洗后用TBST缓冲区1 h,孵化与主抗体il - 10(鼠标;1:200;Abcam;ab25073)后24 h在4°C。膜被漂洗两次TBST之前他们孵化2 h与二次抗体在37°C(山羊Anti-Mouse免疫球蛋白;1:5000;Abbkine;A21010)。Beta-actin作为内部控制应用。 Finally, the membranes were developed with the ECL (ECL Western blotting kit) luminescence solution. The quantitative analysis was carried out by ImageJ software. The data were expressed as a ratio of the optical density (OD) values of interest band to OD values ofβ肌动蛋白带。

2.6。免疫荧光双重染色

前部分准备好洗了四次在0.01 mol / L PBS。首先,部分是preincubated triton x - 100 0.3% 10%正常山羊血清1 h在37°C。然后,他们主要抗体孵育il - 10(兔子;1:100;USCN;a90066ra01)和NeuN(兔子;1:100;bios)一夜之间在4°C。与PBS 15分钟洗3次后,他们孵化fluorescence-labeled二级抗体,Alexa 4 594(山羊anti-rabbit;ZSGB-BIO; ZF-0156), at 37°C for 1 h, respectively. Next, the nuclei were counterstained with DAPI. The control group underwent the same procedure except for the incubation of primary antibody. Finally, the results were observed under an immunofluorescent microscope (Leica, Germany), and the images of immunohistochemistry were acquired with Leica AF6000 cell station.

2.7。实时定量聚合酶链反应(RT-qPCR)

总RNA提取大脑皮层、海马和肺组织试剂盒试剂(豆类生物有限公司,首先,日本)。浓度测定后,相反总RNA转录成互补DNA(互补)使用恢复援助™合成第一链cDNA工具包(表达载体)。设计的引物序列如下:il - 10:意义,5 - - - - - -CACTGCTGTCCGTTCTCC-3 ;反义,5 - - - - - -GCTCTTCCTTCTTACCCTCA-3 );bcl - 2:意义,5 -ATCCACGCTGTTTTGACC-3 ;反义,5 -CCGGACACGCTGAACTTGT-3 );ERp29:意义,5 -AACCCGATTCCTGCTTTG-3 ;反义,5 - - - - - -T TGCCTTGAACACCACCT-3 。反应是在热循环仪(CFX96)按照下列标准协议:95°C的周期3分钟,45周期为15秒95°C,和退火温度为30年代60°C。提出的数据规范化使用GAPDH值2^{- - - - - -△△Ct}方法。

2.8。il - 10 siRNA慢病毒载体建设

不针对,针对核从GeneCopoeia购买(上海,中国)。il - 10的序列对应的参考序列(NCBI NM_031512.2)是为了专门沉默il - 10表达如下:F1, CCAAGTCCGTCTTCTACAT;F2, CAGGTGCACTTTACGAGTA;F3, CAGCATGAATCCAGCTCGA。不针对核是由19-nucleotide序列不同哺乳动物基因序列作为消极的控制。il - 10干扰慢病毒(不:MSH028938 - HIVU6)从GeneCopoeia购买公司(广州)。根据制造商的指示,il - 10 siRNA慢病毒是通过cotransfected il - 10表达载体和病毒包装系统为293 T细胞。病毒中收集转染24 h后,由0.45过滤μm醋酸纤维素过滤、净化和浓缩的浓度(GeneCopoeia公司)的解决方案。最后,IL-10-siRNA慢病毒是储存在-80°C。

2.9。IL-10-siRNA注入体内

新生儿的慢病毒注入大鼠进行如前所述[19]。总之,抱老鼠幼仔实验前应禁食8 h。老鼠受到持续与3%异氟烷吸入麻醉19]。集中病毒注入侧(右侧)心室(坐标:1.0毫米前囱和1.5毫米人字形缝合)。提示插入4毫米深的30°角0.2的速度μl / min。针注射后,保持1分钟,以避免病毒回流。注入5μl慢病毒载体在5分钟内完成。最后,伤口消毒、缝合。

