影响和lncRNA CRNDE机制对脓毒症引起的急性肾损伤

Abstract

Objective。To investigate the effects of lncRNA CRNDE on sepsis-associated acute kidney injury in the human kidney 2 cell line and explore the potential mechanisms.方法。HK-2细胞与脂多糖诱导损伤治疗。CRNDE和miR-146a的在HK-2细胞中的表达通过瞬时转染测定法改变。细胞凋亡是由一个流式细胞仪测定，和炎症细胞因子，包括水平的TNF-α，IL-6，IL-8和IL-1β通过ELISA进行评估。此外，进行Western印迹分析以检测TLR4 / NF-的表达水平κ乙通路相关的蛋白质。和荧光素酶报告基因分析被用来验证的miR-146a的是CRNDE的目标。Results。LPS treatment increased CRNDE expression in HK-2 cells. CRNDE overexpression enhanced cell injuries in HK-2 cells significantly increasing inflammatory cytokine levels, including TNF-α，IL-6，IL-8和IL-1β和细胞凋亡。此外，过表达CRNDE进一步激活TLR4 / NF-κ乙途径在HK-2细胞。相反地​​，所述miR-146a的模拟物治疗组中观察到相反的结果，并且与miR-146a的抑制剂可逆转TLR4 / NF-的蛋白表达的变化κB中的SI-CRNDE和LPS处理组中使用。结论。这项研究表明，CRNDE过表达能激活TLR4 / NF-κBκB signaling pathway by regulating miR-146a, which accelerated LPS-induced inflammation and apoptosis in HK-2 cells.

1。介绍

脓毒症是由细菌全身性炎症反应综合征（例如，Staphylococcus aureus），病毒或真菌感染，这是死亡的重症监护病房的主要原因（重症监护病房）1]。败血症可导致器官损伤。越来越多的研究表明，急性肾损伤（AKI）是ICU中脓毒症常见和严重的并发症，占ICU中AKI情况下超过50％，而死亡率非常高[2]。引起败血症产生的细胞因子的炎症反应是多器官功能衰竭的主要原因;然而，进展甚微脓毒症的治疗取得。因此，有必要找到有效的目标败血症AKI的治疗。

脂多糖（LPS）是革兰氏阴性细菌的细胞壁的组分。它已被证明，LPS可诱导的肾小管上皮细胞的凋亡[3]。LPS已被广泛应用在体外建立急性肾损伤模型[4，五]。在小鼠和其他动物模型中，LPS可以通过激活核因子κB（NF-κB的）诱导的急性炎症而诱导AKI [6]。NF-κB的是内毒素信号转导途径下游的重要转录因子。当AKI发生时，内毒素诱导的细胞因子产生，伴随NF-κB信号途径的激活，其导致一系列细胞因子（如肿瘤坏死因子-α的级联反应，白细胞介素1，和白细胞介素-6), i.e., inflammation, resulting in cell death, necrosis, and other injuries. Therefore, inhibiting the activation of the NF-kappa B signaling pathway may prevent the damage of AKI in sepsis.

lncRNAs是一组的RNA [的7] that are longer than 200 nucleotides without a protein-coding ability. In recent years, it has been reported that long noncoding RNAs (lncRNAs) are involved in the occurrence and development of sepsis. Therefore, exploring the mechanism of these lncRNAs in sepsis may help to find a new direction for the treatment of sepsis [8，9]。结肠直肠瘤形成差异表达（CRNDE）最初被认为是结肠直肠癌的lncRNA，其在增殖，迁移中起重要作用，和结肠直肠癌细胞的侵袭[10]。随后，有证据表明，CRNDE表达在神经胶质瘤和肾细胞癌[增大11]。除了癌症，CRNDE已经发现，以促进炎症反应。例如，诸-Ge等。通过诱导人类肺成纤维细胞用LPS [建立了体外肺炎和肺损伤的模型12]。结果发现，CRNDE过表达能促进细胞凋亡和炎症通过FOXM1的上调LPS诱导。此外，李等人。在星形胶质细胞中过表达CRNDE，发现CRNDE上调NF-κB与许多细胞因子的表达水平，从而触发炎症反应[13]。However, the role of CRNDE in the pathogenesis of sepsis and sepsis-related AKI has not been fully elucidated. We predicted that miR-146a might be the target gene of CRNDE through the StarBase database. Some studies have found that microRNA-146a can be used as an inflammation inhibitor to protect sepsis mice from organ damage [14]。丁等。发现，微小RNA-146a的抑制NF-κB的的促炎信号通路的激活和下游转录因子的表达[15] in LPS-induced AKI rat and cell models, thus playing an anti-inflammatory role. Therefore, we hypothesize that lncRNA CRNDE can play a role in sepsis AKI through the role of miR-146a on NF-κ乙表达水平。我们想要探究通过LPS处理人肾小管上皮细胞的建立体外脓毒症AKI细胞模型的机制。

