细胞和细胞外肿瘤微环境和他们的应用程序中的组件在癌症的早期诊断

文摘

肿瘤周围复杂环境组件,包括血管和淋巴管、成纤维细胞、内皮细胞、免疫细胞、细胞因子、细胞外囊泡,细胞外基质。所有基质组件与肿瘤细胞形成肿瘤微环境(时差)。此外,细胞外的物理和化学因素,包括细胞外的pH值、缺氧、高孔隙流体压力,和纤维化,与肿瘤进展密切相关,转移,免疫抑制和耐药性。细胞和细胞外成分在时间导致几乎所有程序的致癌作用。通过总结最近的工作在这个领域,我们做一个综合评估细胞的作用和细胞外组件的过程中致癌作用及其潜在的应用在癌症的早期诊断。我们希望系统回顾的不同方面的时间将帮助科学家和临床医生在这个领域的研究。

1。介绍

肿瘤微环境的概念(时间)已经提出了一百多年。1889年,斯蒂芬•佩吉特提出了“种子和土壤”理论,指出癌症转移需要的传播肿瘤细胞(“种子”)和一个特殊的亲和力的增长环境特定的器官(“土壤”)(1]。此后,肿瘤学家揭示了许多时间组件的多个函数不仅在癌症转移和增长,但也在癌症新陈代谢和进展2]。

肿瘤通常是高度异构和复杂的遗传学。不同类型的细胞,包括成纤维细胞、内皮细胞、脂肪细胞、免疫细胞、神经内分泌细胞(NE),在时间(有特殊功能2,3)(图1)。非细胞成分如细胞外基质(ECM),细胞外囊泡(EVs),这些细胞和细胞因子也确认(3,4)(图1)。微环境的物理和化学特性(低pH值、缺氧、高孔隙压力,和纤维化)也包括微环境一样重要球员(5- - - - - -7]。此外,细胞和基质成分之间的相互作用也在癌症发展和进展[之中发挥日益重要的作用4,8]。

在过去的十年中,新方法、技术和非凡的见解出现在癌症生物学领域(9,10]。更多的参与者和他们的复杂联系时间显示。本文将提供一些信息和最近研究组件的时间,与一个特定的关注他们的潜能在早期诊断中的应用。

2。角色身上的癌症恶化:结构,细胞和信号

时间是一个web癌症相关的成纤维细胞、免疫细胞、细胞外基质和血管(图1)。假设癌细胞之间的串扰和周围的环境因素在肿瘤发展中起着举足轻重的作用11]。有趣的是,每个组件的时间可能在早期扮演转化角色或先进的肿瘤,这可能为癌症治疗带来更复杂的挑战。很难断言的有益或有害的作用时间取决于上下文。在这一部分中,我们将总结我们目前了解的复合时间和他们如何影响癌症生物学。

2.1。癌症相关的成纤维细胞(保护)

所有组件中碰头,癌症相关的成纤维细胞(保护)不仅代表最重要的成员之一,也是最大的间质细胞分泌细胞外基质成分的比例(12]。战乱国家起源于骨髓间充质干细胞,成纤维细胞,癌症细胞,内皮细胞,仍在调查之中。此外,战乱国家可以区分由ROS和TGF -刺激β1-dependent和TGF -β独立1机制(13]。据报道,战乱国家影响肿瘤的生长和发展,特别是入侵和转移,通过分泌多种细胞因子如血管内皮生长因子(VEGFA) CXCL12,白介素6 (il - 6)和ECM的物理重构14]。与正常成纤维细胞相比,战乱国家高度异构和标记过表达与恶性特征,如血小板源生长因子受体(pdgfr)和膜结合白明胶酶成纤维细胞激活蛋白(15,16]。hyperactivated成纤维细胞已被证明,以提高细胞迁移(13和提升proangiogenic细胞因子信号17,18),也可以调节癌症干细胞的可塑性19),促进炎症(20.),并调整代谢上皮肿瘤细胞(21)(表1)。

战乱国家显示肿瘤抑制和肿瘤促进活动,由于他们的高异质性和可塑性22]。一系列的生物标记物,如成纤维细胞激活蛋白α(FAP -α),alpha-smooth肌肉肌动蛋白(αsma), PDGFRα/β波形蛋白,在战乱国家高度表达,被广泛用于识别和隔离CAF的人口。

