反水雷舰在癌症:预后的潜在机制

文摘

使复制的不朽和不受控制的细胞周期是癌细胞的特征。Minichromosome维护蛋白(反水雷舰)展览解旋酶活动复制起始和扮演重要角色在控制细胞周期内复制时代。反水雷舰中检测到在各种癌变组织和癌症细胞系。先前的研究已经提出反水雷舰承诺在癌症扩散标记,而预后仍有争议和底层机制仍未确定的值。本文概述重要的发现有关的细胞和肿瘤发生的功能MCM的家庭。除此之外,目前的证据预后反水雷舰的角色是回顾了。这项工作也提供了洞察反水雷舰促使致癌作用和不良预后的机制,为未来的研究提供信息。最后,反水雷舰在肝癌是专门讨论,和未来的角度。

1。罗马数字家庭和细胞功能

Minichromosome维护蛋白质(反水雷舰)是首次发现酿酒酵母必要的因素在染色体外的DNA的维护1]。在真核细胞,MCM2-7 hetero-hexameric AAA + atp酶。的结构和生化研究表明,复杂,中央AAA +域解旋酶活性而n端结构域是一个组织中心反式代理replisome [2]。

反水雷舰作为解旋酶和组织中心发挥重要作用在DNA复制起始(图1)。在M G1期末期,原点识别复杂(兽人)和cdc 6最初招募了复制原点(3]。之后,随机分布的双重五个一MCM2-7与Cdt1交互,MCM装载机,和两个亚基参与的形成ORC-Cdc6-Cdt1-Mcm2-7 (OCCM)中间,prereplication复杂的功能作为一个组件(pre-RC) [4]。在S期,ORC1和cdc 6磷酸化激活CDK激酶和脱离原点。Cdt1通过geminin-mediated退化的泛素化。CDK和其他启动因素(DDK、Sld2 Sld3/7, Dpb11,波尔ε,CDC45和杜松子酒)促进MCM2-7解旋酶活动的激活。六聚体的双重分离和单独与CDC45和杜松子酒形成CDC45-MCM-GINS(发生)复杂。没有发生复杂的DNA在原点和触发解除作为平台完成replisome大会(5,6]。

反水雷舰,在功能上与准确的DNA复制许可。在分裂细胞,MCM2-7是唯一的蛋白质存在于细胞周期的所有阶段(3),严格管制措施的伸长和终止(8]。主动/不活跃的状态之间的切换将确保DNA只复制一次。同时,反水雷舰也提供了灵活性,冗余,基因组和鲁棒性。只有一小部分多余的MCM2-7蛋白质绑定到染色质位于兽人结合位点和激活在任何年代阶段。流离失所的MCM2-7蛋白质仍在启动功能(8),本质上提供了一个灵活的复制策略,这可能是扩散监管和复制应激反应的关键。

MCM的家庭,MCM在染色体DNA复制(表子单元具有不同的功能1)。在启动期间,MCM2/4与被忽视的热带病的MCM装载机Cdt1 (n端域)稳定线圈结构(4]。MCM2/5 MCM2-7加载(形成一个门在13]。OCCM中间,MCM3与兽人·cdc 6 CTD和刺激腺苷三磷酸酶活动(14]。在没有发生复杂,MCM2/5 MCM3/5相应地与Cdc45和杜松子酒,和协会是由MCM10稳定;MCM10也有助于激活的解旋酶活动MCM2-7复杂和刺激伸长(12,15,20.,21]。在伸长,MCM4/6/7直接参与易位发生复杂的从原点沿MCM2-7COMPLEX单链DNA,可以脱去磷酸和MCM2 PTEN限制复制叉进展(1,11]。MCM2/4/5/6/7相关转移,形成了一个紧密的集群23]。在后生动物,MCM8可以作为解旋酶,MCM10可能协调DNA解旋酶和聚合18,22]。在终止,MCM7 ubiquitylation-dependent的方式参与MCM2-7退化(16]。在DNA复制过程中,MCM2 histone-handling活动,MCM8-9证明促进同源重组在DNA损伤通过促进RAD51招聘网站(9,18]。此外,三聚物的MCM4/6/7被证明有能力解除DNA体外(24]。

