ρgtpase在胶质母细胞瘤细胞的能动性和入侵

文摘

星形细胞瘤是来源于星形胶质细胞的主要恶性脑瘤。四年级星形细胞瘤和胶质母细胞瘤是一种高度侵袭性肿瘤发生在大脑实质。小gtpase的ρ的家庭,其中包括Rac1, Cdc42 RhoA,是一个重要的家庭成员的入侵和迁移的关键调节胶质母细胞瘤细胞。在本文中,我们描述的ρ家族所扮演的角色gtpase监管的入侵和胶质母细胞瘤细胞的迁移。具体来说,我们关注RhoA所扮演的角色,Rac1, RhoG,和Cdc42细胞迁移通过肌动蛋白细胞骨架的重排,细胞粘附和入侵。最后,我们强调的重要性可能针对ρgtpase治疗胶质母细胞瘤。

1。介绍

原发性脑瘤是良性和恶性肿瘤的混合物来自大脑实质及其周边微环境(1]。大脑和中枢神经系统恶性肿瘤是11^th最常见的类型的癌症和3^{理查德·道金斯}癌症死亡率(最常见的原因1,2]。每年,原发性脑瘤发生的频率约每100000人(2]。大约70%的原发性脑瘤被归类为神经胶质瘤,起源于神经胶质细胞。一群神经胶质瘤,称为星形细胞瘤,起源于星形胶质细胞,是神经胶质细胞的亚型(2]。世卫组织将星形细胞瘤分为四个等级(I-IV)根据其程度的恶性肿瘤,结构特点和基因改变。四年级星形细胞瘤,称为多形性胶质母细胞瘤(GBM),是最常见的类型的星形细胞瘤以及原发性脑瘤最为致命。GBM恶性特征更加明显,包括不受控制的细胞增殖、血管生成增加,抗细胞凋亡(1- - - - - -3]。因此,患者被诊断为“绿带运动”有一个非常不良预后的平均生存12 - 15个月后诊断(4,5]。

GBM的入侵特性说明了癌细胞的分子表型在一般情况下,包括本构proinvasive通路的激活。本文的重点是讨论的角色ρGTPase家族蛋白质及其上游监管者和下游效应器,调节“绿带运动”的入侵和攻击行为通过肌动蛋白细胞骨架重排,细胞粘附和入侵。此外,ρgtpase的潜在的方法和相关的蛋白质可以针对提高治疗将进一步讨论。

2。ρgtpase

ρgtpase参与调节细胞生长、分化、细胞骨架重排,细胞凋亡,细胞活性(6]。ρgtpase家族的成员都是小GTP-binding蛋白质分子大小20至40 KDa [7]。这些蛋白质作为分子开关和存在于积极GTP-binding或者激活GDP-binding状态(7]。他们是由鸟嘌呤核苷酸交换因子激活(gef),反过来,激活下游PI3K在许多细胞类型(8,9]。相反,GTPase-activating蛋白质(空白)和鸟嘌呤分解抑制剂(gdi)导致的失活ρgtpase [8]。gtpaseρ家族的一些成员已经在肿瘤血管生成的背景下,移民,和入侵,尤其是RhoA, RhoB, RhoC, RhoG, Rac1, Cdc42 [10- - - - - -14]。它已经建立了RhoA在粘着斑复合物的形成过程中发挥作用和肌动蛋白纤维应力而通过Rac1 RhoG调节细胞迁移,触发板状伪足的形成和膜的出现在许多细胞系褶边。Cdc42主要参与细胞极性和丝状伪足的形成15,16]。

简而言之,Cdc42继电器环境线索效应蛋白,细胞的方向。Rac和ρ空间管制在相反的方面,这反映了他们的角色在细胞的能动性;前面的细胞,Rac刺激前缘的形成而ρ控制收缩的外观和组织结构后的细胞(13]。

