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分析细胞病理学
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分析细胞病理学/2020/文章

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体积 2020 |文章ID. 2097214 | https://doi.org/10.1155/2020/2097214

纳达萨尔瓦多巴巴，穆罕默德·法伦，埃利·阿比·哈利勒，莱拉加法尔，伊莎贝尔Fakhoury，Mirvat埃尔 - 斯柏那 “Rho GTP酶在癌细胞中VEGF信号传导中的作用“，分析细胞病理学那 卷。2020那 文章ID.2097214那 11 页面那 2020。 https://doi.org/10.1155/2020/2097214

Rho GTP酶在癌细胞中VEGF信号传导中的作用

Nada El Baba.那1 穆罕默德法兰兰那1 Elie Abi Khalil那1 莱拉Jaafar那1 伊莎贝尔Fakhoury那1 和 Mirvat El-Sibai1

1自然科学系，艺术与科学，黎巴嫩美国大学，贝鲁特，黎巴嫩的学校

学术编辑：Madhyastha Harishkumar
已收到 2019年11月06
修改后的 07年4月2020年
公认 08年4月2020年
发表 20月16日

摘要

（通过d以及胎盘生长因子VEGFA），其是用于调节关键的细胞和组织功能的关键血管内皮生长因子（VEGF）由5个分子。VEGF及其胞内信号和下游分子通路的作用已被彻底研究。VEGF信号转导的活化可以通过结合到两个类跨膜受体的分子来启动：（1）VEGF酪氨酸激酶受体（VEGF受体1〜3）和（2）的神经毡蛋白（NRP1和2）。Rho GTP酶的在癌细胞和内皮细胞中调节VEGFA信令的参与也已很好地建立。此外，Rho GTP酶，即，RhoA的，RhoC的，和RhoG的不同同种型，已显示出调节VEGF表达以及血管形成。该评论文章将探讨Rho GTP酶如何调节VEGF信号传导和癌症进展这种互动的后果。

1.介绍

血管内皮生长因子（VEGF）由（通过d和胎盘生长因子VEGFA）一家五种分泌的糖蛋白的[1］．这些成员与相应的VEGF受体(VEGFR1到vegfr3)形成复合物，然后二聚，导致其细胞质酪氨酸激酶的激活[2］．这一系列事件调节内皮细胞和血管生成，血管生成是现有血管的分支形成新的血管。血管生成是胚胎发育、生长、再生和伤口愈合必不可少的过程[3.那4.］．此外，血管生成与异常功能和病理有关，包括关节炎、肌肉营养不良、糖尿病，在本综述的背景下，肿瘤发生[5.那6.］．在癌症中，血管生成信号使内皮细胞(ECs)从已有的血管分支，并形成新的毛细血管，为肿瘤提供所需的营养[4.］．文献表明，VEGF与相应受体的结合是主要血管生成刺激，触发新血管的形成[3.那7.］．其他生长因子通过激活磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）途径，以及促分裂原活化蛋白激酶（MAPK）途径有助于内皮细胞增殖和迁移[8.-10］．与此同时，Rho家族GTPases对VEGF信号通路的作用也证实了肿瘤的调控[11-13］．

GTPAses的Rho系列由20个小GTP结合蛋白的20个成员组成，其中分子尺寸范围在20至40kDa之间[14］．最常识的成员是RhoA，Rhoc，RAC1和CDC42 [15-18］．Rho GTP酶主要通过重塑肌动蛋白和细胞骨架来调节几种生物学过程[19-21］．具体地，RHOA，RHOC，RAC1和CDC42可以调节内皮细胞增殖，偏振，细胞粘附和迁移，以及血管生成期间的血管渗透性[11那13那22-27］．

在这篇综述中，我们将探索VEGF及其受体与Rho GTPases之间的关系，重点研究RhoA、RhoC和RhoG在VEGF信号传导和肿瘤新血管形成中的作用。我们还将探索VEGF和rhor相关通路之间的串扰如何促进肿瘤的发生和侵袭。

