基质金属蛋白酶在肝细胞癌的Epithelial-Mesenchymal过渡

文摘

epithelial-mesenchymal过渡(EMT)是一个转换过程的强制性的地方和遥远的许多恶性肿瘤的进展,包括肝细胞癌(HCC)。基质金属蛋白酶(MMPs)扮演重要的角色在细胞再生,程序性死亡,血管生成,和许多其他重要组织的功能,参与正常发育和病理过程,如EMT。综述了基质金属蛋白酶的角色EMT参与HCC入侵,以及辅助角色MMP交错活化和组织抑制剂在调节这一过程。虽然明胶酶MMP-2和MMP-9基质金属蛋白酶普遍引用的EMT肝癌,基质金属蛋白酶属于其他类已经被证实是参与了这一过程,不仅有利于入侵和转移(金属蛋白酶- 1、MMP-3 MMP-7, MMP-10, MMP-11, MMP-13, MMP-14, MMP-16, MMP-26,和MMP-28)而且血管生成(MMP-8和MMP-10)。也有数据表明其他基质金属蛋白酶与疑似或演示的EMT其他癌症也可能有某种程度的参与肝细胞癌。基质金属蛋白酶的汽车——和交错活化可能使这一问题复杂化,确定每个MMP的影响程度可能是极其困难的。基质金属蛋白酶及其组织抑制剂之间的体内平衡是至关重要的在预防肿瘤进展,和扰动的稳定性是另一个因素EMT的肝细胞癌,这是解决。

1。介绍

肝细胞癌(HCC)是全世界死亡的主要原因之一,发展环境的长期肝损伤,炎症,和再生1]。随着全球9.1%的死亡率,肝癌是第五位最常见的癌症被认为是一个重要的全球卫生负担,本身,通过其潜在不显明的或明显的并发症(2- - - - - -4]。与最近进展,罕见的或非典型形式的HCC的诊断障碍已经被克服,和新的治疗方法有希望出现在补充管理这种疾病的可用资源(5- - - - - -7]。然而,更好的理解底层肝癌发展的病理机制可能会发现更有效的方法来限制肿瘤的生长和传播。

Epithelial-mesenchymal过渡(EMT)被定义为一个转换过程,在上皮细胞功能丢失赞成采用间充质特征;过程通常意味着失去apicobasal细胞极性,通过细胞内粘附变更。EMT被认为是肿瘤形成的必要条件,使肿瘤获得积极的特性,比如侵袭性和转移的能力(8]。

基质金属蛋白酶(MMPs)是一个家庭的zinc-dependent endoproteases负责降解细胞外基质(ECM)通过分解各种蛋白质的结构。基质金属蛋白酶促进广泛的过程,包括细胞增殖和迁移,并可能在细胞凋亡中发挥作用,血管生成,组织再生,免疫反应(9]。在恶性肿瘤中,如肝癌、基质金属蛋白酶在肿瘤微环境诱导函数变化EMT通过入侵和转移行为,有助于促进EMT (10]。

基质金属蛋白酶似乎扮演了一个重要的角色,这个家庭的成员有不同的含义在复杂的EMT在肝细胞癌发病机制。本文旨在充分展示他们的功能在这一过程中。

2。基质金属蛋白酶

2.1。一般的描述

基质金属蛋白酶属于metzincins,锌的家庭^{2 +}端依赖,^{2 +}包含endoproteases由24名的哺乳动物(23人)。基质金属蛋白酶生产作为发酵菌(pro-MMPs)被其他酶或自由基通过激活半胱氨酸开关机制(11]。

金属蛋白酶命名递增,从金属蛋白酶- 1和MMP-28结束,但不包括MMP-4, MMP-5, MMP-6,和MMP-22,因为这些酶是由不同的研究小组同时发现的。MMP-18被确认在非洲爪蟾蜍与任何已知的人类orthologue [12]。基于目标底物和化学结构,基质金属蛋白酶是分成几组:胶原酶、明胶酶,stromelysins, matrilysins,膜式基质金属蛋白酶和其他未加密基质金属蛋白酶(13]。