3所示。改变Rho-GTPase信号在胶质母细胞瘤

3.1。RhoA / RhoB / RhoC

RhoA, RhoB, RhoCρGTPase同系物显示88%的氨基酸序列的相似性。每个同种型有明显影响细胞的结构和迁移特性通过激活不同的下游效应蛋白包括酶和蛋白激酶(17]。尽管他们表现出高水平的结构相似性,这些蛋白质有一个非常不同的细胞内的分布。RhoA和RhoC发现在细胞质中虽然RhoB仅限于核内体和质膜。这不同的分布允许他们与不同的目标蛋白质(18,19]。

RhoA癌症细胞增殖的关键调节器,进展和转移。多项研究表明,其激活导致压力肌动蛋白纤维的形成和焦通过RhoA-Rho-associated粘连蛋白激酶(岩石)信号通路20.,21]。RhoB作为一个肿瘤抑制通过抑制肿瘤的生长和诱导细胞凋亡在几种类型的癌细胞22,23]。此外,它有一个对癌症细胞粘附和迁移的影响通过整合蛋白的规定(24]。癌细胞转移也受RhoC表达式,即推倒RhoC报道减少癌细胞迁移(25,26]。

RhoA是一种行之有效的ρGTPase,扮演着一个重要的角色在细胞能动性和入侵胶质母细胞瘤和其他肿瘤类型。RhoA激活绑定的胶质母细胞瘤细胞细胞外基质(ECM) (27]。后整合蛋白之间的相互作用与ECM, RhoA新兵肌动蛋白,导致新生粘连的形成。这些就变成了焦复合物更稳定和必要的粘连,连接lamellipodium薄板。这被称为早期粘附[28- - - - - -30.]。在这一点上,ρRac1的活动表达下调而调节。焦复合物可以只能移民或者成熟成为焦点粘连,这是更大、更强的ECM锚;这就是所谓的附着力。这些变化加强细胞粘附和阻碍细胞迁移31日]。在这种情况下,ρRac1的活动是升高,抑制。因此,RhoA之间切换和Rac1激活决定细胞是否可以单独和迁移或注视并遵守ECM (32,33]。在一项研究对神经胶质瘤细胞,细胞活性降低RhoA overactivation后使用少突细胞谱系转录因子2 (OLIG2) [34]。此外,表达RhoA和RhoB测试在不同类型的脑癌细胞,和结果表明,恶性脑瘤的增加,RhoA和RhoB表情的水平降低(35]。

RhoA诱发粘着斑的形成(FA)通过激活一个丝氨酸/苏氨酸激酶ρ效应p160ROCK。岩石磷酸化myosine轻链(多层陶瓷)通过抑制多层陶瓷磷酸酶。岩石之间的协调和哺乳动物的相同器官的精致的甲酸精(mDia) RhoA效应,刺激应力纤维和粘着斑的形成,增强细胞粘附[36- - - - - -39]。一项研究表明,岩石GBM细胞的抑制导致细胞活性的增加。这是由于膜的外观激怒和肌动蛋白纤维的崩溃40]。

RhoA激活导致整合素集群促进活化的粘着斑激酶(FAK)通过磷酸化酪氨酸397。FAK信号级联调控细胞迁移通过控制焦复杂的装配和拆卸的前缘和焦粘连(FA)拆卸后缘的细胞(41- - - - - -43]。粘着斑复杂和整合素结合蛋白和桩蛋白以招募FAK,而磷酸化alpha-actin, actin-binding蛋白质,提供一个力的细胞(44]。在胶质母细胞瘤细胞,研究cerivastatin用于灭活FAK通过破坏细胞骨架,导致迁移的抑制45]。

癌细胞的改造ECM和促进入侵,转移和生存,它需要利用基质金属蛋白酶(MMPs),一个家庭的细胞外zinc-dependent蛋白酶(46,47]。RhoA调节MMP的表达来激活细胞入侵(48]。细胞表面粘附受体CD44,激活RhoA,诱导细胞入侵的监管MMP-2表达式(48]。一项研究对神经胶质瘤细胞提供了进一步的证据,跨膜金属蛋白酶(MT1-MMP)是由RhoA通过岩石信号通路49]。