2.2。免疫细胞

肿瘤环境创建了一个未来的壳,肿瘤细胞迅速积累基因突变和免疫逃避。特别是在癌症的早期阶段,免疫细胞产生的免疫反应的时间有antitumoral特点(9]。NK细胞、CD8⁺细胞毒性T细胞,巨噬细胞M1, T helper-1细胞和抗原递呈细胞(apc)作为肿瘤对手和抑制肿瘤的生长。积累的证据表明,时间由无数protumoral免疫细胞、中性粒细胞等肿瘤相关巨噬细胞(tam), CD4细胞⁺T helper-2细胞,调节性T细胞亚群),这是必要的部分形成免疫抑制环境,使肿瘤细胞生存和转移,而且促进免疫破坏的逃避3)(表1)。

CD8⁺细胞毒性T细胞诱导细胞凋亡、坏死和增长逮捕通过释放正-γ;然后,装甲运兵车吞噬凋亡细胞的残留蛋白质,暴露在成熟淋巴细胞在淋巴器官(23]。相比之下,亚减弱CD8的扩散⁺细胞,抑制装甲运兵车和巨噬细胞,减少NK细胞的溶解性活动(24]。daclizumab最近,anti-CD25单克隆抗体,被认为是抑制亚群,增强抗肿瘤反应(25]。

在癌症的发展过程中,myeloid-derived抑制细胞(MDSCs),包括巨噬细胞、树突细胞(dc),骨髓前体细胞,在促进肿瘤进展和血管生成中发挥作用,通过抑制T细胞和NK细胞通过产生细胞因子il - 6、il - 10, TGF -β并区分成tam在缺氧条件下(9]。巨噬细胞分为M1(促炎)和M2亚型(消炎)。M1巨噬细胞典型的分泌促炎细胞因子,包括il - 1、TNF -α;因此,他们促进抗肿瘤反应。相比之下,M2巨噬细胞,称为肿瘤相关巨噬细胞(tam),免疫抑制细胞因子释放,如il - 10、促进肿瘤发生[26]。此外,tam扮演一个角色在调节肿瘤的侵袭性通过出口致癌mir - 233细胞外囊泡(EVs) [27]。最近,据透露,tam监管有氧糖酵解和恶性肿瘤的凋亡阻力通过EV HIF-1——的传播α减摇lncRNA (HISLA) [28]。

2.3。内皮细胞

内皮细胞在时间也被认为与肿瘤细胞相互作用[11]。最近,出现了“angiocrine因素”的概念,从肿瘤内皮细胞释放,如粘附分子和趋化因子,对肿瘤进展和转移至关重要(29日]。EVs分泌内皮细胞可以吸收血管生成货物,包括CD106和CD49a,因此提升血管生成能力(30.)(表1)。有趣的是,肿瘤细胞可能会刺激内皮细胞通过分泌多种促进管形成和血管生长等因素基本成纤维细胞生长因子(bFGF)和血管内皮生长因子(VEGF),主要是通过激活一种蛋白激酶和NF -κB通路(31日]。在神经胶质瘤癌,EVs分泌从癌细胞通过直接促进血管生成和转移转移RNA和蛋白质,如EGFRvIII和TF / VIIa,为内皮细胞(32]。研究调查,抗癌疗法针对细胞因子的分泌内皮细胞对化疗药物(可能是一个新的突破11]。

2.4。间充质干细胞(msc)

msc主要是由基质细胞,存在于间充质组织如骨髓、软骨、脂肪组织(33]。msc可以分化成多种细胞类型,包括骨细胞、软骨细胞、脂肪细胞(34]。此外,msc形成premetastatic适合肿瘤细胞可促进癌细胞静止和耐药性33]。最近,msc已被证明对炎症网站和纳入肿瘤迁移。结果表明:相声msc和癌细胞之间在多个阶段的癌症恶化是肿瘤转移的关键,促进epithelial-to-mesenchymal过渡(33]。据报道,液来自癌细胞引发肿瘤的生长通过激活诱导MSC分化为myofibroblasts SMAD信号通路(35)(表1)。

2.5。其他细胞类型

其他细胞,脂肪细胞和NE细胞等逐渐被视为重要的癌症发展和监管机构可能的癌症患者的预后指标来源。

自1994年瘦素的基础,脂肪组织被认为是一个功能和内分泌器官分泌36]。脂肪组织参与癌症生长和进展通过分泌50多个不同的细胞因子,种因子,趋化因子和重组促炎的微环境(3]。最近的证据了脂肪细胞作为一个关键组成部分乳腺癌进展(37]。此外,据报道,癌症细胞与脂肪细胞cocultured时,乳房细胞表现出咄咄逼人的表现型通过cancer-secreted exosomal miR-15,也作为一个致癌信号重新编程细胞代谢(38)(表1)。