基质金属蛋白酶促进各种ECM的降解蛋白质,导致建筑细胞和组织环境的变化。不同的基质金属蛋白酶有不同功效常常打破各种蛋白质。一些底物的基质金属蛋白酶的目标包括胶原蛋白、明胶、aggrecan, entactin,纤连蛋白、层粘连蛋白,tenascin, vitronectin。基质金属蛋白酶也可以降低髓磷脂碱性蛋白和酪蛋白14,15]。

细胞因子、趋化因子和不同的受体也可能受到不同的基质金属蛋白酶。因此,基质金属蛋白酶不仅打破ECM组件还参与调节内部和胞间信号通路蛋白水解作用[16]。

金属蛋白酶- 1、MMP-2 MMP-3、MMP-11 MMP-13基质金属蛋白酶的结构上表示在正常肝脏,而其他人可能出现在各种病理过程,如急性或慢性肝损伤(17]。

基质金属蛋白酶有几个层次的监管:基因转录,各自为政,分泌酶原激活,内吞作用,抑制酶活性(15,16,18]。

基质金属蛋白酶的抑制作用是由内源性或外源性抑制剂。金属蛋白酶组织抑制剂(TIMPs)可能会抑制多个金属蛋白酶和广泛分布于人体19]。绝对或相对MMP的变化或TIMP水平会引发重要的变化在特定的MMP的活动15]。TIMP-1和TIMP-2可以阻止MMP的效果在促进肿瘤细胞增殖和迁移,也可以抑制血管生成和细胞凋亡。相反,细胞凋亡诱导通过TIMP-3 TNF -α受体稳定和TIMP-4通过过度和通过不同的机制,根据所涉及的地区(20.]。

2.2。MMP的交互

一旦激活,随后基质金属蛋白酶激活其他基质金属蛋白酶的活性酵素原形式(pro-MMPs)。这可能导致一连串的激活,这个网络相互作用的基质金属蛋白酶EMT会增强的影响。

MMP-3 MMP-10激活金属蛋白酶- 1,MMP-7、MMP-8 MMP-9,增强ECM降解[21]。MMP-14激活MMP-2和MMP-13 TIMP-2面前,展示效果的肿瘤浸润和转移,通过促进细胞迁移(22]。

MMP-15、MMP-16 MMP-24也激活MMP-2在细胞表面,影响ECM完整性(23]。其他基质金属蛋白酶之间的相互作用,如激活MMP-13 MMP-15, MMP-2, MMP-3,以及激活的MMP-9 MMP-2 MMP-13和激活MMP-2金属蛋白酶- 1,MMP-17, MMP-7, MMP-13, MMP-25,也描述了(24]。

金属蛋白酶- 1被MMP-7也显示被激活,通过MMP-10和MMP-13也可能被激活,而MMP-14和MMP-26能够自体活动22,25]。激活MMP-7还可以确定MMP-9的激活和MMP-13,尽管MMP-12可以激活MMP-2和MMP-326]。

这种错综复杂的MMP交错活化能够完全裂开ECM如果严格和多级调节基质金属蛋白酶是不知所措26]。同时,多个交互很难准确地确定每个MMP的个人作用在活的有机体内经历EMT的肝癌细胞。

3所示。EMT和肝细胞癌

EMT是一个生物过程定义为一个严格程序从上皮间充质细胞的特性,在胚胎发生和器官发育中起着重要的作用,也是组织修复和再生,以及肿瘤浸润和转移(27]。EMT触发由多个分子和持续的过程,在某些情况下,可能被用作生物标记。一些基因的过程包括转录因子的激活和小分子核糖核酸的改变,而nongenomic过程涉及释放基质金属蛋白酶,细胞骨架重组,表达特定的蛋白质在细胞表面(28]。

