胰腺导管腺癌中血液微rna的研究现状

摘要

尽管在诊断和治疗干预方面取得了巨大的进展，胰腺导管腺癌(PDAC)仍然被认为是最致命的恶性肿瘤之一。早期诊断和及时手术治疗可显著改善预后;因此，探索对患者有利的有效生物标志物的必要性尚未得到满足。最近，血液miRNAs (miRNAs)被报道为人类癌症的一种新的生物标志物。它的一部分被细胞通过胞外排泄释放的血浆外泌体选择性地包裹，并且对肿瘤微环境的变化高度敏感。此外，由于微创性和技术可行性，基于mirna的液体活检有望得到更广泛的应用。因此，本综述旨在介绍血液mirna与PDAC生物学之间的联系，并进一步探讨其临床应用。

1.导言

胰腺导管腺癌（PDAC）仍然是全世界癌症相关死亡的第四个主要原因[1]．其预后具有极高的预后，其特征在于所有阶段仅为18％的一年生存率，部分原因是其侵蚀性肿瘤生物学，如本征化学性和高转移能力。PDAC早期阶段缺乏惊人的症状使早期诊断困难;因此，只有20％的患者适合潜在的疗法手术切除[2]. 即使采用手术治疗，淋巴结阴性和淋巴结阳性患者的五年生存率也只能分别达到25-30%和10%[3.]．对于大多数PDAC患者来说，当前化疗的当前一线治疗未能显着改善预后[4]．考虑到令人失望的诊断方法和PDAC预后不良，有必要开发肿瘤标志物，用于筛选，术后监测和预测治疗切除预后。然而，在常规实践中没有生物标志物已被证明是一种强大而广泛接受的大规模筛选和监视方法。例如，作为传统生物标志物的癌胚抗原（CEA）和碳水化合物抗原19-9（CA-199）既不敏感，也不适于早期筛查和预测预后[5，6]．这些生物标志物的高水平不仅表明PDAC的发生，而且还表明其他恶性肿瘤的发生，如大肠癌和良性病变，如胰腺炎、肝硬化和胆石症[7]．此外，许多现有的商业试剂盒尚未达到广泛接受的标准，其基于胆红素水平的波动限制了其作为筛查和预测预后的独立试验的使用[8，9]．

miRNA已经积累了几年[10.]．它们属于一类小的非编码RNA(18-25个核苷酸)，可以通过抑制翻译过程或切割其靶mRNA来稳定信使RNA (mRNA)转录本[10.- - - - - -13.]．虽然只占人类基因组的3%，但它们可以影响20-30%的蛋白编码基因的表达水平[14.，15.]，在细胞生长、分化和凋亡中起着关键作用。近几十年来，据报道，miRNA的表达改变在恶性肿瘤中具有致癌或肿瘤抑制作用。miRNAs的异常表达可以提供信息，并且可以间接预测分化实体瘤的发生。此外，有证据表明，相当一部分miRNA在PDAC中异常表达。因此，进行了许多研究，以探讨这类生物标志物是否可以作为早期诊断和预后预测的潜在量化工具。miRNA可以保持稳定的形式，并且可以在组织、血浆、粪便、胰液和其他液体中定量。其中，miRNA的血液检测可能是一种有效的定期检测，有利于高危人群，因为其侵袭性和技术可用性较低。

本综述旨在提供血液mirna在PDAC患者早期诊断、预测治疗和确认术后预后方面的证据。

2.血液中的miRNA

越来越多的研究报道了miRNA在全血或外周血单个核细胞(PBMCs)中的表达[16.- - - - - -31.)(表1)．一项比较健康受试者和PDAC患者miRNA表达的研究表明，与对照组相比，PDAC患者miRNA-10b、miRNA-21、miRNA-30c和miRNA-181a的表达水平显著升高，而miRNA-let7a的表达水平较低[32.]. 在另一项研究中，在PDAC患者亚群中可以观察到miRNA-155和miRNA-196a水平较低，miRNA-17-5p和miRNA-21表达增加。有趣的是，miRNA-17-5p表达的改变与肿瘤转移有关，这可能显著影响患者的预后[33.]．

