在慢性低氧性肺动脉高压中，细胞色素P450环氧合酶依赖性TRPV4通道的激活参与了血清素诱导的增强肺血管收缩

摘要

瞬时受体电位香草酸4 (TRPV4)是肺血管中表达的多功能非选择性通道。TRPV4参与了5-羟色胺(5-HT-)诱导的肺血管收缩，并部分参与了慢性缺氧小鼠肺动脉(PAs)中5-HT反应增强。环氧十二碳三烯酸(EET)是TRPV4的内源性激动剂，已知可调节血管反应活性。EET的水平，细胞色素P450 (CYP)环氧合酶的表达产生EET，环氧水解酶降解EET的慢性缺氧改变。在这里，我们研究了eet依赖的TRPV4激活在5- ht介导的PA收缩中的作用。在常氧小鼠PAs中，用特异性抑制剂HC-067047抑制TRPV4可降低5- ht诱导的PA收缩的敏感性，但不影响最大收缩反应。应用细胞色素P450环氧合酶抑制剂MS-PPOH对5-HT的血管反应活性无影响。相比之下，抑制CYP环氧合酶或TRPV4均可将5- ht引起的pa的最大收缩减弱到与慢性缺氧小鼠相当的水平。此外，MS-PPOH对5- ht诱导的收缩的抑制作用在慢性缺氧的PAs中被消除trpv4^-/-老鼠。这些结果表明，在慢性低氧PAs中，TRPV4参与了5- ht诱导的血管收缩增强，部分通过cyp - et -TRPV4途径。我们的结果进一步支持了操纵TRPV4功能可能为低氧相关肺动脉高压的治疗提供一种新的治疗策略的观点。

1.介绍

慢性低氧性肺动脉高压(Chronic hypoxic pulmonary hypertension, CHPH)，属于肺动脉高压分型中的第3组[1，可通过持续暴露于缺氧而诱发。越来越多的证据表明，非选择性阳离子通道影响离子平衡和钙的内在变化²⁺稳态中的肺动脉平滑肌细胞和急性发挥关键作用[2，3]和延长的低氧反应[4-7]。

瞬时受体电位(TRP)通道是一组非选择性阳离子通道，包含7个蛋白家族[8]。TRPV4，用作渗透压机械敏感性通道，被广泛表达，并且在全身和肺血管系统的作用[9]并且由众多门控刺激包括中等热，剪切应力，渗透，化学刺激，和内源性激动剂，环氧二十碳三酸（的EET）8，10-18]。细胞色素P450 (CYP)环氧化酶，特别是cyp2组，代谢花生四烯酸膜生成EETs [19]。在系统的脉管系统，EET诱导TRPV4激活导致有效的血管舒张作用[14]。几种机制已被提出:(1)激活钙激活钾⁺通过内皮衍生EETs向血管平滑肌的扩散[14]。（2）内皮细胞活化TRPV4打开内皮小和中间电导钙²⁺激活K⁺导致内皮细胞与平滑肌直接偶联或K的积累⁺使平滑肌过度极化[20]。和（3）TRPV4加上兰尼碱受体和BK_钙信道引起的Ca经由平滑肌超极化和动脉扩张²⁺全身的Ca²⁺因应推定的工程计划而予以释放[14，15，21-23]。

在肺内，TRPV4通道分布于人支气管上皮细胞、气道平滑肌细胞、内皮细胞、肺动脉内血管平滑肌细胞(PAs) [16]。它们参与多种生理功能。据报道，TRPV4在调节细胞体积、血管运动张力、内皮机械感觉、热收缩和血管/上皮渗透性等方面发挥多种不同的作用[13]。与在系统的脉管系统的血管扩张作用，TRPV4，在肺血管，有助于血管收缩[24]。我们之前发现，慢性缺氧(CH)可上调肺动脉TRPV4的表达，从而导致肌原性张力升高、细胞内钙含量升高(Ca²⁺]_一世)，以及血管重建[25]。TRPV4调节5-羟色胺(5-HT)诱导的Ca²⁺常氧反应[24，26]。更重要的是，在慢性缺氧情况下，由5- ht引起的pa的最大收缩增加可被TRPV4拮抗剂部分逆转[24]。在一致性，增强5-HT引起的收缩在缺氧的功率放大器被显著降低trpv4^-/-老鼠 [24]。的缺氧诱发的肺动脉高压和肺血管重构的发展也被延迟并在抑制trpv4^-/-老鼠 [25]。在另一方面，慢性缺氧上调CYP表氧化酶表达[27]，下调所述可溶性环氧化物水解酶[28]，增加TRPV4激动剂的EET生产，并且有助于急性缺氧性肺血管收缩（HPV）和慢性缺氧诱发的肺动脉血管重塑[27，28]。此外，可溶性环氧化物的水解堵塞提高缺氧性肺血管收缩，支撑在急性缺氧反应的EET的作用[29，三十]。但cyp - et - trpv4信号通路是否参与了5- ht诱导的PA在正常状态和慢性缺氧状态下的收缩尚未被研究。因此，我们推测CYP-EET通过激活TRPV4调节激动剂诱导的肺动脉高压血管收缩。在目前的研究中，我们的目的是通过使用现有的选择性拮抗剂和trpv4^-/-研究cyp - et - trpv4在正常和CHPH小鼠PAs激动剂诱导收缩中的作用。

