肿瘤微环境中弥漫型大b细胞淋巴瘤:角色和预后

文摘

弥漫型大b细胞淋巴瘤(DLBCL)代表30 - 40%的非霍奇金淋巴瘤(NHL)和攻击性行为是一种疾病。因为大约三分之一的DLBCL患者将耐火材料或对标准治疗,一些研究集中在识别新的个体的预后和危险分层生物标记和潜在的治疗靶点。相比其他类型的癌症如癌,肿瘤微环境被广泛研究,它的作用在DLBCL发病机理和患者生存仍然知之甚少,虽然一些研究有不错的效果。开心的构成及其与肿瘤细胞的相互作用可以解释多个基因的作用(beta2-microglobulin基因,CD58基因),受体细胞程序性死亡1 (PD-1)及其配体(PD-L1),或其他细胞组件(Treg)肿瘤逃避免疫监视,导致肿瘤恶化。同时,发现微环境细胞的基因表达谱,表型的肿瘤相关巨噬细胞(TAM) matricellular蛋白质SPARC和纤粘连蛋白的表达,几种类型的超表达基质金属蛋白酶(MMPs)像MMP-2 MMP-9,或组织基质金属蛋白酶抑制剂(TIMPs)可能会导致一个有利的或不利的结果。本文,我们试图强调微环境的影响组件对淋巴克隆进展及其在DLBCL患者预后的影响。

1。介绍

弥漫型大b细胞淋巴瘤(DLBCL)代表约30 - 40%的非霍奇金淋巴瘤(NHL) [1]。尽管DLBCL演示了一个积极的临床过程,建立使用利妥昔单抗、环磷酰胺、hydroxydaunorubicin,长春新碱,和强的松(R-CHOP)标准治疗,这在60 - 70%的肿瘤是可以治愈的情况下(1]。然而,约有三分之一的患者是这种治疗耐火材料。他们是至关重要的寻找新的治疗药物,单独或除了R-CHOP治疗可能有助于改善他们的生存或提供另一种情况下,不合格,耐火材料,或有复发2]。最近,新的分子DLBCL遗传学研究表明,这些淋巴瘤组成一组障碍与特定信号的程序(1),他们的首要目标是识别新的潜在疗法与更高的特异性和较低的毒性2]。

在这个领域目前的研究重点是识别的新个体的预后和危险分层生物标记为了预测结果和治疗反应或者这可能暗示病人可能有资格得到更积极的治疗。同时,他们可能会提供新的视角对当前和未来可能的治疗方法。

使用基因表达分析(GEP), Alizadeh et al。3]发现DLBCL可能分为两个生物和临床分子子组,与不同的预测和治疗反应。根据细胞来源(首席运营官),这些被定义为生发中心b细胞(GCB)(40 - 50%)或激活b细胞(ABC)(50 - 60%)亚型3]。也发现了一个小不可归类的组(10 - 15%)3]。ABC DLBCL例发现有一个贫穷的结果比GCB DLBCL患者接受标准治疗,用ABC亚型的5年存活率为44%和87 - 92% GCB亚型(4,5]。最近发现基于一种新的20-gene化验也允许ABC的识别与GCB小组使用formalin-fixed和石蜡包埋组织,这一方法被证明是准确的和健壮的6]。此外,GCB DLBCLs表达生发中心B细胞的基因被发现,例如CD10,LMO2,或BCL6经常,他们联系在一起REL放大,EZH2突变,或t(14、18)易位(3,7- - - - - -13]。ABC DLBCLs的发病机制被认为是相关的激活NF -κB通过B细胞受体(BCR)信号通路的通路,但最近的研究表明,NF -κB可能表示在ABC和GCB DLBCL子组和是一个不良预后因素(7,12- - - - - -20.]。TNFAIP3,CARD11,CD79B,CD79A,TRAF2,MYD88,REL是最常见的基因改变在ABC DLBCL亚型(负面影响7,12,13,17- - - - - -21]。