许多研究者已经制定了方案来探索mirna如何从血液中的内源性核糖核酸酶中存活下来。目前，人们普遍认为mirna可以被脂蛋白囊泡(如外泌体)选择性地包裹在血液中循环[34.- - - - - -36.]．外泌体(30 ~ 150 nm)是所有活细胞通过胞外排泄而分泌的胞外囊泡。外泌体的确切功能和机制尚不清楚。目前的假设揭示了它的功能可能是排出多余的和无功能的细胞成分。此外，外泌体可以回收细胞表面蛋白并调节信号传导[37.，38.]．它们含有组织特异性蛋白质，可以包裹RNA (mRNA和miRNA)，然后在循环液中运输到其他细胞。先前的一项研究报告称，癌症患者血液中的外泌体浓度要比健康患者高得多[39.]．还证实，在PDAC患者的血清中，可以检测到外出封装的miRNA。与对照组相比，在83％的血清外泌体中，PDAc中的miRNA-1246，miRNA-4644，miRNA-4306的水平显着上调[40]．另一项研究报告称，外出组包封的miRNA-10b，miRNA-21，miRNA-30c和miRNA-181a的升高和miRNA-let7a降低易于区分PDAC与正常对照和慢性胰腺炎样品。此外，在PDAC切除后，外部miRNA水平升高降低[34.]. 这些研究表明，血清来源的外显子miRNA可能是早期PDAC患者的潜在候选生物标志物[34.，40- - - - - -44.)(表2)．

3.血液mirna在PDAC诊断中的作用

据报道，早期诊断和及时手术可获得更好的预后，第一期PDAC的5年生存率可达到50%[45.，46.]．然而，这仍然是一个难以实现的目标，考虑到实验室结果没有显示出效率或在常规实践的高灵敏度。人们一直致力于研究miRNA表达与恶性肿瘤诊断之间的关系。筛查高危个体的目标也有助于识别PDAC的有前途的生物标志物。

组织microrna在评估肿瘤切除后的预后和生存率方面表现良好。然而，组织采集的侵袭性和可用样本的缺乏限制了它的使用。与组织不一致的是，在血清、血浆或PBMCs中出现的循环mirna可以直接分离，侵袭性很小。它们在技术上也更容易检测，更丰富，并且抗RNase的降解。尝试评估单独或与CA19-9联合使用的血液mirna的效率已经产生了不同的结果[20.，24.，26.，47.- - - - - -53]．根据Li等人的一项研究，我们对45名PDAC患者、11名慢性胰腺炎患者和32名健康对照者的血清miRNA-200a/200b水平进行了量化。可以看出，miRNA-200a和miRNA-200b升高的敏感性分别为84.4%和71.1%，特异性分别为87.5%和96.9% [53]．MiRNA-16a和miRNA-196a与Ca19-9组合显示出在阶段I中Pdac检测的有希望的结果，表明miRNA-16a和miRNA-196a可用于PDAC的外周生物标志物[20.]．最近，在包括miRNA-20a、miRNA-21、miRNA-24、miRNA-25、miRNA-99a、miRNA-185和miRNA-191的miRNA小组中进行了一项大规模临床试验，招募了197例PDAC病例和158例对照。总体准确率为86.8%，CA19-9为76%。在I期PDAC患者中，7 - mirna的特异性为96.2%，而CA199的特异性为46.2%。该小组被观察到是早期诊断和区分PDAC与慢性胰腺炎的潜在生物标志物。此外，miRNA-1290也可用于区分早期PDAC患者与目标人群[54]．miRNAs的表达也在PDAC、导管内乳头状黏液性肿瘤(IPMN)和健康受试者中进行了评估。在一项包括32例PDAC患者、12例IPMN患者和30例健康对照组的研究中，PDAC特别是晚期转移患者的血浆miRNA-483-3p和miRNA-21的表达水平明显高于健康对照组。有趣的是，PDAC患者血浆miRNA-483-3p的表达也明显高于IPMN患者，可用于区分PDAC和IPMN [55]．