2.材料和方法

2.1。慢性低氧暴露

男trpv4^-/-小鼠与野生型(WT)小鼠年龄匹配(C57BL/6J;8周大)。这些老鼠是杜克大学沃尔夫冈·利特克博士实验室的礼物。的一代trpv4^-/-老鼠之前已经被描述过[31]。小鼠被置于低氧室，暴露于低氧(10% O₂)治疗3-4周，以诱发低氧性肺动脉高压[24]。对照组小鼠被放置在相同的环境中，但暴露在室内空气中。

2.2。功率放大器的分离和长张力测量

小鼠肺动脉分离，切成段，用驼鹿毛轻轻摩擦管腔去内皮化，置于含有以下成分的克雷布斯溶液中(单位:mM): 118 NaCl, 4.7 KCl, 0.57 MgSO₄1.18 KH₂PO₄，25的NaHCO₃， 10葡萄糖，1.25 CaCl₂如先前所述[6，24]。用两根不锈钢丝将PA环固定在肌电描记室上，填充16% O₂加5％CO₂气相改性克雷布斯溶液。记录了张力的等距发展。静息紧张分别为15毫米汞柱和25毫米汞柱。在60分钟的平衡后，PA环暴露在60mm KCl中以建立最大收缩和苯肾上腺素(PE, 1μM），接着乙酰胆碱（10 μ验证内皮细胞的破坏。TRPV4激动剂诱导的主动张力被归一化为60mm KCl产生的最大收缩。

2.3。化学品和药品

HC-067047、5-HT、MS-PPOH等化学品购自Sigma Chemical(圣路易斯，密苏里)。用DMSO制备HC-067047和MS-PPOH原液，并在2 mM Ca中稀释1:1000²⁺-Tyrode解决方案。

2.4。统计分析

文章中的所有数据都表示为 。浓度-响应曲线采用三参数logistic模型[24(方程(1）），其中代表着标准化发达紧张，表示最大响应，表示50%反应的有效浓度，，表示斜率因子。

统计学意义( ）的变化与成对或非成对学生的比较在适用的情况下，使用Bonferroni’s post - hoc测试或通过单或双向方差分析。

3.结果

3.1。HC-067047和MS-PPOH的在5-HT诱导的PA缩窄在常氧的影响

为了评估的EET的贡献以及在常氧的5-HT诱发PA收缩下游TRPV4，血管张力是由金属丝肌动描记在CYP抑制剂环加氧酶MS-PPOH和TRPV4抑制剂HC-067047的存在或不存在下测量。造成无显著变化MS-PPOH中的应用（数字图1（b）)或（数字图1（c）)。与我们先前的发现一致[24，而HC-067047对TRPV4的抑制作用无明显影响（数字图1（b）， ),但会导致浓度-响应曲线右移(对照: 与hc - 067047: ， ),这表明抑制TRPV4后5-HT灵敏度降低。这些结果表明，在常氧，CYP expoxygenase依赖性的EET不参与5-HT诱导的PA收缩，而表现出TRPV4对5-HT产生的PA收缩适度的影响。

3.2。CYP-EET-TRPV4的贡献在5-HT引起肺动脉缩窄在慢性缺氧

与之前的研究结果一致，5- ht诱导的PA收缩在内皮剥脱的CH PA中显著增强( ）与常氧PAs的比较( ： vs。 ， )。CYP环氧合酶抑制剂、MS-PPOH处理( ， ),抑制作用与TRPV4阻滞剂HC-067047 ( ，不显着）。在遗传缺失此外，5-HT活性的最大收缩反应trpv4（ ）是相同的，在WT功率放大器激活TRPV4抑制后（trpv4^-/- ： 与WT + hc - 067047: ，数字图2（a）)。CYP表氧化酶抑制剂的堵塞显示没有影响既不也不在trpv4敲除小鼠（ ，数据图2（b）和图2（c）)。

此外，我们进一步评估了对5-HT的最大响应增加的百分比。基本上，CH使血清素的最大反应增加了55%(图)2 (d))。值得注意的是，百分之增强在CH野生型小鼠的HC-067047-处理和MS-PPOH处理功率放大器急剧衰减。此外，(hc - 067047: 与MS-PPOH: ， ）和(hc - 067047: 与MS-PPOH: ， ）与用HC-067047和MS-PPOH处理的CH小鼠相比，5- ht诱导的收缩具有可比性。最重要的是，MS-PPOH在5-HT诱导的CH中并没有引起额外的抑制trpv4^-/-老鼠(图图2（a）），这表明在CH WT小鼠对5-HT引起的收缩的MS-PPOH依赖性抑制作用通过TRPV4途径特异性介导的。总的来说，这些结果清楚地表明，CYP-EET-TRPV4参与在CH增强5-HT诱导的PA收缩。