2。材料和方法

2.1。细胞培养和治疗

人肾小管上皮细胞HK-2（ATCC）中在含有10％胎牛血清的DMEM高糖培养基下37摄氏度和5％CO培养₂。据沉等人。[16], HK-2 cells were treated with 1 μ克/ ml的脂多糖（Sigma-Aldrich公司）中24小时，以诱导脓毒症体外的急性肾损伤的细胞模型。

2.2。定量RT-PCR

总RNA，通过Trizol试剂（Invitrogen）细胞中提取。逆转录试剂盒（Invitrogen）用于反转录RNA到DNA，并用于qRT-PCR的所述ABI PRISM 5700系统（Applied Biosystems）上。与HAPDH作为内部参数，是由2增量CT方法计算CRNDE的相对表达。引物序列如下：CRNDE正向：5 -TGAAGGAAGGAAGTGGTGGTGCA-3 ，反向：5 -TCCAGTGGC ATCCTACAAGA-3和GAPHD转发：5 -CGTCGTA TTGGATTTAGG-3 ，反向：5 -GAGCTTGACTTAGCCTTG-3 。

2。3。Transfection

CRNDE表达质粒，CRNDE的siRNA，微小RNA-146a的模拟物，和微小RNA-146a的抑制剂转染到使用脂质转染胺3000试剂（赛默飞世尔科技）HK-2细胞。全长序列CRNDE插入的pcDNA3.1（Invitrogen）载体构建的pcDNA3.1-CRNDE过表达质粒（O / E）;CRNDE的siRNA（SI-CRNDE）序列是感，GUGCUCGAGUUAAAUTT，反义，AUUACCACGAGCAT [17]。

2.4。炎性细胞因子的检测

炎性细胞因子的浓度（TNF-α，IL-6，IL-8和IL-1β）在细胞培养物的上清液用ELISA试剂盒（上海Biotechnicians）测定。结果以pg / ml表达。

2.5。细胞凋亡的流式细胞术检测

根据说明书，细胞凋亡活性通过膜联蛋白V-FITC / PI细胞凋亡检测试剂盒（碧云天）和流式细胞术检测。

2.6。双荧光素酶报告基因

HK-2 cells were inoculated in the culture plate and cultured for 24 h, and the luciferase reporter plasmid pmirGLO-CRNDE-wt (wild type) or pmirGLO-CRNDE-mut (mutated type) and mir-146a mimics were transfected into the cells. Luciferase activity was detected by the Double Luciferase Reporter Assay System (Promega).

2.7。Western印迹

细胞的蛋白质用RIPA裂解液萃取，通过SDS-PAGE凝胶电泳分离，并转移至PVDF膜用于抗孵育。Clinx科学仪器被用来揭露和采集图像。初级抗体是抗TLR4（Abcam公司），NF-κB的p65蛋白（Cell Signaling Technology公司），磷酸化NF-κB的p65蛋白（Cell Signaling Technology公司），和GAPDH（Abcam公司）。