此外,需要RhoA Rac1-induced lamellipodium形成前缘的入侵细胞(50]。胶质母细胞瘤的侵袭性与MMP的表达。它已经表明,MMP-2的表达水平和胶质母细胞瘤的MMP-9远高于不那么咄咄逼人类型的脑肿瘤(51,52]。一项研究表明,基质金属蛋白酶抑制时,神经胶质瘤入侵减少(53]。GBM暴露于低氧条件和贝伐单抗的时候,VEGF隔离药物,防止血管生成,“绿带运动”,能够利用基质金属蛋白酶和入侵大脑周围的薄壁组织(54]。最近的一项研究对人类进行“绿带运动”细胞,使用新的antimetastatic名为ascochlorin的药物(ASC) MMP-2活动和差别显示对这些FAK信号通路,从而减少细胞迁移和入侵55]。

RhoB在交付过程中发挥作用受体和信号蛋白的质膜通过endosomal贩卖的过程56]。由于RhoB RhoB损耗减少细胞传播在细胞表面整合素的作用β1贩卖。一项研究表明,表达下调RhoB减少表面的水平β1整合素水平[57]。这一发现证实了整合素贩卖RhoB的角色,强调RhoB在细胞迁移的重要性。另一个研究显示overactivation蛋白激酶C在胶质母细胞瘤,导致RhoB的镇压,增强细胞活性和入侵58]。此外,不同的研究对胶质母细胞瘤细胞表明推倒RhoB激活诱导细胞周期阻滞和细胞凋亡通过激活p53、p21表达(59]。

尽管RhoA RhoC序列相似性高,调节不同的细胞迁移。RhoC可以诱导细胞迁移和入侵从RhoA通过使用一个不同的信号通路。在前列腺癌的一项研究显示,推倒FMNL3,蛋白质发现RhoC的下游信号通路,导致板状伪足的扩大,形态学的去极化,抑制细胞的入侵。此外,FMNL3 RhoC而不是RhoA选择性地结合激活。这项研究还显示,RhoC调节lamellipodium扩大通过限制沿着细胞膜Rac1激活(60]。不同的研究是在GBM细胞感染人类巨细胞病毒()血巨细胞病毒为了比较的角色ρGTPase同形像RhoA, RhoB, RhoC。本研究表明,推倒RhoA或RhoC诱导RhoB表达式。然后,研究比较了击倒效果这三个蛋白分别和监控他们的对细胞迁移的影响。结果表明,细胞RhoC击倒的迁移速度最快而RhoA击倒的最低水平(61年]。

3.2。Rac1和RhoG

胶质母细胞瘤细胞的基因档案显示,其中大部分是有多个副本7号染色体的Rac1基因位于(62年]。SNB19神经胶质瘤细胞系,推倒Rac1导致大幅减少神经胶质瘤细胞迁移和入侵63年]。Rac3击倒的,有趣的是,一个常见Rac蛋白的研究较少,导致入侵的抑制,但不迁移63年]。这个观察到的功能差异,尽管他们的序列同源性很高,可以是由于他们不同的亚细胞定位。

增加活动的Rac是多种因素的结果,包括上游监管机构的管制。本构信号通过上皮生长因子受体(EGFR)和其他诸如PDGFR受体酪氨酸激酶α,引起的突变和放大,激活Rac1,反过来计数器anti-EGFR治疗(62年,64年]。这是仅针对表皮生长因子受体在GBM时最为明显。其治疗的影响是有限的由于多个逃避机制,其中一些包括下游信号节点的存在(65年]。Rac1因此是多个信号的一部分轴,从受体酪氨酸激酶,决定细胞迁移和入侵。其中一个轴是EGFR-DOCK180 / ELMO1-RAC1-MLK3-JNK信号轴被发现驱动因素的胶质母细胞瘤(入侵66年]。DOCK180是Rac1鸟嘌呤核苷酸交换因子(GEF),也是下游等rtk的满足,与其他几个形成一个复杂的蛋白质和驾驶Rac1-dependent胶质母细胞瘤细胞运动(67年]。ρgef详细讨论后作为监管者的迁移和入侵和治疗的目标。

