KIF15促进增殖和生长的肝细胞癌

文摘

肝癌是最常见的人类恶性肿瘤在世界范围内,与肝细胞癌(HCC)肝癌占近90%。由于其可怜的早期诊断和有限的治疗,肝癌因此成为世界上最致命的恶性肿瘤。最近,分子靶向治疗表现出极大的承诺在肝癌的治疗,而新颖的分子治疗靶点是迫切需要的。KIF15 microtubule-dependent马达蛋白参与多种细胞过程,如细胞分裂。此外,KIF15报道参加各种类型的肿瘤的生长;然而,KIF15与肝癌的关系尚不清楚。,我们的研究调查的可能作用KIF15肝癌的进展,发现KIF15肿瘤样本中有很高的表达肝细胞癌患者。KIF15可能发挥关键作用的肝癌细胞增殖的规定,由体外和体内试验证明。总之,本研究证实KIF15可能是一个新颖的治疗肝癌的治疗目标。

1。背景

肝癌是世界上人类最常见的恶性肿瘤之一(1]。肝细胞癌(HCC),占近90%的肝癌,是肝癌的主要形式2,3]。由于其糟糕的早期诊断和治疗方法有限,肝癌是世界范围内最致命的恶性肿瘤4]。一般来说,肝细胞癌患者的5年总体生存率仍然很低(5,6]。即使对于肝癌患者接受手术治疗,5年生存率小于50% (7]。化疗和放疗是主要的治疗肝细胞癌与多个副作用(8,9]。肝癌转移和复发率高10]。因此,迫切需要开发其他潜在的治疗方法来对付这种疾病。幸运的是,分子靶向治疗在肝癌的治疗方面显示了很大的承诺(11]。几个基因,比如CCNE1和STAT3开发为治疗靶点治疗肝细胞癌(12,13]。然而,治疗目标的影响是有限的,因此应进一步探索。在未来发展中新的分子靶点有潜在的临床应用价值。

驱动蛋白家族包含四十多个成员,参与运输的蛋白质和细胞器microtubule-dependent的方式(14]。先前的研究证明细胞有丝分裂(麻醉品是必要的15,16]。KIF15也称为驱动蛋白12,是microtubule-based plus-end-directed马达蛋白参与各种细胞过程,如纺锤体组装、质膜贩运和细胞分裂17- - - - - -19]。KIF15,连同KIF11,据报道,促进双极纺锤体的形成(20.]。KIF15似乎是一个很好的目标,癌症细胞有丝分裂中发挥着关键作用。实际上,KIF15也被证明参与各种类型的肿瘤的生长,如胰腺癌、肺癌和乳腺癌21- - - - - -23]。然而,在肝细胞癌发生和发展KIF15的可能功能与预后的关系尚不清楚。

在这项研究中,我们发现高KIF15表达呈正相关肿瘤数量更多的节点和更大的肝细胞癌患者的肿瘤大小。击倒的KIF15足够阻止肝细胞体外细胞增殖和老鼠。因此,KIF15是作为一个潜在的治疗目标至关重要。

2。材料和方法

2.1。抗体,引物,质粒

分数的综合分数是:染色强度×(乘)的分数染色细胞百分比。

中使用的抗体研究如下:Anti-KIF15抗体(包含IHC稀释,1:1:100稀释WB, pa5 - 57305表达载体),反β肌动蛋白抗体(1:2000稀释世行,mAb # 3700,春秋国旅),anti-Ki67抗体(1:1000稀释世行,27309 - 1 - ap, Proteintech),核抗原(PCNA)和anti-proliferating细胞抗体(包含IHC 1: 50稀释,1:500稀释WB, SAB2108448, Sigma-Aldrich)。

KIF15定量PCR引物的序列如下:向前,5 - - - - - -AAGCAGGTAACATAAATCG-3和反向,5 - - - - - -AATCCCGTAGTAAGAAGGT-3 。定量PCR引物序列GAPDH如下:5 - - - - - -CGACCACTTTGTCAAGCTCA-3和5 - - - - - -GGTTGAGCACAGGGTACTTTATT-3 。