2。反水雷舰和癌症

2.1。反水雷舰在癌症发展

无限的DNA复制是发育不良的特点之一,恶性肿瘤细胞(25]。提出了许多DNA复制的蛋白质是有前途的癌症生物标记。MCM蛋白质是建议癌症发展密切相关。超表达的反水雷舰已经检测到在各种癌症细胞系包括肺鳞状细胞癌组织和癌(26),肾细胞癌(27),前列腺癌(28],乳腺癌[29日),胃肠道肿瘤(30.- - - - - -32),脑部肿瘤(33,34),和淋巴瘤(35,36]。研究也显示关键的临床病理特征之间的联系和调节反水雷舰在某些癌症37,38]。此外,据报道,MCM蛋白质的表达水平与不同恶性分化程度有关,临床阶段,肿瘤大小(26,39]。

自反水雷舰是不可或缺的DNA复制许可和显著下调细胞退出细胞周期进入静止(G0)、分化、衰老(40- - - - - -42),提出了高水平的反水雷舰作为潜在增殖标记。MCM-knockdown、微阵列表达和免疫组织化学分析是用来识别反水雷舰在胃肿瘤增殖标记(43)、口腔鳞状细胞癌(44],卵巢癌[45),和唾腺肿瘤46]。MCM3、MCM4 MCM7优于传统细胞循环标记Ki67和增殖细胞核抗原(PCNA)因为他们有更高的灵敏度和更容易受到外部因素的影响,例如炎症因素的影响(44,47]。反水雷舰的存在在所有细胞阶段可能占了优势,考虑到Ki67和PCNA的表达只能观察到在某些阶段的复制和很容易干扰(48,49]。

除了overproliferation,调节反水雷舰也与癌症转移。Anchorage-independent细胞生长、细胞迁移和入侵是改善与外生过表达MCM2成神经管细胞瘤,MCM3, MCM7 [50]。同时,MCM8也被报道参与染色体重排(18]。大量的重组是侵略性的癌症基因组的特征之一。异种移植肿瘤的体积减少MCM8击倒老鼠证实MCM8在体内转移的重要作用51]。

2.2。反水雷舰作为诊断标志物和治疗目标

除了效用作为细胞增殖标记,MCM的潜力诊断蛋白质一直关注的焦点。免疫染色结果和临床实践已经证实,大多数MCM-positive细胞分布在表面的恶性癌变前的上皮细胞(52),这意味着细胞学标本是方便的和可再生的诊所。鉴于MCM表达水平变化在癌症的发展过程中,表情微阵列分析也是一种可行的诊断方法。因此,反水雷舰是有前途的生物标志物在癌症筛查和诊断,几乎和理论上。接受者操作特征诊断分析表明MCM2-7蛋白质可以作为敏感的诊断标记在肝细胞癌(53]。个人MCM子单元的诊断价值被确定在各种癌症包括MCM2在胃贲门癌和唾腺肿瘤,MCM5食道癌,MCM7脑膜瘤,MCM10在乳腺癌(34,46,54- - - - - -56]。

正如上面提到的,反水雷舰是一个至关重要的复制因子作为解旋酶和许可组件。此外,反水雷舰可能调解DNA损伤修复。击倒MCM的基因据报道,显著抑制细胞增殖(50,57,58]。基于反水雷舰的生物学和功能意义,许多MCM-targeted药物开发。抗癌疗法使用发生复杂的目标最近看过的Seo和康59]。MCM的抑制功能,两个主要的策略探索。第一个策略是针对MCM基因在转录水平。这是表明Trichostatin, HDAC抑制剂,和洛伐他汀,一个β-还原酶抑制剂,可以表达下调MCM2通过物信号通路的激活60- - - - - -62年]。Widdrol,也有气味的化合物,可以通过信号激活DNA损伤检查点Chk2-p53-Cdc25A-p21-MCM4 HT29细胞通路(63年]。此外,染料木素,BETi Breviscapine据报道,分别下调MCM2, MCM5和MCM7 [61年,64年]。第二个策略是抑制反水雷舰的解旋酶活性。据报道,环丙沙星、氟喹诺酮类MCM2-7解旋酶的抑制作用。此外,Heliquinomycin抗生素复合,可以抑制MCM2-7和MCM4/6/7三聚物的解旋酶。它能有效地抑制癌细胞的生长在肺腺癌,肺大细胞癌和膀胱癌细胞(65年]。