2.血管生成

血管生成是一种复杂且调控良好的生物现象，涉及分支和重构[28］．区分血管新生和血管新生是很重要的，血管新生是发生在胚胎发育期间的一个过程，导致从祖先内皮细胞(ECs)开始形成血管[29］．从现有的血管和毛细血管形成新血管和毛细血管对许多正常的生理功能是必不可少的，包括伤口愈合和月经周期，在癌症中通常是不受控制的，为肿瘤提供足够的氧气和营养，以确保它们的生存和生长[28那29］．尽管外科手术和不同疗法的发展取得了进步，但血管新生仍然是一个主要挑战，与肿瘤侵袭性和总体较高的患者死亡率有关。肿瘤通过从肿瘤细胞中释放VEGF来启动血管生成，这种肿瘤细胞存在于低氧和高间质流体压力的微环境中[30.］．这一过程由四个步骤协调:(1)缺氧诱导因子(hypoxia inducible factor, HIF)激活ECs，该因子是在缺氧或氧气水平下降时产生的[28];（2）基底膜由蛋白酶，包括基质金属蛋白酶（MMP），catheprins，和纤溶酶原激活剂（PAS）击穿。这用作内皮管道形成的准备步骤。[28];(3)基底膜破裂后，随着多种生长因子的产生增加，内皮管的形成开始。因此，ECs在生长因子如VEGF、碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)和血小板源性生长因子(PDGF)的作用下开始在位点上迁移和增殖[28那31];(4)新生血管的成熟，包括血管基底膜的形成以及间充质细胞、周细胞和平滑肌细胞向新生血管壁的募集。这一步赋予了毛细血管的极性和稳定性[28］．

3. VEGF作为血管生成调节剂

VEGF最初的特征是参与生理血管生成，即血管生成和淋巴管生成以及病理血管生成和内皮细胞(ECs)的血管通透性[32那33］．众所周知，这些过程是由VEGFA完成的，它仍然经常被称为VEGF。VEGFA仍然是VEGF家族中研究最透彻的生长因子，该家族由VEGFA、VEGFB、VEGFC、VEGFD和胎盘生长因子(PIGF)组成。此外，这些成员可以通过可变拼接生成不同的变体。例如，VEGFA的变体包括VEGF121、VEGF145、VEGF148、VEGF165、VEGF183、VEGF189和VEGF206。这些因子和变异涉及多种生物功能，并且在它们的表达模式和受体特异性方面是独特的[34］．在肿瘤中，VEGF由缺氧肿瘤细胞，EC和渗透髓样细胞产生，所述髓细胞被称为肿瘤相关的巨噬细胞（TAMS）[35］．通过向肿瘤供应氧气和营养素，可以确定VEGFA增强肿瘤进展[36那37］．具体而言，癌细胞迁移，侵袭和血管生成也可以与VEGF的表达水平的增加相关[38］．因此，这为通过下调或抑制VEGF和/或干扰相应的（VEGFRS）受体来发展癌细胞中靶向血管生成的疗法的疗法的基础提供了基础1那39］．