Ready-to-package AAV shRNA克隆KIF15商业从Addgene购买。此外,KIF15 shRNA序列如下:意义,5 - - - - - -AACCAACCAAGTAATGAAGGTGA-3 。

2.2。人类组织样本

人类肝细胞癌(HCC)组织样本取自患者肝活检后在天津第二人民医院从2013年1月到2018年11月。进一步评估KIF15表达与肝细胞癌的发展之间的关系,免疫组织化学(包含IHC)进行了分析。KIF15表达水平是手动分成4组根据染色强度( ; ; ; )。此外,染色细胞的比例(0意味着0%染色细胞,染色细胞1是1 - 25%,2意味着26 - 50%染色细胞,染色细胞)和3意味着51 - 100%。综合评分( )< 2被认为是负面的,2 - 3低,和> 4高。每个病人在5视觉拍摄的部分字段,和2病理学家阅读部分。结果后来判断采用双盲法。

2.3。细胞培养和转染

Hep3B和snu - 475人肝癌细胞株买来写明ATCC(美国芝加哥)。Hep3B细胞被维护在EMEM培养基和补充10%的胎牛血清的边后卫。此外,snu - 475细胞在RPMI1640培养(w / o玫瑰)培养基,并配以20%的边后卫。他们两个都在37°C孵化有限公司5%₂孵化器。

KIF15成分的质粒转染到肿瘤细胞利用表达载体Lipofectamine®2000(热费希尔科学,Inc .)。上面的具体成分目标KIF15和炒序列作为消极的控制。大约100000个细胞/在6-well板块根据制造商的协议,然后3组集,包括sh-KIF15集团与KIF15成分转染质粒;阴性对照组,与炒序列转染;和模拟集团没有转染(数据没有显示)。沉默效率是衡量定量聚合酶链反应和免疫印迹检测转染后48小时。这些减少细胞被用来探索KIF15与细胞增殖的关系。然后,KIF15稳定消耗细胞筛选,用于体外和体内试验。

2.4。定量pcr试验

总RNA提取试剂盒Hep3B和snu - 475肝癌细胞的试剂(表达载体)。然后使用M-MLV总RNA reverse-transcribed逆转录酶(Promega)。定量PCR是由SYBR混合物(豆类),和的相对表达水平KIF15 GAPDH规范化。

2.5。免疫印迹分析

总蛋白质从肝癌细胞或组织中提取分离通过sds - page分析,按顺序转移到PVDF膜,通过阻断与脱脂奶粉5% TBST缓冲区。膜被孵化KIF15主要抗体检测,Ki67, PCNA,β肌动蛋白在室温下了两个小时。与TBST缓冲洗后,膜与HRP-conjugate孵化二级抗体45分钟。信号被可视化的发射极耦合逻辑设备。

2.6。集落形成实验

Hep3B和snu - 475细胞resuspended播种在6-well板块3000细胞/好,种植密度为2周。殖民地被固定为4%多聚甲醛(PFA) 25分钟,沾0.2%结晶紫为20分钟。随后被拍了照片,殖民地的差异之间的数shControl shKIF15 HCC细胞进行了计算和分析。

2.7。MTT试验

Hep3B和snu - 475细胞被播种到96孔板的密度1000细胞/好,保持48小时。细胞治疗5毫克/毫升MTT和PBS 3小时,洗两次。随后,与MTT染色细胞被200 -提取μL DMSO, posttreated MTT方法使其颜色从黄色到蓝色为570 nm。

2.8。体内肿瘤的生长

裸体BalB / c小鼠(6 - 8周,20 - 24 g)从北京购买的重要河流实验动物科技有限公司有限公司(中国,北京)。测量的体积肿瘤体内, Hep3B肝癌细胞稳定感染控制或KIF15 shRNA慢病毒然后皮下注入女性裸体小鼠的右翼。近2周后,肿瘤(50毫米³建立了),每周肿瘤体积测量和计算 。肿瘤体积shKIF15之间的差异和shControl组织进行了分析。