2.10。统计分析

实验数据分析了使用SPSS 17.0软件(IL SPSS, Inc .,芝加哥,美国)和作为 (SD)。在两组之间的数据比较分析了使用单向方差分析,并比较两组是由独立样本 - - - - - -测试。 在统计学上意义重大。

3所示。结果

3.1。il - 10的表达增加老鼠大脑皮层和海马的嗨

il - 10表达被免疫组织化学检测在大脑皮层和海马。结果表明il - 10表达正确的皮层水平高于左侧皮质嗨受伤后,和海马体的结果是重合的,在大脑皮层(数字1(一),1(c)1(d))。il - 10表达正确的皮质和海马体的il - 10表达显著增加而虚假的控制( ,数据1(一)——(d)),而无统计差异在左侧皮质和海马体(数字1(一)- (d))。结果表明il - 10的表达在皮层明显升高后24 h嗨( ,图1(e))。同时,海马的il - 10的表达达到12 h后嗨显著差异( ,图1(f))。

3.2。蛋白质水平的il - 10在大脑和增强从嗨大鼠肺组织

il - 10蛋白表达在大脑皮层、海马和你好大鼠肺组织被免疫印迹检测。il - 10蛋白在大脑皮层和海马从虚假的控制和分离大鼠6 h, 12 h,嗨后24小时。如图所示,嗨诱导调节蛋白质水平的il - 10在正确的皮层,皮层从6小时到24小时时间依赖方式(数字2(一个)和2 (b))。和il - 10的蛋白质的数量增加明显正确的皮层在24 h相对于虚假的集团( ,图2(一个)),在左侧皮质在12 h和24小时( ,图2 (b))。然而,il - 10的表达水平在海马体HI和虚假的组之间没有显著差异(数字2 (c)和2 (d))。此外,il - 10在肺蛋白质含量逐渐增加你好但后48小时内减少72 h,表现出统计学意义在24小时和48小时( ,图2 (e))。

3.3。本地化和il - 10的表达被免疫染色

研究神经元和星形胶质细胞的变化以及il - 10的位置后嗨,免疫荧光双重染色进行海马和皮层组织。采用神经元nuclei-specific (NeuN)标记标签神经元,和胶质原纤维酸性蛋白(GFAP)星形胶质细胞标记用于染色。与此同时,细胞核染色了4 ,6-diamidino-2-phenylindole (DAPI)。图片展示il - 10和NeuN与神经元(图3)。所有的皮层和海马神经元(绿色)嗨老鼠表现出肿胀和字迹模糊的边界,而虚假的对照组神经元表现出正常的状态。此外,高表达的il - 10在大脑皮层嗨表示了极大地增加红色荧光(il - 10)对皮质的价格相比虚假的集团(数字3(一)和3(b))。红色荧光的密度没有明显的变化是观察之间的虚假和HI组在左皮层(数字3(c)和3(d))。和il - 10表达正确的海马体与正确的皮层(数据的结果3(e)和3(f))。此外,没有明显增加红色荧光在左侧海马(数字3(g)和3(h))。

此外,我们的结果表明,il - 10与星形胶质细胞(图4)。同样,所有的皮层和海马星形胶质细胞(绿色)嗨大鼠星形胶质细胞肿胀和字迹模糊的边界而显示虚假的组在正常状态(图4)。在脑组织星形胶质细胞的形态学变化表明,大脑缺陷引起的严重嗨。然而,只有少数嗨(图后星形胶质细胞表达il - 104)。红色荧光(il - 10)在正确的皮质嗨老鼠是虚假的组相比显著增加,表明高表达的il - 10在大脑皮层嗨(数字4(一)和4(b))。红色荧光的il - 10对海马也对应于正确的皮层(数据的结果4(c)和4(d))。红色荧光的密度之间的虚假和HI组在左侧皮质展出(数据没有区别4(e)和4(f))。此外,没有明显改变的il - 10表达在左侧海马(图4(g)和4(h))。