NE细胞分布在整个正常生物和存在于组织包括下丘脑、垂体前叶腺、胸腺、甲状腺(calcitonin-secreting细胞),乳房,和胰岛细胞3]。NE细胞几乎所有恶性肿瘤产生proproliferation函数通过生成和分泌多种神经递质,如chromogranin(注册会计师),chromophilic多肽,血管活性的多肽,并最终影响肿瘤恶化[39]。大量证据证明,NE细胞调节免疫系统的功能,如影响NK细胞生存能力和prometastasis能力通过神经递质,因此调整癌症发展(40)(表1)。

2.6。血管和淋巴网络

1971年,犹大福克曼提出了一个理论:所有的恶性肿瘤都angiogenesis-dependent [41]。血管生成是一个生物的过程中既存的脉管系统的新毛细血管生长环境,针对肿瘤细胞和内皮细胞之间的交互,以及ECM组件和其他生长因子(42]。肿瘤血管时间提供新鲜氧气和营养对肿瘤组织的支持和帮助癌细胞进入血液并传播到遥远的网站(表1)。某些proangiogenic分子如VEGF、TGF -α和TGF -β、表皮生长因子和抗血管新生血管生成抑制素监管机构包括,血管内皮抑制素,白介素,血小板反应蛋白- 1 (TSP-1),组织金属蛋白酶抑制剂(TIMPs)和干扰素-α干扰素-β和干扰素-γ都是研究[43]。

缺氧是驱动肿瘤血管生成的主要因素和原因的upregulation VEGF (43]。此外,淋巴网络在很大程度上影响癌症进展和预后,这可能代表一个可能的路线系统性传播肿瘤细胞(2]。特别是,淋巴管周围肿瘤组织提供交通淋巴结与原发肿瘤之间的联系。因此,间接淋巴管还可以提供减少淋巴能力当淋巴管阻塞(3)(表1)。血管和淋巴网络帮助肿瘤细胞逃避免疫监视两类:淋巴微环境直接削弱了免疫细胞的正常功能和血管内皮细胞的改造间接影响免疫细胞在淋巴结的访问(3]。例如,MDSCs和未成熟dc可以抑制T细胞的正常功能的前哨淋巴结消除免疫应答。此外,当癌细胞转移到异常环境,CD4细胞⁺T和CD8⁺T细胞可以帮助肿瘤细胞逃避免疫监视(3]。

目前,针对血管生成已成为一个热点话题在癌症治疗的研究,取得了良好的临床疗效3]。尽管如此,早期的抗血管治疗失败与科学界的巨大失望。肿瘤血管有着混乱的血流和血管结构异常泄漏,由于内皮细胞无序,更少的周皮细胞覆盖,不规则的基底膜。肿瘤组织的血管分布异构,导致肿瘤灌注受损和缺氧微环境,减少化疗药物的扩散。此外,这种疗法引起的不同癌症发展多个信号通路,导致更糟糕的结果按照耐药性和肿瘤转移44]。现在越来越多的证据表明,肿瘤血管正常化可以限制肿瘤细胞侵袭性,增强抗癌疗法的有效性,通过恢复适当的肿瘤灌注,改善氧合(45]。例如,针对VEGF和VEGFR信号成功地诱导肿瘤血管正常化的修剪不必要的不成熟的血管,改善血管灌注。其他针对性的因素,如检验家庭,蛋白信号5日调节器和血小板源生长因子,可能阻塞,导致血管正常化(44]。更重要的是,潜在的功能性血管拟态的重要性(VM)最近被一些研究中强调差异化的恶性肿瘤,另一种路线利用肿瘤细胞维持肿瘤灌注,从而增长,即使缺乏血管生成或抑制。Maniotis报道,虚拟机是一个endothelial-independent血管通道中含有血红细胞,形成极具攻击性和转移性癌细胞在1999年。VM的结构是一个缺乏内皮细胞内部衬里,CD34免疫组织化学染色负面/周期性acid-Schiff (PAS)组织化学染色阳性(46]。此外,二者具有最高的可塑性和可能transdifferentiate ECs EMT归纳。一些研究还表明,虚拟机容量与CD133 CSC在许多肿瘤标志物表达。EphA2 VE-cadherin, FAK, PI3K / Akt,基质金属蛋白酶,VEGF和VEGFR1/2 HIF-1,和其他相关的分子参与VM形成(47]。除了西药,如萨力多胺、zoledronic酸(ZA)和塞来昔布,观察中药姜黄素抑制肿瘤生长和VM的形成通过下调EphA2 / PI3K / MMP的途径(48]。积累的研究表明,针对VM-related分子小说抗血管新生疗法抑制VM的形成是一个有前途的治疗目标。