2.9。统计数据

本研究中的数据使用SPSS 22.0软件进行了分析。免疫组织化学(包含IHC)化验,KIF15表达和临床病理特征之间的相关性进行评估测试。此外,协会的预后,肿瘤进展,并通过kaplan meier KIF15表达式进行评估(公里)方法和log-rank测试。数据的显示 (SD)在体外和体内实验。学生的 - - - - - -测试是用于统计比较。此外,的值 将是显著的。

3所示。结果

3.1。KIF15人类肝癌样本中高度表达,与肝细胞癌的进展

探索KIF15的潜在作用在肝癌的发展,免疫组织化学的分析样本74名肝癌患者进行手术,然后KIF15表达水平的检测。显然,染色结果表明,KIF15主要是局部细胞质和肝癌组织中高度表达(图1(一))。然后肿瘤样本分为两组根据染色KIF15水平,包括高和低表达组(图1(一))。作为对比,KIF15显示显著的低表达在相邻的组织(图1 (b)),这表明KIF15可能在肝癌的发展发挥作用。

临床病理的特点分析显示低收入和高表达的区别KIF15组。有趣的是,KIF15在肝癌组织的表达水平与肿瘤的节点数量显著相关,肿瘤大小,暗示可能KIF15表达与HCC进展(表之间的联系1)。然而,没有明显的高低KIF15组之间差异显著,病人年龄、性别、肿瘤分级、淋巴结转移和AFP水平(表1)。所有这些数据显示,KIF15表达与肿瘤的节点数量呈正相关,肿瘤大小的肝癌患者。

3.2。击倒的KIF15封锁了肝癌细胞的增殖

细胞增殖过度可能导致肿瘤的发展。我们下一个检查是否KIF15对肝癌的影响是由于促进细胞增殖。KIF15的表达被抑制在两种类型的肝癌细胞株KIF15-targeted成分:Hep3B snu - 475,分别和沉默效率被定量聚合酶链反应和免疫印迹检测化验,分别。结果表明KIF15-shRNA Hep3B治疗,和snu - 475细胞明显减少KIF15 mRNA和蛋白的表达水平(数字2(一个)和2 (b))。

我们进一步探索肝癌的KIF15对细胞增殖的影响通过集落形成和MTT检测。结果表明,集落形成能力明显受制于KIF15镇压,显然符合细胞数量减少(图3(一个))。此外,MTT分析表明KIF15损耗导致显著降低OD值在570 nm Hep3B和snu - 475细胞(图3 (b))。我们还研究了Ki67和PCNA的表达水平,分别两个增生性生物标志物。ki67和PCNA的表达显著下降KIF15 shRNA-transfected集团被发现,建议增殖能力下降(数字3 (c)和3 (d))。

3.3。KIF15损耗抑制小鼠的肝细胞癌扩散

探索KIF15和小鼠的肝细胞癌的关系,Hep3B细胞感染shKIF15慢病毒稳定抑制KIF15的表达。细胞感染控制或KIF15 shRNA质粒被皮下注入裸小鼠。2周后注射后,肿瘤开始发展,每周和肿瘤体积测量。KIF15损耗组肿瘤的体积明显小于控制(图4(一))。我们也发现KIF15表达在肿瘤组织的小鼠免疫组织化学分析。如所预期地,数据显示,KIF15 KIF15击倒组表达水平明显降低与控制(图4 (b))。

在之前的分析,我们发现的损耗KIF15 Ki67和PCNA的差别会导致对这些。为了证实体内,我们发现Ki67的表达水平在肿瘤组织和发现的击倒KIF15会显著抑制Ki67的表达(图4 (c))。总的来说,这些结果表明,KIF15可能在肝细胞癌的增殖发挥至关重要的作用。

4所示。讨论

肝细胞癌(HCC)被称为全球癌症负担的主要因素(1,2,11]。考虑到有限的方法来对抗这种疾病,了解肝癌进展的分子机制和筛选有效治疗靶点识别肝癌治疗至关重要在未来11]。到目前为止,几种目标不同的药物治疗靶点显示伟大的承诺;然而,这些药物的临床结果很大程度上是次优的(11- - - - - -13]。在这项研究中,我们发现一个新的治疗肝细胞癌的治疗目标,KIF15,密切相关的肿瘤和肿瘤大小和节点数量直接参与肝癌细胞的增殖调控。潜在的分子机制还需要进一步研究。