这些研究集中于检测血液中miRNA在PDAC诊断中的作用，这进一步证明了它可能在未来的常规实践中被有效地用于筛查。

4.miRNA在PDAC治疗中的作用

对于大多数晚期患者，化疗可能是唯一具有姑息意图的治疗方法。然而，对化疗的高耐药是导致预后不良的部分原因。迄今为止，人们普遍认为，在最初的化疗中存活下来的PDAC细胞可能含有对治疗具有耐药性的第二代细胞。有研究报道，特异性mirna的表达可能影响肿瘤干细胞的特性。miRNA-21被认为是PDAC不良预后的潜在标志物。其表达与吉西他滨的IC50呈正相关。转染诱导的miRNA-21过表达与增强PDAC细胞株的增殖、侵袭和抑制凋亡相关[16.]．此外，miRNA-21表达较低的胰腺癌细胞对5-氟尿嘧啶的敏感性较高。最近，Zhu等发现转染miRNA-21可以增加PTEN的表达，增强吉西他滨诱导的细胞凋亡的作用[56]．另外，另一项研究评估了miRNA-21与基质金属蛋白酶2/9、血管内皮生长因子(VEGF)的相关性。可以推测miRNA-21也可能在血管生成中发挥作用[57]．进一步的大规模临床试验可以在有吉西他滨耐药倾向的目标人群中进行。

除了miRNA-21，其他mirna也被观察到是治疗中的潜在指标。miRNA-200被认为是一种很有前途的肿瘤抑制因子，在肿瘤转移中起着关键作用。它也与化学耐药性有关。研究发现，添加姜黄素(印度香料的主要成分)可以上调miRNA-200，下调miRNA-21 [58]. 在Zhang等人的另一项研究中，据报道miRNA-214下调ING4以促进吉西他滨耐药PDAC细胞的存活。此外，miRNA-15a可以抑制PDAC细胞中肿瘤细胞的产生。此外，高水平的miRNA-15a抑制WNT3a和FGF7表达与PDAC细胞活力降低相关[59]．

最近，在PDAC细胞培养物或动物模型中，在PDAC细胞培养物或动物模型中评估了纳米族种质的效率，其中纳米颗粒与miRNA组合，在胰腺癌中抛出新的光。在Arora等人的一项研究中。［60，大多数胰腺癌患者的miRNA-150水平较低。因此，开发了基于聚(D, l -乳酸-co-glycolide)- (PLGA-)的miRNA-150 (miRNA-150- nf)纳米配方。miRNA-150-NF处理可有效促进PDAC细胞中miRNA-mimic的产生，并显著下调其靶基因MUC4的表达。MUC4的抑制进一步抑制其相互作用伙伴HER2的产生，并抑制其下游信号传导。最后，PDAC细胞的增殖被明显抑制。在另一项研究中，研究人员通过静脉注射将两种mirna (miRNA-34a和miRNA-143/145)封装到小鼠皮下移植肿瘤细胞中。结果表明，该系统能促进肿瘤细胞凋亡，抑制肿瘤细胞增殖。miRNA-34a是p53转录网络的组成部分，调控癌症干细胞的生存。miRNA-143/145抑制Kirsten大鼠肉瘤病毒致癌基因(KRAS2)及其下游效应器Ras-responsive element binding protein-1 (RREB1)的表达[61]．这两种mirna都有助于已建立系统的肿瘤抑制作用[61]．