的差别EMT的主要特征包括对这些上皮标记,如钙粘蛋白,β-连环蛋白,紧密连接蛋白1,层粘连蛋白,细胞角蛋白,和间叶细胞标记的upregulation如N-cadherin,波形蛋白,α光滑的肌肉肌动蛋白(αsma)。许多转录因子参与HCC的EMT,包括蜗牛、扭曲、和锌手指E-box结合蛋白1 (ZEB1),和他们的存在是与不良预后相关29日- - - - - -31日]。这些EMT转录因子激活多种细胞信号通路和分子,如Akt、MAPK STAT3,转化生长因子β(TGF -β),β连环蛋白、Wnt、拉、切口、核因子κB (NF -κB)、肿瘤坏死因子-α(TNF -α)和低氧诱导因子- 1α(HIF-1α)[31日]。

几个基质金属蛋白酶在肿瘤进展通过EMT的参与了在不同消化(胃、胰腺癌和结肠癌)和nondigestive(肺、卵巢、乳腺、前列腺)癌症,肝癌具有相似之处,但必然会导致组织发病机制(32- - - - - -38]。

EMT在肝癌的一些影响,如肿瘤入侵,被证明在HepG2 Huh-7细胞株;例如,据报道,蜗牛在增加入侵,呈现出很强的影响与细胞去分化。蜗牛表达的MMP基因家族是调节HepG2细胞肿瘤迁移有关的候选基因;因此,基质金属蛋白酶可能发挥重要作用的EMT肝细胞癌(39]。

4所示。基质金属蛋白酶与在入侵HCC的EMT证明的作用

基底膜的降解和随后的ECM入侵和转移至关重要,这些并发症是肝癌患者的不良预后的主要因素(40]。基质金属蛋白酶是关键因素提供恶性肿瘤细胞的侵袭性和转移性特征,使其渗透和迁移EMT过程中。肿瘤细胞迁移取决于基质金属蛋白酶释放和激活的增加,以及它们的细胞膜表达,导致崩溃的ECM和有利于渗透41)(见图1)。

金属蛋白酶- 1也叫collagenase-1,因为它促进降解的间质胶原蛋白,通常是由TIMP-1监管。过度金属蛋白酶- 1和TIMP-1与侵入性升高和肝癌细胞的迁移能力,最有可能由ECM降解过程中EMT (42]。mir - 526 b超表达是与细胞增殖,增加有关静脉浸润,预后不良,金属蛋白酶- 1被认为是一个直接的目标mir - 526 b (43]。

MMP-2是一个代表主要的蛋白水解酶在基质金属蛋白酶和胶原酶是肿瘤细胞浸润和转移的主要发起人通过基底膜的分解和支持地方和遥远的肿瘤细胞的渗透44]。MMP-2通常并不是发现在肝细胞肝癌细胞中表达,特别是在fibrolamellar变体(45]。EMT的肝癌,MMP-2似乎与HIF-1有关α已知的肿瘤浸润和转移增强剂,它会使钙粘蛋白和移植MMP-2 [46]。

MMP-3stromelysin-1,可以降低各种ECM基质,包括胶原蛋白、层粘连蛋白、纤连蛋白、骨桥蛋白和蛋白聚糖,同时也展示在细胞表面蛋白水解活性蛋白质ectodomains。肝细胞生长因子(HGF)刺激MMP-3 EMT的启动和维持肝细胞癌,倾向于入侵ECM的肝癌细胞(47]。的角色MMP-3肝癌侵袭性的可以证明的在活的有机体内表达,而HGF-induced入侵可以使用MMP-3抗体,证明了哪些块入侵(48]。入侵的特征和迁移在肝癌可以刺激一些细胞因子,如il - 1β肿瘤坏死因子-α,而干扰素γ可以诱导显著MMP-3 mRNA生产在正常情况下是在低水平49]。

MMP-7也被称为matrilysin,劈开ECM的许多蛋白质成分,包括胶原蛋白、entactin,骨桥蛋白、纤连蛋白、层粘连蛋白、弹性蛋白和蛋白聚糖,也pro-MMP-2和pro-MMP-9以及其他蛋白质(50]。MMP-7发现作为prometastatic因素通过促进迁移和浸润性癌细胞的能力,和过度MMP-7被发现在肝细胞癌标本和细胞,有利于EMT。MMP-7 mir - 489的直接目标是在肝癌和mir - 489抑制肝细胞的迁移和入侵。mir - 489的underexpression促进肿瘤迁移在HCC进展过程中发挥作用,通过针对MMP-7 [51]。