2.7。细胞外囊泡(EVs)

EVs, membrane-wrapped囊泡,包括液、微泡,和凋亡的身体无处不在在人体组织和血液循环系统49]。电动汽车已成为遥远的肿瘤之间的通信的关键调解人和时间细胞携带多个生物活性分子,它可以促进癌症启动和进展4,8]。

特定功能的电动汽车在多个癌症有很大的不同,取决于他们的生物起源和货物(蛋白质,脂肪,信使rna,微- RNAs,长非编码rna,线粒体dna,和其他核酸)(49]。这些组件从癌细胞转移时间有助于建立一个适合癌症生存和流动性。肿瘤细胞衍生电动汽车已被证明调节关键信号通路在肿瘤和时间,也可重新编程基质细胞生成癌细胞利基(8]。与此同时,基质细胞衍生EVs能够影响扩散,耐药性,癌症干细胞性质的细胞(8]。电动车也介导肿瘤细胞之间的串扰和不同时间细胞如脂肪细胞、成纤维细胞、骨髓细胞,免疫细胞(11]。新出现的证据表明,肿瘤细胞比正常细胞分泌更多的电动汽车。更重要的是,电动汽车的内容来源于不同的细胞类型显示不同的内容概要,这使它成为一个新兴的一类疾病标记(50]。以来,电动汽车可以很容易地从血液,尿液,唾液,他们可以作为有前途的生物标记物早期癌症诊断。大型oncosomes,最近新发现的电动汽车,被发现与肿瘤进展相关的人类和小鼠模型(51]。特别是,最新的发现表明,循环小细胞外泡——(股票)派生的microrna角度更大努力的早期诊断结肠癌,而血清microrna [52]。随着电动车隔离技术的灵敏度的提高,电动汽车内的特定货物允许他们作为生物标记物游离在癌症诊断和癌症治疗目标电阻(50)(表1)。

2.8。细胞外基质(ECM)

ECM是一种非细胞的三维网络,经典由胶原蛋白、弹性蛋白、纤连蛋白、蛋白聚糖,层粘连蛋白和其他糖蛋白3]。每个矩阵组件与细胞粘附受体相互结合,形成了复杂的大分子网络。细胞表面受体转导信号通路从ECM进入细胞,导致品种的肿瘤生物学行为,如生存、迁移、分化和代谢53]。大多数ECM经历一个复杂的蛋白质转译后的修改,如糖基化、偏航、共价交联。此外,赖氨酰化氧(LOX)和基质金属蛋白酶(MMPs)是主要的调节对ECM (54]。最近的研究表明,ECM蛋白质,如Asporin可能不仅有功能,但也有重要的细胞内细胞外促进肿瘤扩散(55,56]。新兴的证据表明,ECM的异质性肿瘤增殖中起着至关重要的作用,为细胞提供持续增长的信号,逃避生长抑制和抵抗细胞死亡,也在肿瘤血管生成中,入侵和转移(57)(表1)。

MMP的家族是一类蛋白水解酶降解ECM的组件。高水平的MMP的表达在多种恶性肿瘤与不良预后相关,包括金属蛋白酶- 1、MMP-7, MMP-9, MMP-11, MMP-13 [58]。目前的研究还指出,MMP-19的高表达和MMP-20与卵巢癌的预后不良有关59]。事实上,由于裂开自己的能力,有辱人格的,和重新排列ECM分子,基质金属蛋白酶发挥重要作用在蛋白质水解和超然ECM的肿瘤细胞,肿瘤细胞需要突破血管障碍和进入血流,并蔓延至遥远的器官,也导致癌症干细胞形成和转移(60]。最近的研究表明,MMP-10需要维护的肺癌干细胞干细胞表面标记表达式的丧失和刺激肿瘤发生和转移能力61年]。细胞表面膜1型MMP是蛋白酶,它不仅参与癌症生存和入侵,而且也帮助展览癌症干细胞的特征,包括自我更新能力,低扩散,抵抗化疗和放射治疗,和抗细胞凋亡62年]。目前,临床试验针对基质金属蛋白酶是不成功的肿瘤生长环境的差异在人类和小鼠之间;因此,下一个癌症早期,更多的研究需要执行试验确定酶抑制的有效的生物标志物的临床成功(58]。