2.8。统计分析

SPSS 20.0软件进行统计分析，数据表示为 。 被认为是统计显著。

3.结果

3.1。在HK-2细胞的LPS上调的表达CRNDE

首先，我们用LPS刺激HK-2细胞来构建AKI细胞模型。qRT-PCR的结果表明，CRNDE表达显著增加LPS刺激HK-2细胞后（图1）。这些结果表明，LPS可以在HK-2细胞上调CRNDE表达。

3.2。CRNDE促进炎性细胞因子分泌

CRNDE在HK-2细胞，炎性细胞因子的分泌过表达后TNF-α，IL-6，IL-8和IL-1β显著增加（图图2（a））。LPS也促进炎性细胞因子的分泌。沉默CRNDE在LPS处理的细胞显著减少炎性细胞因子的LPS诱导的分泌（图图2（b））。These results suggest that CRNDE promotes the AKI process by promoting the secretion of inflammatory cytokines in HK-2 cells.

3.3。CRNDE促进HK-2细胞凋亡

CRNDE在HK-2细胞过表达后，凋亡率显著增加（图图3（a）和图3（b））。LPS处理也促进细胞凋亡。沉默CRNDE在LPS处理的细胞显著减少细胞凋亡中的LPS诱导的增加（图图3（c）和3（d））。These results suggest that CRNDE promotes the AKI process by promoting the apoptosis of HK-2 cells.

3。4。mir-146a Is the Target Gene of CRNDE

通过母星数据库预测，我们发现了miR-146a的可CRNDE的靶基因（图图4（a））。萤光素酶报告基因结果显示的mir-146a的在HK-2细胞的过度表达能抑制CRNDE-重量的荧光素酶活性，而不会影响CRNDE-MUT（图图4（b））。这些结果表明了miR-146a的是CRNDE的靶基因。

3.5。CRNDE激活TLR4 / NF-κBκ乙通路通过的mir-146a的

Western blot检测结果表明，CRNDE的HK-2细胞中过表达能激活TLR4 / NF-κBκ乙途径，而的mir-146a的可逆转的TLR4 / NF-的活化κB pathway caused by CRNDE (Figure图5（a））。LPS也能活化TLR4 / NF-κBκ乙通路在HK-2细胞，并CRNDE的沉默可以显著削弱TLR4 / NF-的活化κB pathway caused by LPS, while the mir-146a inhibitor could reverse the effect of CRNDE siRNA (Figure图5（b））。该结果表明，CRNDE激活TLR4 / NF-κ通过MIR-146A AKI中乙途径。

4。讨论

在这项研究中，我们发现，在体外LPS处理HK-2细胞的可诱导lncRNA CRNDE的表达增加。此外，CRNDE的过表达可以激活TLR4 / NF-κB pathway. In addition, luciferase reporter gene validation showed that mir-146a is the functional target of CRNDE, and mir-146a can reverse the activation of the TLR4/NF-κ乙途径引起CRNDE。上述结果表明，lncRNA CRNDE起着LPS诱导的脓毒性AKI的促炎和促凋亡作用，并能激活TLR4 / NF-κBκ乙通过用的mir-146a的作用信号通路。

最近的研究已经指出的方向通过靶向lncRNAs [治疗疾病18]。CRNDE已被确定为各种癌症的癌基因，其在肿瘤细胞中高表达，在调节细胞增殖，迁移，侵入和细胞凋亡的作用。例如，CRNDE是在结肠直肠癌中上调[10]， 胃癌 [19]， 肝癌 [20]，神经胶质瘤[21], ovarian cancer [22]，和其它组织。增加CRNDE表达可以通过调节的mir-186 [促进增殖，迁移，和神经胶质瘤干细胞和抑制细胞凋亡的入侵21]。同时，过表达CRNDE可以增强细胞生存力和通过靶向的mir-145促进在胃癌细胞克隆的形成19]。此外，研究发现，TLR3 / NF-κ乙细胞因子信号通路可以通过CRNDE被触发，在星形胶质细胞中发挥作用，促炎[13，23]。在上CRNDE和肾损伤，王等人的研究。建立大鼠模型细胞肾损伤，发现CRNDE缓解通过的miR-181A-5P / PPAR损伤响应α途径[24]，而Sun等人。发现了相反的结果，即，在肾损伤的小鼠模型中，CRNDE的抑制可阻止的TLR3 / NF-的活化κ乙途径并因此抑制肾损伤响应[25]。这项研究的结果是相似的那些Sun等人，即，LPS培养后，在HK-2细胞CRNDE表达被显著上调，和CRNDE表达促进LPS处理的HK-2细胞的炎症和凋亡反应，如炎性细胞因子的TNF-α的增加α，IL-6，IL-8和IL-1β。然而，下调CRNDE可以减少LPS与HK-2细胞的损伤。这些结果表明，CRNDE可能在LPS诱导HK-2细胞炎症反应中起关键作用。目前的研究发现，在CRNDE肾损伤可以是正的或负的，这可能是由于动物模型，不同的实验方法和侧重点有所不同的途径和功能的异质性。因此，我们建议，我们仍然需要大量深入的研究，以澄清CRNDE在肾损伤中的作用。