3所示。反水雷舰预后的作用

许多研究已经调查过表达反水雷舰和不良预后之间的相关性(表2)。反水雷舰免疫染色的结果描述潜在的临床结果指标在喉鳞状细胞癌(38),小肺腺癌(66年),膀胱移行细胞癌(67年],OSCC [68年]。基因表达综合(GEO),癌症基因组图谱(TCGA)、癌症和其它在线微阵列数据库结合kaplan meier绘图机被用来识别MCM10高度表达在乳腺癌的不利作用[56和肝细胞癌53,69年]。单变量和多变量Cox回归模型的生存分析的证据LUSC预后的独立预后MCM2的角色(26),MCM6在神经胶质瘤33),MCM5肺鳞状细胞癌(70年],MCM8在胰腺癌31日]。

据报道,高表达的反水雷舰在许多研究总生存期呈负相关。然而,低表达MCM8据报道相关高复发率和低无病生存在霍奇金淋巴瘤(71年]。在一个实验中,MCM3-deficient老鼠容易血液肿瘤(72年]。此外,调节MCM2可能预测更好的结果在雌激素受体阳性乳腺癌73年]。的潜在机制和高表达水平较低的反水雷舰在癌症预后可能是非常不同的。

相反,不断活跃造成的DNA复制高层反水雷舰,downregulation反水雷舰或缺陷可能诱发复制应激反应(RS),可以定义为复制叉进展放缓或停滞或DNA合成(74年]。在正常细胞生长,MCM2-7加载在染色质的数量高于兽人在S期,多余的MCM2-7许可证DNA复制在休眠的起源作为救援策略。MCM蛋白质的浓度降低时,起始频率的主要来源是减少,导致复制叉停滞。虽然启动可能可以在休眠的起源,DNA损伤仍然会积累,因为叉发展障碍,高频率附近停滞叉之间的染色体重组,删除区域肿瘤抑制基因(36),和其他基因结构异常(75年]。的破坏可能导致复制叉崩溃和破坏基因组的完整性,这可能导致细胞恶性转化。

尽管MCM表达水平和癌症预后差之间的联系被许多研究显示,结论相应的关系仍有争议。此外,一些研究报告,MCM2没有独立相关性癌症特异性生存(50,76年- - - - - -78年]。最近的荟萃分析是基于31个研究,其中包括7653名癌症患者。反水雷舰之间的关系表达式和总生存期(OS)被集中风险评估在各种癌症患者比率(小时)和风险比率(RRs)和95%置信区间(CIs)。结果表明,高表达的MCM5和MCM7明显集中人力资源与短相关操作系统( ,95% - - - - - -1.08, ; ,95% - - - - - -3.02, ,)和增加MCM2和MCM7表情可怜的操作系统有显著相关性( ,95% - - - - - -4.63, ; ,95% - - - - - -6.18, ,分别)。研究者得出结论,MCM2的高表达,MCM5和MCM7可能在癌症预后不良的指标结果(79年]。

此外,反水雷舰生存预测表现出优越性。MCM7与recurrence-free生存显著相关( )和获得更高的灵敏度比传统标记MIB-1 ROC曲线在脑膜瘤(34]。MCM6和MCM2显示更精确和可靠的标记套细胞淋巴瘤(80年和食道癌81年]。

4所示。反水雷舰癌症预后的分子机制

4.1。基因组不稳定性

肿瘤细胞是由癌基因和肿瘤抑制基因的突变积累起来的。基因组变异包括突变,广泛的染色体重排,删除和过度放大的基因在癌症预后至关重要。基因组不稳定性产生的MCM变化已经阐明,在许多研究协会与癌症的预后。

MCM4点突变(F345I、G364R G486D)已报告导致的功能障碍MCM2-7复杂,unreplicated DNA在S期,隔离结构改变基因组的子细胞,导致破坏DNA复制子细胞,恶性肿瘤和癌的复发。与MCM6 F345I突变削弱了互动(90年]。皮肤癌细胞G364R突变检测,G486D突变检测在子宫内膜癌细胞1]。

拷贝数变异基因拷贝数异变的反水雷舰导致基因组不稳定性和癌症进展。反水雷舰基因的获得副本可以解释反水雷舰在癌症基因组的过度。MCM8拷贝数达到16副本/基因在乳腺癌和结肠癌的一些样品;MCM8基因扩增也发现epithelial-mesenchymal过渡,招聘的大部分细胞进入增殖周期和获得积极的功能(51]。同时,删除事件也会打乱基因组稳定性通过诱导复制应激反应之前。据报道,癌症恶化大大加速之间的临界最小阈值约35%和50%减少MCM浓度(91年]。