3所示。开心的物理和化学特征

肿瘤微环境显示出深刻的差异从人体正常组织的生理特征在细胞和组织水平。这些功能参数包括细胞外的pH值、缺氧、高孔隙流体压力,与癌症相关的纤维化时间和正常细胞内环境。这些因素有着紧密的联系和相关的每一步进展,转移,肿瘤代谢。复杂环境的变化总是在一个动态的过程,提供放大生长环境和物质条件对于肿瘤恶化,免疫抑制和治疗抵抗。

3.1。细胞外的pH值

酸化肿瘤恶化的时间扮演着固定的角色,并提供了一个充满敌意的环境,优势比nontumoral癌症肿瘤的生存和生长。即使在氧气供应充足,肿瘤细胞可以通过增加糖酵解活动创造一个低pH值的环境(称为Warburg效应)和monocarboxylated运输车的生产——(MCT) 4和sodium-proton转运蛋白,细胞内的pH值正常化(6,63年- - - - - -65年]。在这个过程中,肿瘤细胞积累高水平的代谢产品和低葡萄糖浓度(66年]。同时,许多肿瘤显示出明显的胞外酸性pH值甚至低于6.5 (67年]。人们普遍认为,酸化的形成时间包括两个部分:糖酵解代谢所产生的乳酸和有限公司₂通过呼吸。此外,血液灌注差和缺乏功能性淋巴管限制酸代谢物质时间(68年]。此外,肿瘤细胞拥有所有的酶系统适应酸性环境,起着至关重要的作用在癌症进展(6,64年]。

据报道,酸性区域不仅局限于低氧区域重叠在肿瘤基质界面起着至关重要的作用在肿瘤增殖和入侵69年]。有些人解释说,邻居正常基质细胞能吸收大量的乳酸释放肿瘤细胞再生丙酮酸和限制细胞外overacidification [70年]。此外,肿瘤微环境之间的关联酸中毒和肿瘤入侵是很好理解的。产生的乳酸糖酵解促进次黄嘌呤的合成和其跨膜受体CD44的表达。次黄嘌呤的绑定和CD44可以降低肿瘤细胞之间的粘附(71年]。同时,acidosis-driven适应促进免疫逃避和可能会提供一个广泛的面板的治疗靶点[72年]。从另一个方面,虽然肿瘤细胞主要通过有氧糖酵解获得快速的能量,最近的研究表明,癌细胞在乳酸酸中毒从Warburg效应转换回氧化磷酸化(OXPHOS)表型,通过抑制HIF-1的表达α从而导致积极的表型。肿瘤细胞的能力是塑料,可以改变代谢表型调整多变的微环境给癌细胞选择性优势在乳酸酸中毒(73年]。

一些证据表明,细胞外酸中毒授予一个有用的和适当的细分为支持休眠肿瘤细胞播散肿瘤细胞生存和转移的形成,并因此维持抗化疗和放疗表型(74年]。另一方面,最近的发现表明酸性微环境促进女性抵抗,通过mTOR / NF -κB信号并添加新的可能的实体肿瘤(转移扩散机制75年]。总之,不同的多变的能量代谢表型在癌症细胞治疗提供了多种潜在的机会。

3.2。缺氧

众所周知,肿瘤缺氧是一种重要的微环境因素导致癌症发展和抵抗癌症治疗。大约60%的人类肿瘤显示不同程度的缺氧,甚至在肿瘤组织缺氧。据报道,适应缺氧环境是癌症组织的生存和发展的基础。事实上,异常和功能失调的肿瘤血管不能恢复氧化的损失在运输氧气,因此延续缺氧,进而会促进癌症进展,转移,和耐抗肿瘤治疗5]。

精确调节氧稳态是细胞死亡和生存的必要条件。低氧诱导因子(hif)被认为是应对缺氧的执行人(76年]。有充足的证据表明低氧诱导因子和肿瘤进展之间的正相关关系,转移,预后不良77年]。有趣的是,低氧诱导因子不直接意义变化氧张力(警察乙),但受prolyl-4-hydroxylase 2 (PHD2)反应氧的可用性(78年]。在常氧条件下,HIF-1α负受激活PHD2 O的存在吗₂、铁^{2 +},2-OG Pro402和Pro564残留物的C末端76年,79年]。此外,一旦HIF-1α由PHD2羟化脯氨酸残基,它进一步被pVHL和最终目标蛋白体polyubiquitination [80年]。相比之下,缺氧导致PHD2激活的抑制,造成HIF-1积累α然后与HIF-1二聚作用β亚基。因此,许多HIF-mediated proangiogenic基因包括血管内皮生长因子(VEGF)和纤维母细胞生长因子2 (FGF2)被激活,提高葡萄糖和脂肪酸的代谢,转移、侵袭性和血管生成(81年]。有更多的证据表明,PHD2沉默在癌细胞可以起到支持和antitumoral作用,根据细胞的上下文。一方面,PHD2促进转移通过激活战乱和不活跃的PHD2抑制增殖和生长在乳腺癌(82年),基质和骨骨髓来源的细胞(83年),肺癌84年),b细胞淋巴瘤(85年),肝细胞癌(86年),和头颈部鳞状细胞癌(87年]。另一方面,有证据表明在胃腺癌PHD2 antitumoral效应(87年),非小细胞肺癌(87年),和前列腺癌88年]。综上所述,PHD2可能有重要的作用在调节低氧诱导因子和癌症恶化,被视为一个潜在的治疗目标在治疗癌症。