最近,一些研究集中在肿瘤微环境的潜在作用(时间)在DLBCL发病机理,但结果仍然是有争议的。人们认为的作用时间是基于肿瘤细胞和基质元素之间的交互(成纤维细胞、血液和淋巴管),细胞外基质,炎症和免疫细胞(巨噬细胞,肥大细胞和T和B淋巴细胞)。的组成和空间特征时间和其组件之间的交互和淋巴瘤细胞证明显著的异质性取决于类型的淋巴瘤或淋巴瘤的组织或器官,可能出现在病人的生存有重要影响,治疗反应,疾病进展或复发。

2。免疫逃避

免疫逃避是一种发病的机制所使用的几种类型的癌症在他们的进化,以及避免循环淋巴细胞(CTL)或逃离NK细胞识别的主要流程隐含。Challa-Malladi et al。22)得出的结论是,与缺乏相关基因改变表面HLA-I和失活beta2-microglobulin基因(B2M)出现在DLBCL病例的29%,导致肿瘤细胞逃避CTL。CD58的受体自然杀伤(NK)细胞或T细胞CD2⁺在这个过程中,也有一个重要的角色。DLBCLs的21%,更频繁的ABC亚型,被发现CD58基因的失活(CD58)中隐含的损失识别肿瘤细胞的细胞毒性t淋巴细胞和NK细胞(22]。他们得出结论,这两件事可能coselected期间便和可能被视为特定致病的机制(22]。

程序性细胞死亡1(PD-1)是一个表面抑制受体表达的巨噬细胞,树突状细胞,T细胞(23]。后PD-1结合PD-L1(表示在一个表面抗原呈递细胞(APC)),它起着重要的作用在调节免疫反应通过抑制细胞因子的生产和在T细胞(细胞循环发展24]。

许多研究试图找到的角色PDL-1咄咄逼人的b细胞淋巴瘤的免疫逃避机制(25- - - - - -28]。在DLBCL, PD-L1表达式被发现在肿瘤细胞和微环境细胞,主要是巨噬细胞,一个有争议的角色26,27,29日,30.]。PDL-1 DLBCL子群⁺在肿瘤细胞与不利预后相关因素如non-GCB亚型,IPI高危人群,beta2-microglobulin升高,电阻标准疗法,并降低总生存期(OS)与PD-1负子群(29日- - - - - -32)(见表1)。另一方面,良好的操作系统的情况下与PD-1表达大量的肿瘤浸润淋巴细胞(32- - - - - -34]。

PD-L1⁺肿瘤细胞有其他各种机制逃避T细胞的免疫监视,其中最重要的是细胞凋亡的诱导的T细胞通过PD-1 / PD-L1通路(35]。同时,PD-L1的表达在骨髓树突状细胞(mdc)诱发T细胞在肿瘤免疫抑制微环境(36]。Steidl et al。25)发现,重组CIITA在b细胞淋巴瘤确定PD-1的过度和PD-L1也可能导致T细胞免疫逃避。

调节性T细胞(Treg)是其他蜂窝组件的时间,可以促进肿瘤细胞的剥夺一些炎性刺激的影响发布的非肿瘤的免疫或炎症细胞。亚群的主要功能之一是抗肿瘤免疫反应的调节通过抑制细胞因子的生产和抑制CD8的扩散⁺T细胞,这可能会导致无效的抗肿瘤反应和扩散的癌细胞(37- - - - - -39]。在DLBCL, FOXP3的预后影响⁺Treg是有争议的,作为与预后良好有关报道在一些研究或不良结果(40- - - - - -42]或预后差的趋势在其他研究43]。