除了KIF15这项研究中,各种各样的麻醉品参与肿瘤恶化。在先前的研究中,KIF1B、KIF3B KIF14促进肝细胞癌的增长,与肝细胞癌患者的预后相关(24- - - - - -26]。KIF3B参与精原细胞瘤癌细胞的迁移27]。同样,KIF1B损耗块细胞入侵神经胶质瘤(28]。在乳腺癌,KIFC1过表达(29日]。同时,KIF2A促进细胞增殖和入侵和与乳腺癌患者的预后有关30.]。KIF15,连同其它麻醉品,可能作为潜在的治疗目标在多种类型的肿瘤。

实际上,除了肝癌,KIF15也影响其他肿瘤的生长和发育。KIF15消融抑制内分泌therapy-resistant乳腺癌[23]。此外,KIF15 high-expressed在肺癌和参与癌症发展通过调节细胞周期(22]。KIF15也促进胰腺癌的扩散通过mek erk通路(21]。有趣的是,我们发现在肝细胞癌,KIF15也促进肝癌的生长,促进细胞增殖,也可能通过MEK / ERK信号通路。mek erk参与细胞增殖的规定,及其管制可能导致肿瘤发生[21,31日,32]。mek erk通路也调节不同的细胞过程,如生存,能动性,分化的细胞(33]。下一步是测试KIF15是否可以通过MEK / ERK通路促进肝癌。

有丝分裂驱动蛋白马达、KIF15和KIF11似乎有几个类似的功能在双极纺锤体的形成,他们通过不同的机制18]。KIF15促进细胞分裂的过度表达,和基础设计KIF15抑制剂可能成为小说对癌症和治疗药物可能是一个可行的策略来克服化疗抵抗(34,35]。因为我们发现KIF15促进肝细胞增殖,KIF15因此成为一个好的治疗肝癌的目标,因为在有丝分裂过程中自己的角色。和一项新的研究报告说,延迟差别KIF15对这些肿瘤起始,增长,转移在体外和体内36]。根据以前的数据和我们的结果组合,药物治疗目标都KIF15可能进一步被认为是导致治疗肝癌的药物开发。

5。结论

总的来说,我们的研究结果表明,KIF15人类肝细胞癌组织中高度表达。我们还发现之间的联系KIF15表达水平和肝细胞癌患者的临床特征:KIF15在肝癌组织的表达水平与肿瘤的数量显著相关节点和肿瘤大小。此外,KIF15促进肝癌细胞体外增殖和老鼠。因此,我们有一个初步的机制研究KIF15肝癌发展为肝癌的治疗提供新的治疗目标。

缩写

KIF15:	驱动蛋白家族成员15
肝细胞癌:	肝细胞癌
包含IHC:	免疫组织化学
轻拍:	3,3-Diaminobenzidin
合:	辣根过氧化物酶
PCNA:	增殖细胞核抗原
PBS:	磷酸盐
页面:	聚丙烯酰胺凝胶电泳
SD:	标准偏差
存在:	定量的实时聚合酶链反应
DMSO溶液:	二甲亚砜
成分:	短发卡RNA。

数据可用性

使用的数据来支持本研究的结果包括在本文中。

伦理批准

所有适用的国际、国家和/或机构指导人类标本和动物保健和使用。和研究进行了符合世界医学协会赫尔辛基宣言 ,和所有科目提供书面知情同意。动物研究是按照指南进行动物实验伦理委员会批准天津医院(syxk - 2019 - 0012)。协议是由委员会批准,所有的努力都是尽量减少痛苦。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

作者的贡献

跃峰太阳和李红吴进行分子生物学的实验和起草了手稿。Rui-Fang史进行了动物实验。林陈参与研究的设计和执行统计分析。曹国伟孟构思研究并参与其设计和协调,帮助起草手稿。所有作者阅读和批准最终的手稿。所有的作者都同意发表这篇文章在你的日记是否被接受。

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