The NF-κ信号传导途径是在炎症反应基本与在调节细胞活性，增殖，分化的作用，和炎性损伤的组织修复[25，26]。非活性NF-κ乙存在于细胞质中，并且当细胞被细胞因子，感染和toll样受体（TLR）（例如，TL​​R4），NF-刺激κB被快速磷酸化和泛素化随后和降解。退化的NF-κB进入细胞核并结合到同源基因序列，并诱导其靶基因，如炎症相关的基因的转录表达[27，28]。值得注意的是CRNDE的过度表达据报道，增加的NF-kB的表达κB and other cytokines, and lead to cellular inflammation [13]。在这项研究中，发现CRNDE的过度表达可激活TLR4 / NF-κBκ信号传导途径，其可以进一步解释CRNDE在机构LPS诱导的HK-2细胞的炎性损伤。

miRNA的估计来调节超过人类蛋白质编码基因的一半。此外，miRNA的已与多种人类疾病的相关[29]。例如，有研究发现了miRNA-21的表达可以发挥在脓毒症致AKI的抗凋亡作用[三十]。mir-146a is a typical multifunctional miRNA [31，32]。位于人染色体5上，LOC285628基因最初是在人急性单细胞白血病细胞系中发现THP-1 [33]。的mir-146a的高表达可能与所述TLR和NF-的负反馈调节κLPS诱导下乙途径[34]。In addition, studies have reported that mir-146a plays a role in LPS-induced injury as a target of multiple lncRNAs such as SNHG16 [35]和MALAT1 [36]。通过母星数据库预测，这项研究发现了miR-146a的可能是CRNDE的靶基因。通过荧光素酶报告基因的结果进行了验证，并与先前的预测是一致的。此外，我们还发现了miR-146a的可逆转TLR4 / NF-κB激活κ乙途径由CRNDE引起的，且所述miR-146a的抑制剂可以逆转CRNDE siRNA的效果，这表明CRNDE激活TLR4 / NF-κB pathway through regulating mir-146a during the sepsis-induced AKI process. According to our previous studies, CRNDE may be an enhancer for the development of inflammatory response, but the deep mechanism of CRNDE’s action still needs to be further studied.

五，结论

总之，本研究表明，lncRNA CRNDE表达在LPS诱导的HK-2细胞中上调，并且CRNDE过表达能促进LPS诱导的HK-2细胞的炎症和凋亡反应，降低CRNDE表达可能削弱LPS诱导损伤HK-2细胞。此外，我们还发现，CRNDE可以激活TLR4 / NF-κBκB信号通路调节mir - 146 a。我们的findings may provide new clues for understanding the pathogenesis of sepsis-induced AKI by CRNDE, and may provide a new target for the treatment of sepsis-induced AKI.

数据可用性

在这项研究中产生的或分析所有的数据都包括在此发表的文章。

利益冲突

作者宣称，他们没有利益冲突。

致谢

This work was supported by the Shanghai Shenkang Hospital Development Center Clinical Science and Technology Innovation Project (No. SHDC22015017).

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