另一种蛋白质的上游Rac1调整受体Fn14,调整TNF-like弱诱导的细胞凋亡。结果表明,调整可以通过绑定扮演一个趋化信号Fn14 Rac1-dependent方式和诱导细胞运动(68年]。调整也表达的神经胶质细胞在中枢神经系统,这意味着调整的存在暗示Rac1-dependent入侵胶质母细胞瘤(69年]。这是进一步证明了这一事实调整/ Fn14抑制信号通路在胶质母细胞瘤细胞破坏这趋化迁移和入侵,以及糖分会让细胞化疗(70年]。

ρgtpase的Rac亚科的其他成员也不表现为胶质母细胞瘤的背景下和其他脑部肿瘤但可以扮演一个重要的,但仍不能破译,作用在控制GBM细胞的迁移和入侵。例如,除了Rac1 Rac2 Rac3击倒在恶性胶质瘤干细胞显示一个戏剧性的减少他们的入侵和migrative功能,确认Rac蛋白通常扮演一个至关重要的和必要的角色在GBM细胞的入侵(71年]。

Rac总科成员RhoG,调节细胞极性、迁移和入侵。据报道,RhoG,激活表皮生长因子和肝细胞生长因子(HGF)对板状伪足的形成和invadopodia促进胶质母细胞瘤细胞迁移和入侵72年]。推倒RhoG部分抑制lamellipodium和invadopodium形成和废除细胞入侵。事实上,RhoG增强细胞迁移和入侵通过Rac1-dependent Rac1-independent通路(72年]。此外,前面所讨论的TWEAK-Fn14信号刺激RhoG-dependent Rac1活化,随后拒绝lamellipodium形成和提高胶质母细胞瘤的侵袭性行为(73年]。最近,我们的实验室研究表明,RhoG积极调节细胞粘附、迁移和入侵通过Rac在胶质母细胞瘤细胞的激活74年]。

3.3。Cdc42

发现Rac1扮演的角色在神经胶质瘤细胞迁移和入侵平行Cdc42,对,促进这两个过程,结合域相似,常见的gef被激活,有相同的细胞内的位置(前沿的细胞)。高表达Cdc42 GBM存活率较低有关,因为它被发现促进GBM体内的高度侵袭性的特点(75年]。

仔细观察其亚细胞定位显示几个结构和蛋白质这ρGTPase可能相互作用。这样一个蛋白质IQGAP1,脚手架蛋白结合Rac1和Cdc42并帮助重组肌动蛋白细胞骨架结构(76年]。击倒IQGAP1抑制Rac1——和Cdc42-mediated神经胶质瘤细胞的迁移和入侵,导致入侵过程的抑制其他组件,如基质金属蛋白酶(77年]。因此毫不奇怪,除了Cdc42,高水平的蛋白质相互作用Cdc42像IQGAP1与贫穷相关神经胶质瘤患者的生存78年]。

Cdc42也被认为是一个中介的x射线促进入侵胶质母细胞瘤放疗后发生并发症。组织蛋白酶L被发现的强启动子X-ray-induced神经胶质瘤细胞通过调节Cdc42-mediated入侵细胞骨架重塑,这一过程被废除一旦组织蛋白酶L撞倒和Cdc42水平下降(79年]。辐射诱导的入侵也比其他形式的分子不同的入侵,一个事实可以帮助分层和目标胶质母细胞瘤根据情况(80年]。

的另一个重要方面的含义Cdc42 GBM的恶性肿瘤是GBM细胞和其他细胞之间的相互作用在肿瘤环境中,特别是周。在这种背景下,Cdc42发现促进以前未具名的发展结构现在叫flectopodia(由于他们的显著差异从“古典”invadopodia)与周建立通信,这些监管细胞的肿瘤抑制性质转变成肿瘤促进和癌症细胞入侵(扫清了道路81年]。