MMP-8或collagenase-2,扮演一个角色在细胞增殖和迁移,以及血管生成,通过发展capillary-like网络结构(52]。Upregulation MMP-8和TGF -β1激活PI3K / Akt / Rac1通路,EMT表型改变,诱导肝细胞入侵和迁移53]。使用芹黄素在HCC Huh-7细胞抑制肿瘤细胞的迁移能力的差别通过对这些波形蛋白,I型胶原蛋白、VEGF、和MMP-8,从而调节血管生成和迁移和促进EMT (54]。

除了MMP-2,MMP-9,也被称为白明胶酶B,是研究最多的基质金属蛋白酶在HCC EMT的发病机制。MMP-9降解ECM,激活il - 1β,劈开几种趋化因子(55]。MMP-9似乎在肿瘤血管生成中发挥重要作用,通过其生长板的关键干预调控血管生成和招聘内皮干细胞(56]。过度的MMP-9肝癌导致更高的TNM阶段通过增加淋巴结入侵以及促进转移并分化差、整体预后不良(57]。MMP-9被认为是一个一致的进展标记和细胞外基质蛋白2、侵袭及转移有关,他们代表多达285目标持续表达下调和149年调节基因出现在HCC的EMT (58]。

MMP-10或stromelysin-2,主要存在于上皮细胞和参与肿瘤细胞浸润和转移通过针对几个pro-MMPs,以及打破ECM组件(如胶原蛋白、明胶、弹性蛋白、纤连蛋白、蛋白聚糖,层粘连蛋白(59]。MMP-10有助于肝癌发展,参与肿瘤血管生成,成长,和肺传播,引起缺氧,趋化因子受体CXCR4表达增加,stromal-derived因子- 1,和C-Jun转录活动增加,导致肝癌细胞的EMT (60- - - - - -62年]。

MMP-11也称为stromelysin-3,衬底相对有限,只有裂开的胰岛素样生长因子结合蛋白1,层粘连蛋白受体,和本地alpha3胶原链VI。然而,MMP-11超表达是预后不良的因素在不同的人类癌。有趣的是,这种蛋白酶不是在恶性肿瘤细胞中表达了自己但由相邻的间充质细胞分泌,不存在特定的恶性特征(63年]。小说的一个生物标记的肿瘤侵犯和潜在目标治疗肝癌mir - 125 a,这降低了EMT活动表达下调MMP-11 VEGF,在体外和在活的有机体内,导致肝癌的抑制入侵和迁移64年]。

MMP-13(collagenase-3)激活TGF -β并在肝细胞癌侵袭转移是非常重要的。TGF -β似乎只有参与入侵肝癌类型,和刺激对MMP-13表达的影响与反馈镇压mir - 127 (65年]。高水平的MMP-13和明胶酶负责基底膜的降解,有利于EMT (66年]。

MMP-14膜式MMP,扮演着一个很重要的角色,通过降解ECM癌症转移,增加pro-MMP-2的分泌和pro-MMP-9与TIMP-2交互。MMP-14表达的增加似乎与门静脉侵犯率高,肝内转移,复发肝癌(67年]。普伐他汀能减少肝细胞癌的局部侵犯及远处转移率减少的表达所需MMP-14 MMP-2激活(68年]。

MMP-16表面是一个膜式MMP的局部成纤维细胞,能够降解各种ECM组件,包括胶原蛋白,是一种激活MMP-2 [69年]。MMP-16诱发EMT在肝细胞,促进癌细胞的入侵和转移;沉默MMP-16表达式阻碍了EMT过程通过增加上皮细胞标记钙粘蛋白的表达而抑制间充质标记波形蛋白和N-cadherin40]。

MMP-26或matrilysin-2分解几个EMC组件和激活MMP-9乳沟。MMP-26可能在HCC Huh7细胞被激活成纤维细胞生长因子刺激时,增加肿瘤的增殖和迁移,参与的细胞外signal-regulated激酶(ERK)和NF -κB通路(70年]。同时,肿瘤形成远端器官中检测出老鼠收到MMP-26 +趋化因子受体CXCR4 + HepG2肝癌细胞,这表明MMP-26在HCC的EMT过程中发挥作用71年]。