3.4。bcl - 2表达的变化在不同的器官和ERp29 il - 10对大脑皮层的干涉

IL-10-siRNA慢病毒注射在大鼠嗨抑制il - 10的表达。bcl - 2和ERp29表达的皮层,双边海马,肺被RT-qPCR检测。作为演示,bcl - 2的表达在不同的组织(双边海马皮质/ /肺)沉默后显著降低il - 10 ( ,数据5(一个)- (d))。同样,ERp29的表达在左侧皮质,双边海马,肺组织大幅减少IL-10-siRNA组与NC组( ,数据5 (e)- (h))。

4所示。讨论

在目前的研究中,我们发现,il - 10在大脑皮层调节,海马体,和肺组织的新生儿喂老鼠伴随着神经元和星形胶质细胞损伤,和il - 10表达在神经元和星形胶质细胞。此外,bcl - 2的表达水平和ERp29显著降低il - 10信使rna干扰(图6)。这些结果表明,il - 10可能发挥其凋亡以及神经保护效应,调节bcl - 2的表达和ERp29。

4.1。变异的il - 10多个站点的老鼠嗨

il - 10的表达在多个站点的新生儿喂老鼠被发现在我们的研究中。在HI组,观察细胞肿胀在神经元和星形胶质细胞,这些细胞的边缘不清楚,表明皮层和海马嗨后遭受了严重的破坏。进行了酶免疫组织化学和免疫印迹检测il - 10的表达水平,嗨受伤后,结果显示显著增加。一项研究表明,il - 10在大脑中增加嗨受伤后(14,20.]。众所周知,嗨,引起的炎症反应通常是和il - 10是一种抗炎细胞因子与潜在和广谱抗炎活动(21)以及神经保护功能(22]。此外,一些研究已经证实il - 10的upregulation对缺血性脑损伤的恢复有益的影响(23,24]。然而,嗨脑损伤的发生会影响多个组织和器官;因此,相对研究关于催促应该参与多个站点。大多数的研究集中在一个特定的网站分析il - 10的表达,和他们没有得出综合结论il - 10的变化在催促。因此,探讨il - 10在嗨受伤更全面,我们分析了il - 10的表达的皮质,海马和肺组织。除了il - 10海拔你好后,我们的结果也证明了il - 10在神经元和星形胶质细胞的定位。有研究表明il - 10可以减少促炎细胞因子的分泌,可以保护大脑通过直接减少神经细胞凋亡在大脑皮层11,25]。此外,一些研究人员分析血清中il - 10的表达细胞因子,发现更高层次的il - 10在炎症过程的预防中发挥作用15,26]。另一项研究中,分析了老鼠的肝脏的il - 10水平与嗨也得出相同的结论13,27]。据报道,缺血脑损伤诱导il - 10星形胶质细胞分泌物施加paracrine-induced凋亡影响受伤神经元通过TLR2 / NFκB信号通路(28]。一致,我们的工作说明了il - 10在受伤的皮层和海马神经元和星形胶质细胞嗨老鼠,修复受伤的组织中发挥着重要作用。