这些年来，我们一直致力于PDAC的miRNA治疗。它在体内和体外都显示了有希望的结果。在未来，其在PDAC患者中的有效性需要在临床前研究中得到验证。

5. miRNA在PDAC预后

由于恶性肿瘤预后差，在考虑更精确的疗法时预测其活动是关键的。最近，据报道，许多特定的miRNA模式提供了更糟糕的预后和更具侵略性的证据。在注册1525名患者的分析中，观察到MiRNA-21的更高表达与较短的无病的存活率相关。类似地，MiRNA-155，miRNA-203，miRNA-222和miRNA-10b的上调和miRNA-34a和miRNA-183的下调表现出更差的预后和与肿瘤级，阶段和转移相关。这些面板的异常表达是PDAC患者预后的独立预测因子[62]．最近的另一项研究发现，miRNA-142-5p和miRNA-204的高表达与更好的生存率相关。综上所述，这些研究证明miRNAs是预测预后的一种新的生物标志物[23.]．

此外，癌症基因组图谱(TCGA)分析了494个mirna与总生存率之间的关系。与总生存率显著相关的5种mirna分别为miRNA-1301、miRNA-125a、miRNA-376c、miRNA-328和miRNA-376b，可作为PDAC的独立预后因素[63]．在一项招募104例PDAC患者的研究中，通过微阵列分析1733个miRNA表达谱确定了3种与预后相关的PDAC亚型。在19个特征mirna中，miRNA-106b-star、miRNA-324-3p、miRNA-615与p53经典通路相关，miRNA-324、miRNA-145-5p、miRNA-26b-5p、miRNA-574-3p与Cox-2中央通路相关[64]．MiRNA也可以评估恶性肿瘤的复发。Morimura et.al发现，在切除肿瘤后，将切断PDAC患者中miRNA-18a的高血清水平。在切除后复发的一种情况下，发现miRNA-18a升高。可以进一步研究这种生物标志物在筛选重复肿瘤中。

6.结论

目前肿瘤生物标志物（CA19-9，CEA）在临床实践中提高了PDAC的筛选。然而，在某些情况下，这种实施显示出低的敏感性和特异性。作为一种新的分子标记，血液miRNA不仅具有非侵入性和更高的准确性的优点，而且还改善了肿瘤分类，转移，疗效和复发的评估。然而，由于血清中miRNA的低表达水平，找到具有高灵敏度，技术上更容易获得和降低成本的检测方法是一种紧迫的问题。更重要的是，唯一的miRNA通常不够具体。因此，如果可以使用MIRNA面板，预计会显着提高诊断的准确性。作为新兴肿瘤分子标记类别，血液miRNA可能是PDAC临床诊断和治疗中的有前途和新的工具。