4.VEGFRs和nrp

VEGF通过与两种跨膜受体结合诱导细胞内信号转导:VEGF受体(VEGFRs)，它是酪氨酸激酶受体(VEGF受体1、2和3)，或神经pilins (NRPs) (NRP1和NRP2) [40］．vegfr是1型跨膜蛋白，由7个细胞外免疫球蛋白样结构域、一个跨膜结构域和一个细胞质区域组成[41］．这些受体最初被认为在内皮细胞特异表达，但其表达也已经在许多肿瘤类型的报道。与受体的VEGF配体的结合是特异性的。例如，VEGFR2（也称为KDR或的Flk-1），其在血管内皮细胞中优先表达负责VEGFA [的血管生成信号转导41］．结合后，VEGFR2自磷酸盐的激酶活性存在于细胞内结构域中存在的酪氨酸残基，其又激活包括小G蛋白的信号传导分子的级联（有关详细信息，请参见下一节）[26］．最后，在内皮细胞，VEGFR2受体被认为是主要的受体酪氨酸激酶（RTK），其介导VEGF信号传导和诱导血管生成[42］．其他VEGF受体的研究较少。然而，研究人员已经证明，VEGFR1在远处转移性卵巢癌中显著过表达，这表明VEGFA/VEGFR1信号在肿瘤扩散能力中发挥重要作用[43］．这与Dang等人的研究结果一致，他们的研究结果显示，在宫颈癌患者中，VEGFR1表达的增加与较低的无进展生存水平和总体生存水平相关[44］．在机制上，一项研究表明，VEGF-B/VEGFR1信号刺激胰腺癌细胞系中的MAPK/ERK通路[45］．同样，VEGFR3表达在不同的癌症激活支持其在癌症发病中的作用。VEGFR3表达例如已经在乳腺癌相关的血管的血管内皮细胞[被观察46］．此外，在结肠直肠癌中还报道了VEGF-C / VEGFR3信号传导途径和过度激活，其中旨在促进肿瘤生长以及赋予细胞逃避免疫系统的能力[47］．或者，研究提供了显着的证据，表明肿瘤细胞可以由VEGF信号在旁静脉和独立于VEGFRS的自分泌方式诱导。这推断出其他涉及VEGF信号传导的其他类受体，并因此导致了NRP的发现。与VEGFR一样，NRP现在被识别为VEGF受体有助于肿瘤启动和进展[42那48-50.］．

NRP1和NRP2是其在脊椎动物中表达VEGFR受体。两个跨膜糖蛋白共享44％的相似性在它们的氨基酸组成方面。不像VEGFRs，这些受体被包含得参与配体结合以及不呈现任何已知的催化活性[短的胞质域四个不同的胞外结构域51.-54.］．NRP的几种分泌的和可溶性同种型以及显示其细胞质结构域的差异的NRP2变体也是通过替代剪接产生的[54.］．首先，顾名思义，NRPS被确认为他们的神经系统发育过程中发挥作用，他们作为受体参与轴突导向因子（的信号蛋白）55.那56.］．NRPs缺乏与生俱来的信号传导能力，因此只能作为共受体。偶然地，在神经元发育中，NRPs与丛蛋白结合，以作为信号量受体[57.那58.］．丛状蛋白通过调控鸟苷三磷酸(GTPases)诱导神经元发育。VEGF受体NRPs在许多肿瘤细胞表面表达[50.］．机制上，NRPs与VEGFR1和VEGFR2形成复合物，从而增强受体对VEGF的亲和力，并调节下游通路，这对肿瘤的生存和进展非常重要[59.］．

5. rho gtpases.

Rho gtp酶是1981年发现的小单体gtp结合蛋白。GTPases的Rho家族包括20个Rho同源物，其分子质量在20 - 40kda之间[15那60.-62.］．

这些分子在植物、哺乳动物和酵母中是保守的，属于Ras超家族，其成员共享一个同源域[15那22那63.］．研究最多的Rho GTP酶是RhoA的，RhoC的，RhoG，Cdc42的，和Rac1的。这个家族调节不同的过程，包括细胞生长，分化，凋亡，细胞周期，和基因转录以及细胞迁移和肌动蛋白骨架[15那60.那62.］．Rho GTPases在结合GTP的活跃状态和结合GDP的不活跃状态之间交替[15那63.那64.］．这一过程是由GTPase激活蛋白(gap)介导的，该蛋白刺激GTPases和鸟嘌呤交换因子(GEFs)的固有GTPase活性，鸟嘌呤交换因子是磷脂酰肌醇3-激酶- (PI3K-)依赖的激酶，负责GTP的转移[15那63.那65.］．Rho GTPases通过调节肌动蛋白细胞骨架来调节细胞运动，从而在癌细胞迁移、侵袭和转移中发挥关键作用[62.那66.］．例如，CDC42维持细胞极性并以趋化性期间将确定细胞运动方向的方式调节肌动蛋白的细胞骨架[67.］．Cdc42也可以在Rac依赖的板状足的形成中发挥作用，这是由Rac激活Arp2/3复合物启动的[17-19那68.］．在形成层状粒茶后，RAC通过调节细胞外基质，特别是焦点复合物来稳定新形成的延伸[69.］．病灶复合体的收缩性对细胞的运动是必不可少的，它是由RhoA介导的，RhoA也使这些复合体的成熟成为可能[70］．