MMP-28也称为epilysin,最近发现MMP和降低酪蛋白。通过激活MMP-28促进和维护EMT TGF -β信号和移植蜗牛转录因子(72年]。高浓度的MMP-28在肝细胞癌与不良预后相关,由于更高的TNM阶段和门静脉浸润和转移的比率上升,后者显然取决于Notch3信号(73年]。

基质金属蛋白酶与证明参与HCC的EMT在桌子上1,与他们的MMP的催化剂。

5。其他基质金属蛋白酶可能参与肿瘤的发病机理

MMP-12降低弹性蛋白,从而获得其备用名称:巨噬细胞弹性蛋白酶。MMP-12表达影响肝癌患者的总体生存时间接受治疗切除但似乎并没有参与肝细胞癌侵袭性或转移75年]。

MMP-15分为膜式基质金属蛋白酶的重要pericellular蛋白质水解,MMP-15的表达水平与肿瘤生长相关的人类纤维肉瘤和胃癌细胞以及肿瘤恶化和瘤内血管生成在非小细胞肺癌74年,76年,77年]。然而,关于MMP-15参与肝细胞癌,只有间接和nondefinitive数据可用日期(77年]。

MMP-17是一个相对较新发现的膜式MMP glycosylphosphatidylinositol——(GPI)固定,但信息几乎没有关于它的生理作用(78年]。没有参与MMP-17 EMT的肝癌在文献中被发现,但这是与乳腺癌进展,显然通过促进在活的有机体内和在体外通过由外向内表皮生长因子受体信号乳腺癌细胞增殖,但不作为蛋白酶(79年]。

MMP-19,也被称为stromelysin-4,可以参与过程,如新血管形成和血管或淋巴细胞外渗,但其在癌症发展中所扮演的角色还不清楚(80年]。

MMP-20或enamelysin tooth-specific MMP的,在正常情况下只与造釉细胞和成,但最近发现在结肠癌、乳腺癌和肺癌81年]。肝癌细胞与丝氨酸蛋白酶抑制剂Kazal-type——(总值)6副MMP-20,差别明显对这些表达式以及MMP-9,表明MMP-20也可能在ECM降解中发挥作用和肿瘤细胞入侵和迁移82年]。

MMP-21参与建立左右不对称,胚胎的具体目标节点和可能激活潜伏TGF -β因素(83年]。MMP-21参与细胞粘附和细胞迁移是由vitronectin-like域的催化部位(84年]。表达的增加MMP-21与预后较差是由于TNM阶段越高,肿瘤入侵和转移在其他类型的恶性肿瘤,如胃癌和结直肠癌85年]。然而,暗示在HCC是待定的。

MMP-23可能拥有一个新颖的细胞定位机制,由于缺乏c端跨膜域或GPI锚定膜式中基质金属蛋白酶(86年]。MMP-23是调节慢性inflammation-mediated Mdr2-knockout模型肝细胞癌,hepatocarcinogenesis过程中可能扮演的角色还不清楚发生在长期的肝脏炎症(87年]。

MMP-24是一个激活的膜式MMP MMP-2乳沟和被认定为生物标志物的肺和胃腺癌进展和转移(88年]。部分肝切除术后MMP-24表达,但没有研究发现引用它的作用EMT的肝细胞癌(17]。

MMP-25是另一个GPI-anchored膜式MMP的表达在一些人类癌症,包括大脑、结肠癌、移行细胞和前列腺癌89年]。建议MMP-25对于肿瘤细胞入侵可能是重要,因为高浓度识别肿瘤恶化过程中侵入性结肠癌(90年]。同时,MMP-25减少alpha -蛋白酶抑制剂的水平,刺激ECM降解和随后的肿瘤侵袭和迁移91年]。

MMP-27有一个独特的c端扩展,不会导致稳定膜插入,有利于保留的内质网(92年]。MMP-27最初猜测在乳腺癌患者预后不良的一个标志,但后来的研究并没有证实这些发现(93年]。增强黑色素瘤进展通常观察到病人出现突变基因编码MMP-8和MMP-27 [94年]。MMP-27在肝细胞癌侵袭性的影响仍有待确定。