利益冲突

作者声明他们没有利益冲突。

作者的贡献

高竹青、姜伟对这项工作贡献相当。

参考

1. R. L. Siegel, K. D. Miller和A. Jemal，《2017年癌症统计》，CA：临床医生的癌症杂志，第67卷，第5期1，页7-30,2017。视图:出版商网站|谷歌学者
2. D. Li, K. Xie, R. Wolff, J. L. Abbruzzese，“胰腺癌”，《柳叶刀》，卷。363，没有。9414，PP。1049-1057，2004。视图:出版商网站|谷歌学者
3. E.L.Fogel，S. Shahda，K. Sandrasegaran等，“2016年胰腺癌的多学科方法：审查，”美国胃肠病学杂志，卷。112，没有。4，pp。537-554,2017。视图:出版商网站|谷歌学者
4. T. Kamisawa, L. D. Wood, T. Itoi, K. Takaori，《胰腺癌》，《柳叶刀》号，第388卷。10039, pp. 73-85, 2016。视图:出版商网站|谷歌学者
5. E. P. Dimagno, H. A. Reber, M. A. Tempero，“美国胃肠病学协会医学立场声明:胰腺导管腺癌的流行病学、诊断和治疗，”胃肠病学，第117卷，第6号，第1463-1464页，1999年。视图:出版商网站|谷歌学者
6. R.Lamerz，“肿瘤标志物，细胞遗传学的作用，”《肿瘤学，卷。10，补充4，PP。S145-S149，1999。视图:出版商网站|谷歌学者
7. U.K.Ballehaninna和R. S. Chamberlain，“血清CA 19-9临床效用于胰腺癌诊断，预后和管理：证据基于验证，”胃肠肿瘤学杂志，第3卷，第2期。2, pp. 105-119, 2012。视图:出版商网站|谷歌学者
8. J. R. Bergquist, C. a . Puig, C. R. Shubert等人，“在可解剖切除的早期胰腺癌中，碳水化合物抗原19-9的升高与总生存率下降和新辅助治疗的指征独立相关:一项国家癌症数据库研究。”美国外科医生学会杂志，卷。223，没有。1，pp。52-65,2016。视图:出版商网站|谷歌学者
9. S. Scara, P. Bottoni，和R. Scatena，“CA 19-9:生化和临床方面”，刊于癌症生物标志物研究进展R斯卡蒂纳，编辑，2005年第867卷实验医学与生物学进展，pp。247-260，Springer，Dordrecht，2015。视图:出版商网站|谷歌学者
10. S. Sethi, D. Kong, S. Land, G. Dyson, W. A. Sakr，和F. H. Sarkar，“前列腺癌的全面分子癌基因组分析和miRNA分析”，翻译研究杂志，第5卷，第2期，第200-211页，2013年。视图:谷歌学者
11. A. Sethi和L. M.Sholl，“MicroRNA的新出现证据作为癌症干细胞的调节剂”，“癌症，第3卷，第2期。4，pp。3957-3971，2011。视图:出版商网站|谷歌学者
12. A. Keller, P. Leidinger, A. Borries等，“肺癌中的miRNAs -通过微阵列实验研究患者血细胞中的复杂指纹”BMC癌症，第9卷，第5期。1, p. 333,2009。视图:出版商网站|谷歌学者
13. O. Hassan, A. Ahmad, S. Sethi, and F. H. Sarkar，“microrna在前列腺癌中的作用的最新进展”，血液学与肿瘤学杂志，第5卷，第1号，第。9, 2012.视图:出版商网站|谷歌学者
14. 我本特维奇，A。阿夫尼尔，Y。Karov等人，“数百种保守和非保守的人类微RNA的鉴定，”自然遗传学，第37卷，第2期7，页766 - 770,2005。视图:出版商网站|谷歌学者
15. R. W. Carthew， " microrna的基因调控"《遗传学与发展的最新观点》，第16卷，第5期。2，页203-208,2006。视图:出版商网站|谷歌学者
16. E. Giovannetti, N. Funel, G. J. Peters et al.，“MicroRNA-21在胰腺癌中的作用:其调节吉西他滨活性的临床结果和药理学方面的相关性”癌症研究，第70卷，第2期11，第4528-4538页，2010。视图:出版商网站|谷歌学者