RhoA的激活已经通过RhoA- RhoA相关蛋白激酶(ROCK)信号通路与癌细胞增殖、进展和转移相关[71.那72.］．这种激活是由癌细胞与细胞外基质(ECM)的结合触发的，这导致rhoa依赖的肌动蛋白募集，并形成新生黏附，最终聚焦复合物[73.-75.］．

需要加强癌细胞对ECM的粘附所需的RAC1上调[76.］．然而，RAC1抑制然而，随着RHOA增加的表达水平，也称为RAC1和RHOO活化之间的开关，然后导致细胞与ECM的分离。因此，该开关刺激细胞迁移并有助于癌症进展[77.那78.］．RhoA通过上调MMP表达水平进一步增加细胞侵袭[79.］．

我们的实验室进一步证明，利用重组炭疽致死毒素靶向星形细胞瘤细胞的MAP激酶途径，通过解除Rho GTPases的调控，抑制细胞的运动和侵袭。在这种情况下，经毒素处理的细胞显示出更高密度的应力纤维，潜在地表明RhoA活性的增加[80］．经检查，处理过的细胞确实表现出更高的激活RhoA表达以及更高的正确粘附倾向[80］．

RhoB在多种癌细胞中具有抑癌作用和诱导凋亡的能力，它还可以通过调节细胞表面整合素的表达水平来调节细胞的粘附和迁移β1蛋白[81-83］．鉴于它们在细胞迁移和粘附重要的作用，发现二者RhoA和RhoB的表达水平降低的细胞变得更加恶性[84］．整合素水平降低和细胞迁移增加之间的相关性进一步突出了RhoB调节整合素运输作为控制细胞迁移机制的重要性[85］．

RhoG还在维持细胞极性和调节细胞侵袭和迁移方面发挥着重要作用。该分子可被上皮生长因子(EGF)和肝细胞生长因子(HGF)激活，并有助于板状足和侵袭足的形成[86］．进一步表明，提高唾液腺囊性癌的侵袭和迁移需要rhog / Rac1信号通路[87］．

Cdc42对细胞迁移和侵袭的调控与Rac1非常相似。事实上，这两种蛋白质通过与共同的gef结合以同样的方式被激活。因此，上调Cdc42激活和表达水平与癌细胞活动性和侵袭性增加以及总体存活率降低有关[88］．

6.Rho GTPases在VEGF信号转导中的作用

当VEGF表达水平由GTP酶的不同成员调节VEGF表达水平时，血管生成可以以rhO GTP酶依赖性方式发生。这例如在肝细胞癌细胞中观察到，其中rhoc敲低减少了VEGF水平的表达以及降低的血管生成[13］．

同样，我们实验室已经证明，在星形细胞瘤细胞中敲除RhoC和RhoA, VEGF的表达水平分别降低约25%和40% [89］．这说明VEGF表达对RhoA和RhoC表达水平的依赖性。在进行了试管形成实验和western blots后，我们进一步确定上述敲除抑制了血管生成。最后，我们证明RhoA和RhoC通过增加VEGF表达诱导血管生成[89］．

我们实验室进行的另一项研究也进一步证实了这一点。通过使用针对ERK和PI3K的药理学抑制剂以及下调RhoA和RhoC，我们发现ERK和PI3K/RhoA和RhoC通路的合作对于EGF下游的VEGF表达水平的提高是必需的。缺氧还导致PI3K、RhoA和RhoC的激活意外下降。最后，我们发现RhoA和RhoC GTPases的激活减少是由缺氧驱动的StarD13 Rho GAP过表达介导的(图)1) [90］．


图1
肿瘤细胞中VEGF的表达受Rho GTPases的调控。RhoA, RhoC和PI3K参与肿瘤细胞中VEGF的表达，导致血管生成和迁移。缺氧时VEGF下调是由于StarD13 (Rho GAP)过表达抑制Rho A、RhoC和PI3K的活性。