除了点突变和拷贝数改变,MCM多态性或单核苷酸多态性与不良预后相关。MCM7 intronic地区,rs999885控制microrna的表达水平(mir - 106 - b - 25)减少死亡风险在中级或高级肝癌([92年]),而纯合子基因型患者(CC) rs1534309显示更高的存活率比其他基因型患者在急性髓系白血病(CG和GG) (93年]。

4.2。分子相互作用

4.2.1。准备相声在MCM的家庭

MCM2-7复杂,六子单元的相互作用在一个定义的顺序和邻近单元密切相关。MCM家族的相互关系还发现在各种癌症的预后。肝细胞癌预后预测指标、MCM2-7 MCM8, MCM10彼此显著相关(86年]。生存分析和联合效应分析表明,MCM2的组合和MCM6可以作为肝细胞癌预后预测53]。反水雷舰的组合两个或两个以上调节表明无病生存时间短在碾压混凝土27]。基于公共数据库,强阳性coexpression MCM2-7中观察到的基因(94年]。在三阴性乳腺癌,Mcm2蛋白质相互作用和Mcm4与邻近结扎试验验证(95年]。

一项研究包括七个独立的乳腺癌患者群,每个都有超过150名患者,由郭et al。96年]调查MCM家族癌症预后之间的协同效应。结果表明,单独考虑时,高层MCM4超表达只是弱与短生存在合并后的乳腺癌患者组( ,危害 ,95%的信心 - - - - - -1.55, )。另一方面,当研究人员研究了所有六子单元MCM2-7复杂,过度的反水雷舰被发现与短生存在同一队列(密切相关 ,危害 ;95%的信心 - - - - - -2.34; )。因此,MCM蛋白质提出合作和功能作为一个复杂的癌症预后。整个MCM的高层表达复杂可能在显示不良临床结果有较高的鲁棒性的癌症。

4.2.2。与其他分子的相互作用

联会蛋白联会蛋白基因组完整性的保护,抑制DNA复制的重新启动在同一个细胞周期。联会蛋白结合MCM装载机Cdt1蛋白质,因此块MCM2-7的重载。的平衡联会蛋白对MCM Cdt1及其影响加载可能导致肿瘤形成(97年]。据报道在乳腺癌联会蛋白仅表示从S M阶段(98年]。在这种情况下,联会蛋白可以识别积极进入S期的细胞增殖比例还没有退出有丝分裂。因此,联会蛋白可以用来表示细胞循环发展的速度和屏幕细胞恶性转化趋势,和作为一个潜在的预后指标。免疫组织化学分析表明联会蛋白是有用的预后预测在结肠直肠癌99年]。

MCM-positive和geminin-positive表型可以观察到在癌组织分化程度高,MCM的解耦水平和联会蛋白也相应增加One hundred.]。肿瘤无进展生存和多变量分析确定了MCM7-geminin喉鳞状细胞癌的地位作为一个独立的预后因素协变量而不是MCM7联会蛋白分别(88年]。作为一个细胞周期状态的指示器,联会蛋白/ MCM分数建议提供更好的预后价值,因为肿瘤细胞增殖和肿瘤生长的速度可以由(比52]。

杜松子酒杜松子酒(go-ichi-ni-san)是一个四聚物组成的四个小单元(Sld5 (Cdc105) Psf1 (Cdc101) Psf2 (Cdc102)和Psf3 (Cdc103)——“走,阿一,镍、圣”意味着“5、1、2、3”在日本)。杜松子酒需要反水雷舰的常规功能。杜松子酒与MCM2-7和Cdc45形成发生复杂的相互作用[5]。在没有发生复杂,杜松子酒必须稳定与MCM2-7促进MCM2-7解旋酶域之间的交互和replisome进展的关键调控蛋白复合物(rpc),从而促进DNA复制叉的建立。RPC蛋白质包括必要的起始和延伸率因素,中介Mrc1检查站,组蛋白伴侣的事实(促进染色质转录)和Ctf4有助于建立姊妹染色单体凝聚力。这些RPC蛋白也可能与MCM10在DNA复制叉的进展的帮助下杜松子酒(101年]。生存分析显示,杜松子酒独自亚基或杜松子酒复杂作为一个整体可以作为一个潜在的肝细胞癌预后的生物标志物69年]。反水雷舰coexpression和协同效应的杜松子酒和癌症中值得进一步探索。