17. I. Bhatti, A. Lee, V. James等，“在胰腺导管腺癌中，通过靶向程序性细胞死亡4 (PDCD4)抑制microRNA-21的增殖并增加细胞死亡，”胃肠外科杂志，第15卷，第5期。1，页199 - 208,2011。视图:出版商网站|谷歌学者
18. Y. Nagao, M. Hisaoka, A. Matsuyama等，“在胰腺导管腺癌中microRNA-21表达与其靶点PDCD4和TIMP3的关系”，现代病理学，第25卷，第2期1, pp. 112-121, 2012。视图:出版商网站|谷歌学者
19. J. K. Park, E. J. Lee, C. Esau，和T. D. Schmittgen，“反义抑制microRNA-21或-221阻滞细胞周期，诱导凋亡，并使吉西他滨的作用在胰腺腺癌，”胰腺第38卷第2期7, pp. 190 - e199, 2009。视图:出版商网站|谷歌学者
20. J. Liu，J.Gao，Y. Du等，“血浆微稻草与血清CA19-9的组合，用于早期检测胰腺癌，”国际癌症杂志，第131卷，第3期，第683-691192012页。视图:出版商网站|谷歌学者
21. A. Drakaki和D. Iliopoulos，“胰腺癌中的microrna基因信号通路”，生物习题杂志，卷。36，不。5，pp。200-208,2013。视图:出版商网站|谷歌学者
22. O. W. Rokhlin, V. S. Scheinker, A. F. Taghiyev, D. Bumcrot, R. A. Glover, M. B. Cohen，“MicroRNA-34介导ar依赖的p53诱导的前列腺癌凋亡，”癌症生物学与治疗，第7卷，第5期8，第1288-1296页，2008。视图:出版商网站|谷歌学者
23. 李勇，T. G. VandenBoom, D. Kong等，“上调的mir - 200和let-7通过天然药物导致吉西他滨耐药胰腺癌细胞上皮-间充质转化的逆转，”癌症研究，第69卷，第2期16, pp. 6704-6712, 2009。视图:出版商网站|谷歌学者
24. T. Kawaguchi, S. Komatsu, D. Ichikawa等，“胰腺癌患者血浆中循环miR-221的临床影响”，英国癌症杂志，第108卷，第108号2, pp. 361-369, 2013。视图:出版商网站|谷歌学者
25. O. a . Kent, R. R. Chivukula, M. Mullendore等人，“致癌Ras对miR-143/145簇的抑制启动了肿瘤促进前传通路，”基因与发展，第24卷，第2期24, pp. 2754-2759, 2010。视图:出版商网站|谷歌学者
26. G. A. Cote, J. A. Gore, S. D. McElyea等，“基于血浆和胆汁中选择性miRNA的差异表达，开发胰腺导管腺癌诊断试验的初步研究，”美国胃肠病学杂志，第109卷，第2期。第12页，1942-1952,2014。视图:出版商网站|谷歌学者
27. “miR-15a通过下调Bmi-1的表达，抑制胰腺导管腺癌细胞增殖和上皮细胞向间充质细胞的转化，”癌症的信第344期1, pp. 40-46, 2014。视图:出版商网站|谷歌学者
28. J. Li, H. Wu, W. Li等，“下调miR-506表达可通过SPHK1/Akt/NF-促进胰腺癌进展和化疗耐药κ..B信号。”致癌基因，卷。35，不。42，pp。5501-5514,2016。视图:出版商网站|谷歌学者
29. “MicroRNA-506通过靶向PIM3参与胰腺癌发病机制，”分子医学报道，第12卷，第2期4, pp. 5121-5126, 2015。视图:出版商网站|谷歌学者
30. Yu S.， Z. Lu, C. Liu等，“miRNA-96在胰腺癌中抑制KRAS和肿瘤抑制基因的作用，”癌症研究，第70卷，第2期14, pp. 6015-6025, 2010。视图:出版商网站|谷歌学者
31. H. Nagano, Y. Tomimaru, H. Eguchi等，“MicroRNA-29a通过Wnt/诱导对吉西他滨的耐药性β-catenin信号通路在胰腺癌细胞中的作用国际肿瘤学杂志，卷。43，不。4，pp。1066-1072，2013。视图:出版商网站|谷歌学者
32. X. Lai，M. Wang，S. D. Mcelyea，S. Sherman，M. House和M. Korc，“循环外来血症的MicroRNA签名优于外泌体血糖-1诊断胰腺癌”癌症的信，第393卷，第86-93页，2017年。视图:出版商网站|谷歌学者