4.2。嗨后il - 10的老鼠的bcl - 2表达的沉默

在目前的研究中,il - 10信使rna干扰进行了探索与bcl - 2在嗨老鼠的关系。我们发现bcl - 2 mRNA表达水平明显降低皮质,海马,肺的差别后,对这些基因的il - 10。先前的研究已经证明了你好大鼠模型中bcl - 2表达增加(29日bcl - 2),并证实了脑损伤引起的,可以减少新生儿的神经细胞凋亡30.,31日]。我们的结果表现出bcl - 2表达下调后il - 10信使rna干扰,这表明bcl - 2是由il - 10的表达。以前,montelukast用于维持治疗哮喘和缓解季节性过敏的症状已被证明对新生儿产生一种保护作用有嗨的老鼠通过增加端粒酶逆转录酶的表达水平和bcl - 2 (32]。同样,脐血单核细胞移植可以减轻新生大鼠神经细胞凋亡与嗨由bcl - 2蛋白表达上调和下调的伯灵顿蛋白表达(33]。现有研究在大鼠严重嗨脑损伤证实bcl - 2,伯灵顿,Bcl-xL, Bcl-xS没有发挥主导作用在神经细胞的命运34),这表明bcl - 2可能是某些上游主要的目标分子,如il - 10在这项研究。此外,利妥昔单抗可能克服Bcl-2-mediated通过抑制药物抗性IL-10-mediated循环bcl - 2表达下调。当il - 10的信使rna沉默了,bcl - 2的表达明显减少了我们的结果。因此,我们建议后il - 10的upregulation嗨施加其凋亡活动通过增加bcl - 2表达水平。

4.3。的表达在老鼠ERp29嗨后il - 10的沉默

在这项研究中,发现ERp29后il - 10的表达信使rna干扰和表现出明显的减少,这表明ERp29是由il - 10在老鼠嗨。越来越多的感谢ERp29所扮演的角色在antiapoptosis的功能。最近的研究发现,ERp29击倒增强细胞凋亡(35]。和乳腺癌细胞的发现证明ERp29能减少凋亡细胞的超表达上调Hsp2,这表明ERp29超表达可以保护神经元细胞凋亡(36]。相反,一项研究显示,高水平的ERp29可以抑制神经元增殖显著但低水平会导致相反的结果37]。然而,实验结果也证实,ERp29击倒可以诱导细胞增殖的降低,但无统计学意义。与这些研究结果基本一致,我们的结果表明,ERp29嗨受伤后可以通过il - 10高度调节,从而防止嗨大鼠细胞凋亡,这表明,il - 10对它施加antiapoptosis并通过提高ERp29表达神经元保护作用。因此,我们可以得出结论,ERp29的主要功能是减少细胞凋亡诱导细胞增殖,及其超表达可以保护神经元免受损害。因此,il - 10高度保护神经元和星形胶质细胞凋亡和促进了通过调节ERp29恢复受伤的器官。据我们所知,我们的研究是第一次讨论新生大鼠il - 10表达的变化与他与bcl - 2和ERp29多系统的角度有关。

总的来说,这项研究的结果表明,il - 10是调节皮质,海马,嗨,施加antiapoptosis后肺功能和神经保护作用通过调节bcl - 2的表达和ERp29 il - 10的下游信号分子。因此,il - 10可能赶快治疗的目标,我们的研究可能提供新颖的见解调查催促。

缩写

bcl - 2:	b细胞淋巴瘤2
DAPI:	4 ,6-Diamidino-2-phenylindole
ERp29:	内质网蛋白29
GFAP:	胶质原纤维酸性蛋白
你好:	Hypoxic-ischemia
催促:	缺血脑病
il - 10:	白介素10
IL-10-siRNA:	沉默RNA的il - 10
PBS:	磷酸缓冲盐
QPCR:	定量聚合酶链反应
SD:	Sprague-Dawley
信使rna:	信使核糖核酸
NC:	消极的控制
NeuN:	神经核具体。

数据可用性

使用的数据集和分析在当前研究可从相应的作者以合理的要求。

伦理批准

动物研究协议合法符合机构的动物保健和使用委员会指导昆明医科大学(伦理批准文号:KMMU2021003)。所有操作在动物身上进行了符合赫尔辛基宣言。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

作者的贡献

SJY XB,失去参与研究的指导,和LLXiong CLF, HLZ进行实验。此外,将雪,YH, QJX分析数据。熊写了论文。XB和SJY修订。所有作者都阅读和批准了最终版本的手稿。雪白和Liu-Lin Xiong co-first作者。

确认

我们感谢范医生刘的援助与实验。这项工作得到了国家自然科学基金(批准号82001604和82001604)和国家建设项目区域中国中医治疗中心(2018205)。

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