Rac1和Cdc42整个细胞是不一样的。根据生物传感器测定在胶质母细胞瘤细胞,低Rac1和低Cdc42位于后端而高Rac1 Cdc42水平发现前沿的细胞(82年]。RhoA、Rac1 Cdc42水平并不是唯一影响因素侵袭性和迁移;不同ρgtpase之间的串扰,建立和谐的细胞运动的信号。上游监管者GBM迁移和入侵的这种平衡是必要的,和他们没有破坏这种平衡。因此,降价后β8整合素,Rho-GDI隔离膜蛋白,尽管整体Cdc42水平的增加,迁移和入侵是减少83年]。因此,存在信号轴仔细调节ρgtpase的最佳活动。

4所示。上游监管机构

4.1。ρgef

ρgef促进GDP三磷酸鸟苷开关激活ρgtpase。的协议我们理解的角色ρgtpase是ρgef参与神经胶质瘤细胞迁移和入侵。这也提供了一个理论依据针对ρ/ρGEF交互作为一种抑制GBM细胞迁移。

表达的三个gef Ect2,三,和Vav3高架在胶质母细胞瘤与较低品位的神经胶质瘤,和任何的损耗的三个足以减少迁移和入侵胶质母细胞瘤(84年]。ρGEF Ect2介导Cdc42活化,随后,Rac1的激活。三个调节Rac1激活后调整刺激在胶质母细胞瘤细胞85年]。此外,RhoG-specific SGEF交换因素介导RhoG激活,进而激活Rac1在胶质母细胞瘤细胞73年]。

另一个ρGEF是交换- 70在人类高级神经胶质瘤组织和高级神经胶质瘤患者(86年]。发现EGF刺激后,交换- 70在迁移的神经胶质瘤细胞的前缘,伴随着增加Rac1活动(87年]。另一方面,奉献者的胞质分裂1 (DOCK1),也被称为DOCK180,是一个同事Rac GEF与代数余子式吞没和细胞运动性1 (ELMO1)神经胶质瘤细胞中过表达和激活Rac1 [88年]。PDGFR的刺激α由PDGF生长因子导致的DOCK1磷酸化,反过来,激活Rac1随后提高神经胶质瘤细胞迁移和入侵89年]。值得注意的是,在上述EGF-promoted DOCK1也是一个核心作用EGFR-DOCK180 / ELMO1-RAC1-MLK3-JNK信号轴(66年]。此外,据报道,码头7发挥重要作用在胶质母细胞瘤的侵袭性行为和介导Rac1 HGF刺激后激活(90年]。另一个Rac GEF促进Rac1-mediated PREX1入侵在胶质母细胞瘤细胞,这是在“绿带运动”并响应调节Pi3K通路的存在(91年]。

最近,小说ρgef被发现,他们一直与“绿带运动”的激进的表型。过度的PDZ-Rho GEF TROY-expressing胶质母细胞瘤细胞介导RhoA RhoC激活下游的特洛伊受体(92年]。此外,Pleckstrin同源性和ρGEF域包含G5 (PLEKHG5)作为神经胶质瘤患者预后的生物标志物的特征。它被发现在胶质母细胞瘤相比,低级的神经胶质瘤细胞。损耗的PLEKHG5减少基质金属蛋白酶的表达MMP-2 MMP-9 mDia的表达,这表明它在调节细胞迁移和入侵很重要通过调节肌动蛋白组装和蛋白水解酶的分泌93年]。

4.2。PTEN和ρ的差距

某些肿瘤抑制的损失或失调与Rho-mediated咄咄逼人的行为相关联。我们将简要反思的。这些蛋白质磷酸酶和tensin同族体(PTEN),抑制phosphatidylinositol-3, 4, 5-trisphosphate细胞(PIP3)水平。损失或突变的PTEN与病人的结果“绿带运动”(94年,95年,根据这项研究,PTEN突变在5 - 40%的胶质母细胞瘤患者,和损失的杂合性可以观察到在高达90%的情况下96年- - - - - -One hundred.]。这一点,除了在许多本PI3K活动增加,导致高水平的PIP3。多个ρgef、包括DOCK1和PREX1刺激或要求他们PIP3绑定激活(101年,102年]。这些条件有利于PTEN-deficient细胞因此ρgef的激活和扩展讨论的多信号发生在胶质母细胞瘤。