33. MZoller，“通过游离和外源性miRNA诊断胰腺癌，”世界胃肠病理生理学杂志，第4卷，第4期。4, pp. 74-90, 2013。视图:出版商网站|谷歌学者
34. H.Peinado，M.Alečković，S.Lavotshkin等，“黑色素瘤外索体通过满足（”Selanoma Exosomes教育骨髓祖细胞朝向Pro-MetaTic表型，“自然医学，第18卷，第6期，第883-891页，2012年。视图:出版商网站|谷歌学者
35. M. Simons和G. Raposo，“外胚层 - 细胞间通信的凹凸载体”《细胞生物学最新观点》第21卷第2期4，第575-581页，2009。视图:出版商网站|谷歌学者
36. B. Hannafon和W. Q. Ding，“Exosome衍生的MicroRNA在癌症中的细胞间通信”，“国际分子科学杂志，卷。14，不。7，pp。14240-14269,2013。视图:出版商网站|谷歌学者
37. C. Théry、L. Zitvogel和S. Amigorena，《外泌体:组成、生物发生和功能》，自然评论免疫学，卷。2，不。8，pp。569-579，2002。视图:出版商网站|谷歌学者
38. B.T.Pan，K.Teng，C.Wu，M. Adam和R. M. Johnstone，“电子显微镜证据，以绵羊网状织物在绵羊形状的凹凸形式外化的外泌素受体”细胞生物学杂志，第101卷，第3期，第942-9481985页。视图:出版商网站|谷歌学者
39. D. D. Taylor和C. Gercel-Taylor，“肿瘤来源外泌体的MicroRNA标记作为卵巢癌的诊断生物标志物，”妇科肿瘤学，卷。110，没有。1，pp。13-21,2008。视图:出版商网站|谷歌学者
40. B. Madhavan, S. Yue, U. Galli等人，“胰腺癌诊断中蛋白质和miRNA血清-外泌体生物标志物的联合评估增加了敏感性和特异性，”国际癌症杂志第136期11, pp. 2616-2627, 2015。视图:出版商网站|谷歌学者
41. Xu yf, B. N. Hannafon, Y. D. Zhao, R. G. Postier, and W. Q. Ding，“血浆外泌体miR-196a和miR-1246是局限性胰腺癌的潜在指标”，Oncotarget，第8卷，第2期44, pp. 77028-77040, 2017。视图:出版商网站|谷歌学者
42. D. Chen，X. Wu，M.Xia等，“上调的外来miR-23b-3p在胰腺癌的进展中发挥了监管作用”肿瘤的报道第38卷第2期4，pp。2182-2188,2017。视图:出版商网站|谷歌学者
43. T. Goto, M. Fujiya, H. Konishi等，“血清外泌体microRNA-191， -21， -451a的表达被认为是胰腺肿瘤的有效诊断标记物，”BMC癌症第18卷第2期1，p。116,2018。视图:出版商网站|谷歌学者
44. K.Takahasi，H.Iinuma，K. Wada等，“外出封装的MicroRNA-451A的有用性，作为微创生物标志物，用于预测胰腺导管腺癌中的复发和预后，”《肝胆胰科学杂志》，第25卷，第2期2，pp。155-161,2018。视图:出版商网站|谷歌学者
45. S. Egawa, K. Takeda, S. Fukuyama, F. Motoi, M. Sunamura，和S. Matsuno，“小胰腺癌的临床病理方面”，胰腺第28卷第2期3，页235-240,2004。视图:出版商网站|谷歌学者
46. O. Ishikawa, H. Ohigashi, S. Imaoka等，“直径小于或小于1厘米的微小胰腺癌——日本病例报告的集体回顾，”肝胃肠病学第46卷，第46期25，第8-15页，1999。视图:谷歌学者
47. J. B. Munding, a . T. Adai, a . Maghnouj等，“微解剖组织的全球microRNA表达谱确定miR-135b作为胰腺导管腺癌的新生物标志物。”国际癌症杂志，第131卷，第2期2, pp. E86-E95, 2012。视图:出版商网站|谷歌学者
48. R森村，S。小松。Ichikawa等人，“胰腺癌患者血浆中循环miR-18a的新诊断价值，”英国癌症杂志，卷。105，没有。11，PP。1733-1740,2011。视图:出版商网站|谷歌学者