3.3。孔隙流体压力(奖学金)

异常血液和淋巴管创造一个敌对时间与缺氧、低pH值、高孔隙流体压力(奖学金)。高奖学金的时间被认为是实体肿瘤中常见的关键障碍,阻碍药物输送到肿瘤。相信肿瘤奖学金是由高细胞密度升高,血管通透性增加,静脉受损或淋巴引流,异常ECM (7]。有限的空间的时间,异常增加癌细胞淋巴管和血管的机械压缩,导致可怜的淋巴引流和血液流动,进一步导致功能性淋巴管的数量减少,血管结构异常(89年]。

多余的液体泄漏的血管间质,积累和胀弹性ECM,提升奖学金与正常组织相比。有些人的瞬时浮点值毫米汞柱在报告实体恶性肿瘤,而在大多数正常组织,从3 + 3毫米汞柱。奖学金项目的增加会导致积极的压力梯度,这是一个动力连接传输回毛细血管或邻近地区较低的奖学金(89年]。因此,高奖学金深刻减少药疗效下降由于血管内和血管外的空间之间的对流,从而限制了药物分布到时间。据报道,增加与预后不良相关奖学金是在许多实体肿瘤,黑色素瘤和宫颈癌等(90年]。也,这是证明减少奖学金项目在通过治疗荷瘤小鼠肿瘤血管破坏减少代理与肿瘤大小有关(91年]。因此,通过定位组件,创建高奖学金的时间,可以提高药物输送到肿瘤。

3.4。肿瘤纤维化

肿瘤纤维化来自战乱国家的交联胶原基质的过度沉积、msc、星状细胞、纤维细胞(92年]。简单地说,慢性炎症导致癌症纤维化。一旦组织伤害,这个创建“愈合的伤口”。正常组织纤维化限制癌症启动和入侵。然而,促进癌细胞相声和癌症相关的纤维化进展和不同监管的四个原因:基质,基质重组在癌症中介,纤维化亚型和其他时间的影响组件(93年]。在体内和体外研究中,化疗和放疗也是纤维化的司机通过生成缺氧微环境和激活免疫系统93年]。癌症肿瘤纤维化行为的影响是有争议的。例如,接受癌症教育、正常组织msc倒成癌症相关的msc及与癌细胞通过交流形成一个积极的反馈循环,BMP4: HH,促进肿瘤的生长和耐药性和丰富他们的干细胞的池94年]。此外,MSC居民肿瘤被认为是支持免疫逃避。证明,msc分泌免疫抑制因素包括一氧化氮、il - 4, TGF -β,和一些可溶性程序死亡配体抑制CD4 1和2⁺T细胞和促进Treg形成95年]。刺猬是一个关键的纤维化信号通路(93年]。正如我们之前描述的,肿瘤癌症恶化的纤维化是一个积极的因素。最近的一项研究抑制纤维化推倒刺猬信号通路,导致更积极和低分化肿瘤(96年]。目前,antifibrosis药物,pirfenidone nintedanib,通过临床结合化疗治疗,已经证明了一种生存利益(92年]。重要的是意识到身上的异质性,和癌症相关的纤维化发展双重功能在癌症的发展。我们认为,肿瘤纤维化有潜力成为未来的癌症的治疗目标。

4所示。癌症的早期诊断

非侵入性分子成像对展示至关重要分子和细胞的可视化组件,提供了一个进一步理解癌症的发病机理和细胞间的相互作用。研究人员一直在致力于发现新的生物标志物和诊断方法估计和连续测量的癌症治疗的反应时间。