4。讨论

血管反应增强是CHPH的基本发病机制。在目前的研究中，我们使用药理学工具和trpv4基因缺失小鼠模型，以测试该CYP-EET-TRPV4通路调控肺动脉高压激动剂诱导血管收缩假说。主要研究结果如下：（1）在常氧，TRPV4的抑制作用的特异性抑制剂HC-067047引起5-HT诱导的PA收缩的灵敏度的降低，与以前的报告是一致的[24，而CYP环氧合酶抑制剂MS-PPOH不影响5-HT的血管反应活性;(2)在慢性缺氧情况下，CYP环氧合酶或TRPV4的阻断均可将5- ht引起的PA收缩减弱到相似的水平。更重要的是，MS-PPOH对5-HT诱导的PA收缩的抑制作用在in中没有观察到trpv4^-/-老鼠爸爸。这些结果提示cyp - et - trpv4通路在肺动脉高压中与5- ht依赖的药物力学偶联有关。

大量数据表明，5-HT在低氧诱导的肺动脉高压中起重要作用。肺动脉高压与血浆5-羟色胺升高有关[32]，上调5-HT1B和5-HT 2B受体的[33-35和5-HT转运蛋白[36-38]，和增强5-HT诱导的肺血管收缩[33，36，39-41]。CYP-EET-TRPV4通路的在CH肺动脉高压增强5-HT诱导的血管收缩的参与由数个证据支持。首先，5-HT对TRPV4的肺动脉平滑肌激活寓意。它已经表明，5-HT激活离子电流和Ca²⁺流入其中类似TRPV4活化在肺动脉平滑肌;和血清素激活电流和Ca²⁺TRPV4抑制剂和CYP环氧合酶抑制剂17-ODYA可抑制信号[42]。第二，TRPV4表达在CH大鼠肺动脉平滑肌[增大五，25提供增强的Ca²⁺涌入途径肺血管收缩。第三，通过CYP表氧化酶由花生四烯酸（AA）代谢的EET是TRPV4活化重要的内源性激动剂的43]。缺氧暴露引起CYP表达的增加和肺组织的所得过度产生内源性的EET的在线观察到27]和降低可溶性环氧化物水解酶的表达，使EETs的代谢衰减为非活性形式[28第四，5-HT被已知调节CYP酶表达以引起肠上皮细胞在肺动脉平滑肌经由血清素转运增加CYP1A1的表达和CYP1B1表达[44-46]。因此，最可能的是部分或全部上CYP-EET-TRPV4血清素途径中的成分的CH动物的功率放大器，包括5-HT受体的上调，增加的CYP环加氧酶的表达和EET生产有助于增强血管反应性，和TRPV4表达的上调。这与我们的本意见一致，即CYP-EET-TRPV4通道只对常氧无内皮-PAS 5-HT诱导的血管收缩的影响最小。相比之下，CYP-EET-TRPV4途径呈现在慢性缺氧的血管反应性升高一个显著影响。总的来说，我们的观察生动地刻画了CYP-EET-TRPV4途径在肺血管功能的调节中的关键作用。

它必须是尖的是，增强肺血管收缩没有完全被HC-067047或MS-PPOH抑制，因为有信令机制和信道，比其它TRPV4，正在参与5-HT诱导的肺血管收缩。我们以前曾表明，TRPC6被临界参与CH下PA 5-HT产生的收缩反应，和TRPC1也有助于部分地增强的血管反应性，以5-HT在CH [6]。此外，其他通道包括TRPV1 [47，电压门控K+通道[48，钙活化氯通道[49，50也参与5- ht诱导的肺血管收缩。

我们的研究有几个局限性。首先，我们的结果仅反映了对雄性动物的观察，性别差异尚未确定。研究表明，系统性动脉中EETs引起的超极化在女性中比在男性中更明显，而性别对CYP环氧合酶相关血管反应的影响是至关重要的。其次，我们的研究重点是肺血管反应的功能方面，以检验我们的假说，即cyp - et - trpv4信号通路参与了慢性缺氧小鼠PA中5- ht诱导的增强反应。对于5- ht介导的信号转导方式变化这一有趣的观察结果，需要进一步的细胞和分子生物学实验来提供完整的评价。

本研究结果明确了cyp - et -TRPV4通路在常氧状态和CHPH下5- ht诱导的PA收缩中的差异作用，为EETs通过激活慢性缺氧状态下TRPV4通道参与5- ht诱导的肺血管收缩提供了支持证据。值得注意的是，cyp - et - trpv4通路在CHPH中PA重塑和PASMC增殖和迁移中的生理和病理作用仍有待进一步研究。靶向TRPV4可能为低氧相关肺动脉高压的治疗提供一种新的治疗策略。

数据可用性

用于支持该研究结果的数据包括在项目之内。

利益冲突

该作者声明没有利益冲突。

致谢

本研究由浙江省自然科学基金[LY20H010004]、国家自然科学基金[81870022]、浙江省医疗卫生技术计划[2017204226]资助。

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