赵等人。证明RhoC的的食管鳞状细胞癌的上调可能增加VEGF的表达，并因此刺激肿瘤浸润和转移[91］．RhoC在卵巢癌细胞中的异常表达进一步调控了VEGF和TGF介导的上皮-间充质转化(epithelial-to-mesenchymal transition, EMT)β1信号[92］．正如预期的那样，RhoC过表达因此与膀胱癌转移和侵袭的增加相关[93］．总的来说，这些研究还有更多证明了多种癌细胞类型的异常RHOC表达如何通过VEGF信号传导有助于癌细胞的侵袭和转移能力。

此外，我们的实验室还提供了rho GTP酶直接调制管形成的证据。具体而言，我们的数据显示Rhog和Rac1积极调节管形成。机械地，这涉及RAC1的rhog激活并涉及CDC42激活，从而导致以ERK依赖方式增加管形成（图2) [89］．


图2
VEGF以Rho gtpase依赖的方式刺激内皮细胞的血管生成。VEGFA/VEGF2轴刺激RhoA、Cdc42和Rac1的激活，导致血管发育和细胞质迁移结构的形成。我们实验室进一步证明RhoG是血管内皮细胞中血管生成的正调控因子。

其他基团也已经证明，在癌细胞不同GTP酶血管发生串扰机制。例如，一项研究显示，VEGFA-VEGFR2轴调节的RhoA，Rac1的，和Cdc42活化26］．Rac1还能刺激VEGFA诱导的血管通透性和细胞迁移[94］．此外，Rac1还以vegfa依赖的方式参与控制ROS(活性氧)的生成[25］．确实，VEGFA的磷酸化导致Rac1与Ras gtpase激活样蛋白1形成复合物(IQGAP1)(图)3.）.然后，复杂刺激了ROS的生产。RAC1通过在复合物中稳定，这反过来增加了RAC1 GTP绑定形式的浓度[95］．完全，这种强调的Rac1作为中央分子的作用，该作用调节细胞前缘的内皮细胞增殖，迁移，渗透性，血管生成和层状肌层形成，这仍然是迁移中rho gtpase发挥的最重要作用[96］．


图3
通过VEGF和Rho GTPase信号通路之间的串扰癌症标志的法规。细胞质结构，细胞迁移，侵入，EMT，ROS的产生，和细胞增殖的形成可以通过向它们相应的VEGFR或NRP受体VEGFA，VEGFB，VEGFC或结合进行调制。VEGFC与Rho GTP酶相互作用上调Src和P38 MAP激酶活性。癌标志的VEGFA和VEGFB调制涉及Rho GTP酶及其下游效应（ROCK，MDIA，和p27）以及MAPK途径的激活。

通过上述相同的机制，vegfr2刺激的Rac1、RhoA和Cdc42激活发生在内皮细胞中。简而言之，VEGFR2通过原癌基因酪氨酸蛋白激酶(Src)磷酸化Vav2，诱导Rac1与其GEF Vav2之间形成复合物，从而激活Rac1 [97］．Cdc42活化是由VEGFR2上Tyr1214的磷酸化介导的[97］．这一途径使得肌动蛋白在丝状伪足的形成和血管的发育中得以重塑(图)2) [97］．

下游VEGFA和VEGFR-2的，RhoA的也有助于VEGF诱导的渗透性过高内皮中的[98］．VEGFR2激活Src，进而诱导RhoA的激活，导致应力纤维形成[99］．