最近,小说特定分子探针检测组件的时间研究了体外和体内。此外,随着分子疗法的发展和下一代测序,研究CTC(循环肿瘤细胞)和cfDNA(免费循环DNA)肿瘤学的打击。这些方法将促进个性化的实现和精确治疗的癌症患者。

4.1。分子成像的时间

传统的成像技术包括三种形式:radionuclide-driven方法包括正电子发射断层扫描(PET)和单光子发射计算机断层扫描(SPECT)、磁共振成像(MRI)和光学成像。标记细胞跟踪或策略目标的效应分子制造时间启用可视化肿瘤相关炎症、缺氧,pH值变更,以及整合蛋白和酶(9]。例如,可视化tam的吞噬作用,研究人员发明了mannosylated脂质体与加载^64年铜后PET成像用于观察采取的tam在肺部肿瘤的小鼠模型97年]。除此之外,^89年Zr-modified重组高密度脂蛋白(HDL)被设计为一个标签为PET成像更高特异性的tam (98年]。MRI细胞跟踪技术,通过注入超顺磁性氧化铁纳米颗粒(SPIOs) tam系统评估当地积累在肿瘤发展。介绍了在临床前研究中,^99米Tc-labeled单极antimacrophage甘露糖受体有助于tam的SPECT检测乳腺癌和肺癌(99年]。此外,注入luciferase-expressing小鼠巨噬细胞有助于体内细胞跟踪在结肠癌小鼠模型中,尽管注射细胞影响小鼠肿瘤的生长响应地塞米松(One hundred.]。

除了跟踪和监测肿瘤相关炎症,有不同的成像探测模式针对缺氧和pH值变化的时间。PET / SPECT示踪剂成像缺氧是成功的在诊所。最广泛利用缺氧宠物/ SPECT成像示踪是1 - 3 - [(2-nitroimidazolyl)¹⁸F] fluoro-2-propanol (FMISO) (101年],它被发现提供更好质量的图像在人类肿瘤缺氧区4小时,准确反映HIF-a和VEGF (102年]。¹⁸F-labeled宠物缺氧成像也检查检测变化之前和期间治疗和有前途的癌症治疗后预后价值评估时间的变化(103年- - - - - -105年]。除此之外,光学成像的缺氧时间与多个探测器已被调查,包括荧光、磷光,福斯特能量转移(烦恼)在调查106年,107年]。

在1980年代早期,肿瘤的pH值测量pH电极探测到较低的灵敏度。目前,各种pH值探测夫人和核磁共振成像使用酸性质子的物理性质,和已知的主要技术测量肿瘤区域acidoCEST iopromide(酸性化学交换饱和转移)。最近,据报道,有两个新方法成像肿瘤pH值区域。FDG-glycosylamine PET成像(FDG-amine 4)只能检测肿瘤有酸性微环境(108年]。pH值(低)插入肽(phlip)获得了增加了他们本地化应用程序在成像时间和检测肿瘤组织与正常组织相比109年,110年]。

现在,分子成像进一步追究可能的临床应用,特别是协助手术。多光子成像对胶原蛋白成像在胃癌早期发现胶原蛋白的作用时间和帮助开发一种预测模型基于胶原蛋白签名的淋巴结转移(111年]。然而,体内成像对肿瘤生物学和代表一个实时可视化有助于我们更好地监测治疗效果。

4.2。高通量多路复用免疫组织化学成像(mIHC)的时间

传统组织成像和他染色和免疫组织化学被认为是一个关键的诊断癌症亚型和恶性程度。最近,一个高通量mIHC技术基于brightfield包含IHC为更好的可视化开发时间与成像各免疫窝藏复杂immunophenotypes和进一步对目标分子的亚细胞定位112年]。

4.3。纳米探针

与大规模并行DNA测序,建立高通量蛋白质分析仍然具有挑战性。最近的一项研究发明了一种纳米条形码乳腺癌亚型的准确分类和识别亚细胞空间标记肿瘤侵犯的113年]。基于特定的生物标记分子成像探针在肿瘤诊断通常有一个有限的敏感性。与正常组织相比,低pH值和缺氧可以用来识别肿瘤组织。一种近红外polyconjugated铱复杂的旨在区分肿瘤和正常组织,通过检测固体肿瘤的酸度和氧含量。这些光学探针被激活只在时间和用于检测肿瘤最小直径1毫米,所以他们高度的敏感性,改善癌症检测(114年]。另一个研究发明了一种体内注射tumor-penetrating纳米传感器,棚屋肽片段,检测到尿液中,针对肿瘤特异性蛋白酶,MMP9。尽管有困难,正常组织MMP9表达一点,小鼠模型结果预测,该探测器可以帮助识别人类卵巢癌5个月前比目前的生物标志物检测(115年]。