3所示。间质基因签名

楞次et al。4)发现了一个新的nontumor细胞基因表达谱,确定两个不同的子组DLBCL,预测患者的生存和结果R-CHOP [4]。

高表达“stromal-1签名”被发现与丰富的肿瘤细胞外基质元素和大量的巨噬细胞。这种亚型细胞外基质的编码元素,如骨粘连蛋白,各种类型的胶原蛋白和层粘连蛋白、纤连蛋白、抗血管新生因子血小板反应蛋白,结缔组织生长因子(CTGF),和重塑蛋白(MMP2、MMP9 MMP14, PLAU,和TIMP2) (4]。“stromal-1”响应与更好的预后有关(4]。

“Stromal-2签名”编码的标记内皮细胞(CD31、血管性血友病因子),监管机构的血管生成(血管内皮生长因子(VEGF)受体,内皮酪氨酸激酶(TEK)和组件的小窝),通常和基因表达的脂肪细胞,喜欢RBP4,ADIPOQ,PLIN,FABP4(4]。高表达的亚型与贫穷相关的结果,增加肿瘤血管密度(4]。

几项研究试图开发一个新的生物预后模型(BPM)和修改BPM (mBPM)基于首席运营官和stromal-1 stromal-2响应,为了确定DLBCL进展和对治疗的反应(44,45]。系统使用三个不良预后markers-expression SPARC的non-GCB子群和微血管密度高44,45]。分数较低的情况下,BPM和mBPM显示更好的存活率(45)和更高的完成对治疗的反应率(44),但不影响病人的操作系统(44,45]。

最近,Ciavarella et al。46]分析了实施数据集使用的计算方法从175例DLBCL CIBERSORT识别微环境预后的基因。此外,他们使用了NanoString技术FFPE驴身上的基因和首席运营官,为了开发一种可再生的试验(46]。他们发现myofibroblasts比例较高的情况下,树突状细胞(dc)和CD4细胞⁺T细胞较长操作系统,独立的首席运营官46]。相比之下,与更多的情况下激活NK和浆细胞与贫穷相关的结果(46]。当他们集成两个预言家,时间和首席运营官,提高了生存的预测46]。

4所示。肿瘤相关巨噬细胞

肿瘤相关巨噬细胞(tam)的作用已被广泛研究在各种癌症的发病机制,特别是因为他们的有争议的角色。一方面,他们可以杀死肿瘤细胞,但另一方面,他们可能有利于肿瘤生长,入侵和进展通过诱导免疫抑制和合成更高水平的血管生成因素如VEGF、白介素8(引发)TNF-alfa metalloproteases,纤维母细胞生长因子1 (FGF-1) [47]。

在淋巴瘤,肿瘤细胞释放一些可溶性介质,导致连续b细胞受体(BCR)刺激T细胞CD14和⁺单核细胞的招募,通过他们,从细胞凋亡(b细胞异常增殖和救援48- - - - - -51]。哈利法等。52)发现淋巴瘤增加CD14的数量⁺单核细胞和人类白细胞antigen-DR损失(HLA-DR)表达式更积极和更频繁地与耐火材料相关的疾病或复发治疗。

也有一些差异在DLBCL TAM的预后结果,根据巨噬细胞表型M1 (CD68 / HLA-DR)或平方米(CD68 / CD163)。Riihijarvi et al。53]CD68在他们的研究发现⁺TAM和CD68 mRNA水平与不良预后相关因素患者砍的操作系统,但在R-CHOP对待病人,CD68的预后⁺是有利的,病人改善了操作系统。Marchesi et al。54)( ),南et al。55)( ),和和田et al。56)( )还得出结论,M2 TAM是预后不良的重要因素,是一个较短的操作系统和PFS的独立危险因子。另一方面,在几项研究中,TAM和患者生存之间没有显著相关性被发现(57- - - - - -59]。