其他分子除了联会蛋白杜松子酒,其他许多分子可以结合反水雷舰在预后的预测。IDH1突变,一个经典的生物标志物在神经胶质瘤,据报道combinate MCM6过度提高恶性胶质瘤的预后的预测(33]。MCM4和MCM7表情明显与ki - 67,观察和细胞周期素E表达食管癌预后[47]。在DNA复制许可的蛋白质功能,包括Cdc45, cdc 6, Cdt1 CDK,和DDK反水雷舰与癌症预后的可能组合的影响。进一步的研究需要探索反水雷舰的交互模型和其他分子的预后。

4.2.3。反水雷舰在细胞信号通路的影响

正如上面提到的,现有的研究表明,反水雷舰功能在肿瘤发生和癌症预后通过DNA复制起始和复制的压力反应。在最近的研究中,功能富集分析被用来探索反水雷舰的角色在其他细胞生物过程和途径。一个单基因GSEA(基因集富集分析)调查MCM4暗示MCM4可能参与多种细胞过程包括DNA复制、细胞周期,核分裂,肿瘤蛋白质p53, Notch信号通路,通路在癌症94年]。据报道MCM2-7都显著富集DNA复制和细胞周期53]。

许多研究已经提供了细胞学证据进行生物信息学分析,反水雷舰参与细胞周期通路(图的进展2)。击倒MCM2的减少了Rb, cyclinD1、cyclinA到表达式和p53、p21表达增加,表明通过诱导p21cip14 Cdk抑制剂和细胞周期蛋白D /到,表达下调MCM2触发逮捕G1 / S或G2 / M [50,62年]。造成的MCM3击倒G1逮捕就是明证cyclinA[表达降低50]。击倒MCM6与延迟的S / g2期CDK2、差别与对这些进展到,CyclinA, CyclinB1, CyclinD1、CyclinE在肝细胞癌(86年]。沉默的MCM7减少cyclinD1、cyclinE2 CDK2 [58G1),引发事件或G1 / S期。另一个实验表明,MCM8绑定到细胞周期蛋白D1到活跃的Rb蛋白磷酸化,并绑定允许进入S期(51]。此外,免疫印迹分析显示的结果β连环蛋白和细胞周期蛋白D1 MCM10击倒细胞中表达下调,表明表达下调MCM10通过Wnt /抑制乳腺癌的转移β连环蛋白通路(56]。Wnt /β连环蛋白途径参与细胞增殖和分化。Wnt信号调节从G1过渡到有丝分裂S期;过度Wnt信号介导的β连环蛋白引起致癌基因的激活像cyclinD1102年]。因此,MCM10可能通过激活促进G1 / S过渡Wnt /β连环蛋白通路。

反水雷舰也参与细胞凋亡通路,抑制凋亡蛋白。在三阴性乳腺癌,MCM2-7复杂被报道参与高突变p53-chromatin-associated途径[95年]。在本研究中,蛋白质之间的相互作用中p53突变和MCM2/4直接探测到。此外,MCM2-7所需协同变异细胞凋亡的p - 53依赖的诱导的组合聚ADP-ribose聚合酶抑制剂talazoparib和烷化剂temozolomide,表明突变p53-poly-ADP-ribose聚合酶minichromosome维护功能轴。凋亡蛋白bcl - 2也据报道,MCM的表达有一定的联系,但它仍然有争议的bcl - 2的表达水平是否和反水雷舰呈正相关(103年,104年]。

同样,反水雷舰可能参与细胞代谢通路。一种蛋白激酶是一种丝氨酸/苏氨酸激酶参与细胞代谢的规定,增殖和生存。沉默的MCM7抑制磷酸化AKT1和mTOR食管癌细胞系,这表明MCM7可能促进癌症的发展,不良的生存状况通过激活AKT1 / mTOR信号通路(58]。涉及基因和通路的淋巴母细胞性淋巴瘤MCM2-deficient老鼠包括Pten、Tcfe2a, Mbd3, Setd1b, Notch信号通路36]。更广泛的生物信息学、细胞学和临床研究细胞信号通路的反水雷舰应该执行在不同的癌进一步理解反水雷舰的交互网络。

4.3。蛋白质改性

反水雷舰通过蛋白质修饰在细胞周期调控。不适当的修改可能是癌症发展和不良预后的机制。

磷酸化反水雷舰进行磷酸化在三个主要的细胞过程:DNA复制起始,复制应激反应,细胞周期检查点的回应。他们被Cdc7磷酸化、Cdk和ATM / ATR,分别在这些流程。蛋白质磷酸化激活MCM和促进的发展过程。反水雷舰功能失调的磷酸化建议与肿瘤形成有关癌症发展(105年]。