4.4。液体活检

越来越多的证据表明,强有力的临床应用的循环肿瘤细胞(ctc),游离DNA (cfDNA),循环rna (microrna lncRNAs,信使rna),和液已成为新的无创性癌症诊断生物标记。液体活检从癌症患者的外周血样本是微创和便宜的相比,组织活检。从病人可以很容易地获得和重复抽样监测癌症治疗期间的变化。

ctc是公认流到外围的血从原位癌和最终建立多个其他器官的转移性肿瘤。尽管罕见,CellSearch™是目前唯一的识别和表征分析ctc在临床应用10]。虽然在外周血ctc已经证明是升高膀胱和直肠癌症晚期患者,与不良预后相关,它们不是完全接受指导治疗决策。最近,研究人员在分析ctc的内容,如小分子核糖核酸,为研究新的生物标记物116年]。

循环cfDNA短片段双链DNA,主要产自凋亡或坏死细胞死亡117年]。cfDNA发布的肿瘤进行肿瘤特异性改变,如拷贝数变异点突变,DNA甲基化。目前,数字PCR检测一直是一个非常敏感的工具在cfDNA点突变和甲基化基因。最近,有针对性和全基因组测序技术越来越多地应用cfDNA分析(118年]。据透露,从癌症患者血液中的cfDNA水平观察经常比平常增加患者(119年]。此外,等离子体cfDNA已被确定为早期癌症患者预后和预测生物标记,包括黑色素瘤(117年),非小细胞肺癌(120年),结肠直肠癌(121年),肝细胞癌(122年),和前列腺癌123年]。的关键限制cfDNA测试是其半衰期短,这样在短时间内快速采样是至关重要的。肿瘤特异性突变只检测到cfDNA总数的0.01%,这使得罕见变异的检测仍然具有挑战性。

循环microrna也被视为潜在的癌症生物标记。许多研究报道循环mir - 210作为直肠癌的诊断标记,mir - 126为膀胱癌,miR-21前列腺癌。尽管循环mrna第一次被发现是在1990年代,他们缺乏稳定性和个人间变化抑制了广泛应用。因为电动汽车的防护作用的内容如长链rna逐渐揭示,长链rna作为新型生物标志物的应用最近吸引了比以往更多的关注。最近,几个mrna打包成循环电动汽车,如前列腺癌和hTERT AR-V7膀胱和前列腺癌被认为是有前途的生物标记物(10]。最著名的lncRNA前列腺癌抗原3 (PCN3),作为前列腺癌的生物标志物。最近,研究人员结合单一循环标记成一个multimarker测试来提高诊断的准确性。

值得一提的是,等离子体电动车检测已成为一种新颖的方法在液体活检。电动汽车,正如我们之前提到过的,扮演关键角色在细胞间通信的传输生物活性分子。小的电动汽车,其中大部分被认为是液,分离出血浆的癌症患者呈现出不同的内容概要文件与正常人相比(52]。最近的研究报道,exosomal microrna(比如miR-34a, mir - 148 - a), lncRNAs(如ARSR、热空气、HOX-AS-2 ANRIL,和linc-RoR),和血清MDR-1 MDR-3, PABP4蛋白质有可能成为预测生物标记(124年- - - - - -126年]。最重要的限制等离子体的应用液作为生物标志物是缺乏一个健壮的隔离方法与复苏和特异性高。然而,随着电动汽车的发展方法和建立共识的电动汽车的研究,我们相信不久,一个exosomal生物标志物是一个最有前途的新生物标记类别在临床实践中应用。

5。结论

总之,我们介绍了复杂网络的时间,从细胞组件,如成纤维细胞、免疫细胞,内皮细胞,血管网络,和EVs代谢环境包括酸中毒、缺氧、孔隙流体压力,肿瘤纤维化。虽然我们有大量的信息在我们的研究中,许多重要的生化过程时间,如教育调节正常细胞和癌细胞之间,仍然未知。

虽然有各种方法为特定的检测时间组件,如分子成像、纳米探针,和液体活检,其中大多数仍未准备好临床使用。尽管如此,与基本的兴趣增长和转化的研究时间,我们获得更多的信息,越接近我们的临床应用。

的利益冲突

作者声明没有竞争的经济利益。

确认

我们感谢的帮助Ainun Nahar,胃肠病学、北京友谊医院,和丹阳Jing,危重病医学部门,北京友谊医院,帮助我们波兰和指导。

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