Marinaccio et al。60]证明了对立的角色的抑制和促进血管生成基于TAM的M1和M2的表型,M1巨噬细胞有抗肿瘤和抗血管新生的角色,M2巨噬细胞作为免疫抑制和proangiogenic。因此,他们得出的结论是,由于CD68或CD163的表达与患者的不良结果R-CHOP,双重染色和CD68 CD163 DLBCL的可能是一个更好的方法预测结果(60]。

Legumain是一种半胱氨酸蛋白酶,由肿瘤细胞分泌发生缺氧和TAM在癌症发病机制被认为有几个角色。超表达的肿瘤,legumain被发现与血管生成相关,肿瘤,扩张和ECM的乳沟61年,62年]。在体外实验的沈et al。62年]显示第一个平方米tam诱导形成解理ECM和几个船管展示其proangiogenic角色,但后续政府legumain抑制剂的证明,这些效应实际上是由legumain。

5。细胞外基质

细胞外基质(ECM)是由几种蛋白质的混合物,矿藏,蛋白聚糖,由基质细胞合成,角色在支持细胞和调节细胞间的相互作用49,63年,64年]。ECM成分不断变化,其组件和不同的酶之间的相互作用,导致发展的几种类型的恶性肿瘤(4,49,65年]。基因编码几个ECM组件,如胶原蛋白、层粘连蛋白,metalloproteases,和matricellular蛋白质,与“stromal-1签名”,已经在DLBCL[与良好的预后相关4]。

在matricellular蛋白质,SPARC(分泌酸性富含半胱氨酸的蛋白质),也被称为骨粘连蛋白,是一种表达的标记的一个子集,巨噬细胞和肿瘤发病机理有模棱两可的角色。它被认为是在一些研究作为一个肿瘤抑制和其他肿瘤促进剂,有利于epithelial-to-mesenchymal过渡(EMT),组织入侵,或转移,根据组织和细胞类型(66年,67年]。

等类型的白血病骨髓性白血病不表达SPARC的MLL异常,在胰脏癌,或卵巢癌,SPARC与肿瘤抑制(68年- - - - - -70年]。另一方面,淋巴瘤和白血病类型SPARC超表达提出了增加肿瘤的生长(71年]。在DLBCL, SPARC积极性的基质细胞与操作系统和EFS超过负面情况下(4,58]。Abdou et al。44)报道,高水平的SPARC脾等患者的不良预后因素参与,但对患者总生存期没有任何影响,得出的结论是,DLBCL TEM可以调节肿瘤恶化的行为。

在DLBCL,布兰德et al。72年评估的表达纤连蛋白(Fn1),另一个“stromal-1基因”,SPARC和得出结论,结合免疫组织化学评估他们的生存是一个重要的预测指标。他们报告说,“双阳性DLBCL患者大大延长操作系统比消极组和协会与OS数据比SPARC的表达或Fn1分开”(72年]。

各种类型的的表达和合成基质金属蛋白酶(基质金属蛋白酶)在一些激进的b细胞淋巴瘤可能是由肿瘤细胞类型和由周围环境72年]。骨桥蛋白(OPN)是一个时间matricellular蛋白质,通常正常和肿瘤细胞表达的证明是一个重要的角色在肿瘤侵袭和转移通过其函数作为管理者的酶活性基质金属蛋白酶(73年- - - - - -77年]。一些研究表明,过度MMP-2 MMP-9,在他们的角色OPN-induced肿瘤入侵,与积极的表型相关的癌症(78年- - - - - -81年]。他们在传播和发展中的作用也显示出积极的NHL的特殊文学(75年,82年- - - - - -84年]。

il - 6是肿瘤发生的另一个启动子(85年- - - - - -88年),除了OPN,它激活MMP-2 MMP-9和刺激的表达的金属蛋白酶组织抑制剂(TIMP)和肿瘤基质细胞(89年]。据报道il - 6水平与预后不良相关在DLBCL [90年]。在体外研究由Malaponte et al。75年]表明OPN,但不是il - 6,刺激与增加MMP-9和MMP-2分泌和激活,表明高水平的il - 6在NHL和他们的角色在扩散,入侵,淋巴瘤细胞的迁移可能可能归因于其他分子通路的激活。