ρ差距Rho-negative监管者,抑制ρ活动和废除神经胶质瘤细胞迁移和入侵。Neurofibromin 1 (NF1)的具体差距拉三磷酸鸟苷,它占据了一个重要的信号节点Ras /皇家空军/ MAPK致癌途径以及相声Pi3K途径上游ρ的蛋白质(103年]。NF1也直接抑制ρ/摇滚/ LIMK2 cofilin绑定LIMK2和防止岩石激活通路的通路(104年]。LIMK调节在胶质母细胞瘤,LIMK2击倒肿瘤异种移植被认为是比控制(微创105年,106年]。有趣的是这些事实因为NF1基因灭活许多机制之一的胶质母细胞瘤的13%左右,并直接NF1损失与GBM攻击性(107年,108年]。失去NF1因此意味着upregulationρ和Rho-mediated入侵信号。ARHGAP21aρ差距,降低了激进的表现型GBM的灭活Cdc42和FAK→p130^中科院和减少MMP-2 [109年]。据报道,ARHGAP15降低中高档胶质母细胞瘤的表达。一旦过表达,它能抑制神经胶质瘤细胞迁移和入侵通过Rac1的失活。太阳等人证明FocP3的活动,急诊医疗监管机构,部分由ARHGAP 15通过Rac1失活(110年]。此外,P190RhoGAP发现灭活后RhoA SEMA3F-ABL2 / ARG酪氨酸激酶相互作用(信号)111年]。最后,Rac-specific差距FilGAP介导ρ/ ROCK-dependent变形迁移和可能导致受损神经胶质瘤细胞迁移。FilGAP沉默后,Rac1略的表达水平增加,mesenchymal-like细胞的数量明显增加。因此,FilGAP / Rac1轴可能被视为一个调节器GBM入侵行为(112年]。

5。靶向治疗

在研究ρGTPase在胶质母细胞瘤的作用,治疗着重于寻找制药蛋白质和战略目标与ρgefρGTPase互动,下游效应器,甚至退化。最下面的药物有抗增殖效果,但是在本文的主要重点是细胞迁移。

协同NSC23766 Rac1抑制剂,抑制神经胶质瘤细胞迁移和入侵anti-EGFR药物一起使用时113年]。这种Rac1-GEF交互抑制剂对Rac1是有选择性的,不抑制Cdc42密切相关的交互与gef RhoA [114年]。其他Rac1-GEF交互抑制剂存在,目前正在开发,如ZINC69391及其有效anti-invasive模拟1 - 116 (114年],Rac1抑制剂继续显示协同效应当结合anti-EGFR药物(115年]。

新的药物可以通过另一个可能的方法是通过下游效应器ρgtpase。在这方面,发现了白藜芦醇抑制胶质母细胞瘤细胞迁移和入侵RhoA /摇滚通路的激活增加(116年]。白藜芦醇也提高癌细胞对化疗的敏感性,如temozolomide胶质母细胞瘤的治疗中使用的标准化学治疗剂(117年]。RhoA / mDia通路,这个mDia受体激动剂抑制U251细胞运动。这些结果支持争胜的发展策略来抑制细胞迁移(118年]。

调节ρGTPase的水平的另一种方法是针对泛素化。在这种背景下,木樨草素被发现促进Cdc42的蛋白酶体降解,导致减少胶质母细胞瘤迁移和入侵体外(119年]。这说明了不同方式ρgtpase可以针对癌症治疗。其他药物可以针对ρ的空间调控蛋白质通过干扰转译后的修改需要ρGTPase活性(120年]。

虽然主要限制持续从药物传输的角度,我们假设的未来发展和使用ρGTPase信号传导抑制剂结合标准疗法有可能改善胶质母细胞瘤患者的结果。

6。结论

胶质母细胞瘤的侵略本性损害大多数尝试旨在遏制疾病进展的患者。研究已经启用的ρgtpase函数的理解癌症和肿瘤与周围环境之间的相互作用。鉴于ρgtpase参与GBM迁移,入侵和侵略性,ρgtpase以及他们的上游监管者和下游效应器新兴作为癌症治疗的强有力的候选人。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

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