6。TIMP的贡献

基质金属蛋白酶之间的平衡和TIMPs似乎是一个关键因素在维持正常配置的ECM和基底膜,以及防止肿瘤细胞入侵和移民(95年]。每一人类TIMP可能抑制几个基质金属蛋白酶与不同的亲和力,但noninhibitory交互一系列MMP-TIMP夫妻之间也可能发生,比如coactivation pro-MMP-2 TIMP-2和激活保护pro-MMP-9 TIMP-1 [96年]。

TIMP-1超表达促进肝癌细胞的EMT,通过独立的基质金属蛋白酶的功能,如调节细胞凋亡、促有丝分裂的活动,和细胞增殖和形态97年]。TIMP-1可以用作标记肝癌肺转移,因为成绩单TIMPs显然是演示的肺部转移性肝癌结节(98年]。同时,TIMP-1启动转换从肝纤维母细胞carcinoma-associated成纤维细胞在肝细胞癌的肿瘤环境恶化99年]。

TIMP-2在肝细胞癌患者血清和组织浓度较低的转移和在那些没有更高;此外,高水平的患者TIMP-2有更高的存活率比水平较低(One hundred.]。除了上述减少MMP-14和,随后,MMP-2水平,还他汀类药物引发的表达下降TIMP-2 TIMP-1,恢复MMP-TIMP平衡和减少肝癌的发展和转移率在临床前模型(68年]。

TIMP-3可能降低肝癌的攻击性的作用,通过抑制门静脉入侵和淋巴结转移,可能通过抑制肿瘤发生和血管生成与整合素交互α7和血管紧张素ⅱ2型受体(101年]。然而,TIMP-3被发现与肿瘤进展和负相关临床结果在头部和颈部鳞状细胞癌,所以它在EMT决定性的作用仍有待建立(102年]。

外生TIMPs,如摘要研究,保持ECM内稳态通过增加TIMP-1和减少MMP-2 MMP-9 TGF -差别通过对这些基因β信号,含蓄地减少肝癌的攻击性防止EMT (103年]。

TIMPs平衡中扮演复杂的角色激活基质金属蛋白酶和他们的角色在不同的流程,如ECM降解、血管生成,肿瘤侵袭和迁移,但一些的影响TIMPs MMP-independent,已经被证明是有利于肝癌进展在某些情况下(104年]。TIMPs血清浓度,以及一些MMP / TIMP比率,似乎与肝细胞癌患者的预后和整体生存,暗示他们的潜能作为肝癌的生物标记物(105年]。基质金属蛋白酶和TIMPs之间的交互建模根据进化博弈理论,提供了一个更好地了解他们的动态存在与否的癌细胞,同时也在癌症恶化提供备选过程控制;恢复MMP-TIMP平衡可能代表一个重要的辅助治疗,限制癌症入侵和调节新陈代谢和肿瘤细胞之间的相互作用和他们的对手106年]。

7所示。结论

肝癌细胞的微环境决定了肿瘤细胞的侵袭性和转移。的关键因素限制HCC的侵略性,ECM的完整性,维护,以及其他因素,基质金属蛋白酶和TIMPs的正常比例。超表达各种基质金属蛋白酶可能导致极端ECM分解和EMT的显著增加。此外,基质金属蛋白酶可以cross-activate,基质金属蛋白酶之间的不平衡和TIMPs似乎发挥重要作用在细胞迁移。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突有关的出版。

确认

作者要感谢Irina拉杜女士,经过认证的翻译在医学和制药(证书凭证:系列E。0048年),专业语言帮助。这项研究和APC是由项目的研究和创新在罗马尼亚,在项目1:提高研究和开发的国家系统,子程序1.2:机构Excellence-Projects RDI的卓越融资合同7号pfizer / 16.10.2018和PN.19.29.01.01/2019,由UEFISCDI项目和pn - iii - p1 - 1.2 - pccdi - 2017 - 0341和项目pn - iii p1 - 1.2 - pccdi - 2017 - 0782。

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