Sumoylation反水雷舰酵母进行sumoylation负调节DNA复制起始。MCM sumoylation在G1达到最高水平。随后,MCM sumoylation水平降低的磷酸化水平增加S期。MCM sumoylation抑制MCM磷酸化通过招募磷酸酶和激活。sumoylation和磷酸化之间的平衡是至关重要的准确和灵活控制的复制起始(106年]。克制ubiquitylation在真核细胞可能加速控制癌细胞扩散。

5。反水雷舰在肝癌

肝癌是世界第四最致命的癌症,而缺乏整体预后指标和穷人生存仍然是有问题的。反水雷舰被怀疑参与hepatocarcinogenesis和肝细胞癌(HCC)预后的先前的研究。定量聚合酶链反应(qPCR)于105年利用样本(正常肝脏( ),肝硬化肝脏( ),和肝细胞癌( ))和确定MCM2-7 MCM8, MCM10显著调节在肝细胞癌(86年]。结果是符合这些基因在肝细胞癌组织的coexpression TCGA GSE14520和队列(53]。

生存分析TCGA GSE14520和队列中显示,调节基因,只有MCM2和MCM6明显与HCC总体存活率和recurrence-free生存在两个组别53]。它由PCR进一步验证和并行免疫染色,MCM6优势在诊断和预后MCM2反水雷舰和其他在肝细胞癌(86年,87年]。此外,高级的表达MCM6相关血管侵犯、淋巴结转移、肿瘤进展在肝癌发展阶段,尤其是AFP阴性和小肝癌患者(87年]。

多证据支持这一事实MCM6是一种很有前途的独立的生物标志物在肝细胞癌。然而,很少有研究采取一看里面MCM6肝癌发展和预后的机制。一项研究表明,MCM6引发了S / G2期过渡(86年]。此外,杜松子酒的子单元,直接交互与反水雷舰pre-RC启动期间,也可能在肝细胞癌预后指标(69年]。进一步的研究应该进行调查反水雷舰在HCC的角色。

6。结论和观点

反水雷舰是非常重要的在双链DNA解除,DNA复制控制和DNA损伤修复。调节MCM基因被发现在各种癌症和细胞增殖显著抑制在多个MCM击倒癌症细胞系。因此,反水雷舰被认为是有前途的诊断和预后标记,以及潜在的抗癌治疗的目标。在这次审查中,我们讨论了功能和预后意义的反水雷舰通过考虑从原始研究证据和meta-analytical研究在多种类型的癌症细胞。此外,我们还放大了MCM-related分子机制及其与肿瘤发生和不良预后之间的关系。

中MCM蛋白被鉴定为增殖标记和在许多癌症的诊断指标。基于生物功能,几个MCM目标药物是为了减少MCM转录水平的基因或抑制MCM2-7的解旋酶活动。在大多数类型的癌症,高表达的反水雷舰已成为强有力的预后指标。具体来说,MCM6隐含的最有价值的生物标志物在HCC MCM的家庭。预计被大规模的研究,审查和机制仍有待解释。反水雷舰虽然被认为是有前途的预后因素,由于类型的癌症,得分变化,和分析研究小组之间的有效性,精确的截止值在不同癌症仍需要确定在临床的设置。

反水雷舰可能功能不良预后通过特异表达启动和控制复制许可。他们也可能干扰癌症康复通过基因组不稳定性、分子相互作用,蛋白质的修饰。除了在RS染色体重排,点突变,拷贝数改变,单核苷酸多态性可能是基因组不稳定的来源。交互在MCM的家庭,与其他因素的相互作用,参与细胞信号通路可能都有助于预后结果。目前的证据表明,沉默的MCM基因与细胞周期阻滞在不同的点(如评论中讨论)。然而,行为和MCM家族的意义在不同时期的间期没有系统地调查。全面了解反水雷舰在细胞周期通路可能提供创新意味着细胞周期控制和新的治疗策略。此外,自磷酸化对MCM至关重要活动的监管和功能失调的磷酸化的反水雷舰似乎与癌症的发生和发展,范和徐105年)提出,蛋白激酶抑制剂可以用于目标MCM磷酸化在癌症的治疗。也考虑和磷酸化之间的相声类泛素化的proliferation-promoting效应抑制ubiquitylation,操纵sumoylation和ubiquitylation MCM-targeted癌症治疗的一个潜在的方法。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

确认

这项研究是由北京市科技委员会研究基金会(没有。Z171100000417004)和北京自然科学基金(没有。L172055)。

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