通常情况下,组织金属蛋白酶抑制剂(TIMPs)角色在维持平衡ECM组件之间通过抑制MMP的活动,但是一些研究报道相互矛盾的行为,尤其是在淋巴瘤,这表明他们可能实际上有助于肿瘤恶化[49,91年,92年]。

TIMP-1是由肿瘤淋巴细胞和开心的元素(49,92年,93年),通过激活不同的信号通路,它是一种抑制剂的生发中心b细胞凋亡,促进肿瘤细胞的生存92年,94年]。TIMP-1的抗凋亡作用,这可能导致积极的b细胞肿瘤的预后不良,是由绑定TIMP-1假定的细胞表面受体,独立于它的MMP的抑制功能(92年]。

在DLBCL TIMP-1表达式被崔评估等。92年),他们报告说,它是一个独立的预后不良预后的标志,突出其在肿瘤恶化可能的作用但是没有任何关联与histogenetic起源或EBV感染的存在。

6。血管生成

DLBCL中的血管生成机制可以解释为不同肿瘤细胞的相互作用和开心的元素。tam和肥大细胞在肿瘤进展的作用,血管生成是证明了他们的能力释放等proangiogenic细胞因子VEGF,引发,纤维母细胞生长因子2 (FGF-2), TNF-alfa [60,95年,96年]。肥大细胞,作为监管者的基质金属蛋白酶和纤溶酶原激活物(PA)的活动,刺激内皮细胞的增殖和释放proangiogenic因素(60,95年- - - - - -98年]。

另一个相关的血管生成机制是“stromal-2签名”component-CXC趋化因子配体12 (CXCL12)或stromal-cell-derived因子1 (SDF-1)——趋化因子,可以招募趋化因子受体CXCR4⁺从骨髓内皮细胞(4,99年,One hundred.]。的血管生成作用adipocyte-associated基因表达与脂肪细胞前体,有可能分化成内皮细胞(101年]。最后,肿瘤B淋巴细胞也可以直接获得增殖和/或存活信号通过超表达VEGF受体(49,102年]。

在这些机制,MVD和DLBCL行为之间的关系是许多研究的对象。高表达的“stromal-2基因签名”被发现与MVD增加的情况下,与一个不良结果和更短的操作系统(4,45,60,103年]。74年一群DLBCL患者Gomez-Gelvez et al。43]报道相互矛盾的结果,高MVD与更好的PFS和EFS。在实验中由Abdou et al。44),MVD被发现与预后不良相关参数如脾介入,有丝分裂率高,荚膜入侵。

7所示。结论

我们再次回顾一下最近的文献表明,DLBCL与复杂疾病发病机理和行为不仅从淋巴细胞的基因改变的角度还从时间成分及其元素的角度与肿瘤细胞的相互作用。这些发现是重要的步骤在理解DLBCL发病机理及其不可预测的进化。除了当前的首席运营官分类和其他预后标记,微环境评估将歧视更好的患者预后差导致的子集的开始一个新的治疗时代,让管理的个性化治疗。

激进的疾病复发或难治性患者目前的标准治疗可能受益于新的治疗策略如抗血管新生治疗,抑制legumain,政府针对抗原的单克隆抗体的淋系细胞,或免疫疗法针对PD-1 / PD-L1通路。

尽管DLBCL的理解生物学已经改善,时间赋予的分子机制几个元素攻击性仍知之甚少,与更大的群组研究中进行进一步的研究和更长的后续建议。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突有关的出版。

确认

这项工作是支持的部分资助的罗马尼亚的研究和创新,CCCDI-UEFISCDI(项目编号61 pccdi / 2018 pn - iii p1 - 1.2 - pccdi - 2017 - 0341),在PNCDI-III。

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