由VEGF下游的RHOA介导的其他效果包括内皮细胞组装成前毛细管，以及增加的血小杂药物收缩性和内皮细胞迁移[One hundred.］．

癌症的转移依赖于肿瘤细胞迁移和侵入周围生态位的能力。细胞可以变形虫或间充质方式迁移。Rho GTPases在决定肿瘤细胞如何迁移中起着重要作用。具体来说，RhoA将有利于变形虫迁移，而间质迁移将依赖Rac的作用(Sanz-Moreno， [101])。Cdc42可以促进变形虫或间充质细胞迁移，取决于激活它的途径(Gadea， [102])。如前所述，VEGFA可增强新生血管的生成和通透性，Rho GTPases仍然高度调控VEGFA的激活。包括糖尿病视网膜病变和黄斑变性在内的一些疾病的特征是高渗透性和血管生成上调。根据这些观察，VEGFA和rho相关信号抑制剂都被用于治疗，以对抗疾病进展[103那104］．VEGFA和RHO信号放松调节还促进癌症进展和转移[105-110］．因此，许多研究人员对靶向Rho GTPase信号和VEGF串扰的治疗潜力表现出了兴趣，特别是Rho GTPase信号和VEGFA串扰。然而，其他vegf受到rhos相关信号通路的严格调控，因此可以构成有价值的靶点(图)3.）.VEGFB和VEGFA均刺激ERK和c-Jun n端激酶(JNK) p65向细胞核转移，从而促进大肠癌细胞的侵袭转移和EMT [106］ ［111］．同样，VEGFC与其VEGFR3受体的结合也促进了不同癌症模型中的细胞运动性和癌症侵袭性[112］．VEGFC与RHO GTP酶的相互作用导致SRC和P38 MAP激酶活性的上调。这也受VEGFA的影响[113那114］．完全，这证实了VEGF-RHO GTH酶串扰在促进癌细胞迁移和侵袭方面的作用。此外，RHO相关的信号也受到NRP的影响，并且可以暗示VEGFA的激活[115那116］．这在肾和乳腺癌细胞中观察到，其中NRP1的过表达增强了Ras/ERK信号通路[117以及胰腺细胞，因此对化疗产生了耐药性[118］．此外，研究表明，ERK1/2磷酸化响应PIGF和NRP1之间的相互作用，导致肿瘤生长和扩散[119］．这进一步证实了NRP参与肿瘤发生和肿瘤进展，其由RAO相关的信号传导途径调节。类似地，由于胶质母细胞瘤，在皮肤和前列腺癌细胞中缺乏VEGFR1和VEGFR2的表达，支持该模型，根据该模型与NRP1结合诱导RHO信号激活[120］．研究人员还阐明，VEGFA与NRP1的结合导致受体与支架蛋白GIPC1相互作用，并随后与RhoA GEF Syx形成复合物(图)3.）.这种相互作用增加了活性的gtp结合形式的RhoA的表达水平。随后，激活的RhoA降解p27KIP1和促进细胞增殖。值得一提的是GIPC1抗凋亡作用已经在乳腺癌和结肠癌细胞[观察到121］．此外，GIPC1和MyoGEF(也是RhoA GEF)之间的相互作用与RhoA的激活以及乳腺癌的侵袭有关[122］．最后，RhoA、ROCK和mDia1的效应剂通过调节肌动蛋白聚合促进EMT(图)3.）.此结果在肿瘤侵袭通过细胞连接的解离[123那124］．总之，这些数据表明VEGFA和RhoA途径之间的相互作用可能成为新疗法的有希望的靶点。

8.结论

Rho GTPases是癌细胞信号转导的重要分子之一。它们调节细胞骨架重塑、增殖和迁移。VEGF控制内皮细胞的血管生成和血管通透性，并作用于Rho gtpase相关信号的下游。我们实验室强调Rho GTPases，即RhoA, RhoC, RhoG，通过调节VEGF表达或调节管形成在调控血管生成中的作用[89那90其他研究小组也描述了VEGF受体与VEGF相互作用以及VEGF与GEF的串音调节Rac1表达水平和活性并激活Cdc42的机制。总之，这控制着丝状伪足和血管的形成[97］．此外，我们还详细描述了VEGF如何激活RhoA、Rac1和Cdc42从而促进肿瘤的运动和侵袭。最后，我们注意到VEGF和rhor相关通路之间的复杂性和相互联系，它们在多个方面有利于癌细胞，包括但不限于血管生成、迁移和侵袭。由于与非靶向癌症治疗(化疗和放疗)相关的并发症，针对肿瘤的特定特征和途径的方法必须探索[80那125-129］．因此，靶向由肿瘤细胞产生和分泌的这些相互作用因子可能表现出有希望的治疗潜力。

利益冲突

提交人声明他们没有利益冲突。

作者的贡献

Nada El Baba，Mohammad Farran和Elie Abi Khalil同样为这项工作做出了贡献。

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