49. Zhang J.， C. Y. Zhao, S. H. Zhang等，“miR-194的上调有助于胰腺导管腺癌的生长和进展，”肿瘤的报道第31卷第1期3，pp。1157-1164,2014。视图:出版商网站|谷歌学者
50. C赵，J。张S。Zhang等人，“microRNA-192在胰腺导管腺癌中的诊断和生物学意义，”肿瘤的报道，第30卷，第2期1, pp. 276-284, 2013。视图:出版商网站|谷歌学者
51. Ms林，W。C陈，J。十,。黄，H。J高和H。H盛，“血清中microRNA的异常表达可能识别胰腺癌患者，”临床与实验医学杂志，第7卷，第5期12, pp. 5226-5234, 2014。视图:谷歌学者
52. 新血液中microRNA生物标记物在胰腺癌早期诊断中的应用世界胃肠肿瘤学杂志，第6卷，第2期1, pp. 22-33, 2014。视图:出版商网站|谷歌学者
53. A. Li，N.Mura，S.-M。洪等人，“胰腺癌表观沉默SIP1.低甲基化和过表达mir-200a / 200b与血液循环升高有关mir-200a.和mir-200b.水平，“癌症研究，第70卷，第2期13，pp。5226-5237，2010。视图:出版商网站|谷歌学者
54. A. Li，J. Yu，H.Kim等人，“MicroRNA阵列分析发现血清MiR-1290的升高，可靠地将低阶段胰腺癌的患者免于健康和疾病控制，”临床癌症研究第19卷第2期13, pp. 3600-3610, 2013。视图:出版商网站|谷歌学者
55. M. Abue, M. Yokoyama, R. Shibuya等，“胰腺癌血浆中循环miR-483-3p和miR-21高表达”，国际肿瘤学杂志第46卷，第46期2，pp。539-547,2015。视图:出版商网站|谷歌学者
56. “MicroRNA-21靶向肿瘤抑制基因在肿瘤侵袭和转移中的作用，”细胞研究第18卷第2期3，页350 - 359,2008。视图:出版商网站|谷歌学者
57. M. Dillhoff，J. Liu，W. Frankel，C.Croce和M. Bloomston，MicroRNA-21在胰腺癌中过表达和生存的潜在预测因子，“胃肠外科杂志，第12卷，第2期12, pp. 2171-2176, 2008。视图:出版商网站|谷歌学者
58. S. Ali, A. Ahmad, S. Banerjee等，“通过姜黄素或其类似物CDF调节miR-200和miR-21的表达，可以诱导胰腺癌细胞对吉西他滨的敏感性。”癌症研究，第70卷，第2期9, pp. 3606-3617, 2010。视图:出版商网站|谷歌学者
59. X. J. Zhang，H. Ye，C.W. Zeng，B. He，H.张和Y.陈，陈，“陈先生”疯狂-15a和miR-214在人类胰腺癌中，“血液学与肿瘤学杂志，第3卷，第2期。1, p. 46, 2010。视图:出版商网站|谷歌学者
60. s阿罗拉，S。K斯瓦米纳坦，A。Kirtane等人，“基于聚（D，L-丙交酯-共-乙交酯）的miRNA-150纳米制剂的合成、表征和评估：对胰腺癌治疗的潜在影响，”国际纳米医生杂志，卷。9，pp。2933-2942,2014。视图:出版商网站|谷歌学者
61. D. Pramanik, N. R. Campbell, C. Karikari等，“使用系统性纳米载体恢复肿瘤抑制microrna抑制小鼠胰腺癌生长，”分子癌症治疗学，第10卷，第5期。8, pp. 1470-1480, 2011。视图:出版商网站|谷歌学者
62. A.E弗兰普顿，J。克莱尔，N。BJamieson等人，“胰腺导管腺癌中具有预后意义的微RNA：荟萃分析，”欧洲癌症杂志第51卷第1期11, pp. 1389-1404, 2015。视图:出版商网站|谷歌学者
63. 梁亮，魏德明，李俊杰等，“胰腺癌的预后microrna及其潜在分子机制:基于癌症基因组图谱和生物信息学研究”，分子医学报道，卷。17，不。1，pp。939-951,2018。视图:出版商网站|谷歌学者
64. J. Namkung, W. Kwon, Y. Choi等，“基于miRNA表达谱的胰腺癌分子亚型具有独立的预后价值，”胃肠病学与肝病杂志第31卷第1期6、pp. 1160-1167, 2016。视图:出版商网站|谷歌学者

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