王亚南的潜力Sargassum Muticum通过抑制细胞因子和凋亡途径对抗患者患有Wistar大鼠的糖尿病患者损伤

摘要

肝脏炎症和坏死是与糖尿病（DM）相关的首要问题Sargassum Muticum(MESM)在链脲佐菌素(STZ-)致肝损伤中起肝保护作用。在本研究中，STZ暴露诱导的糖尿病加重了肝损伤，这在2组的血清酶标记物、细胞因子网络以及caspase-3和caspase-9水平上都有所体现。MESM暴露极大地调节了3组和4组的肝酶标记物ALP、ACP、ALT和AST的水平。通过抑制细胞因子的释放，细胞因子网络得到了很好的调控，3组和4组中caspase-3和caspase-9的水平也降低了。本研究表明，200和500 mg MESM治疗可保护肝脏，并使血糖水平降至最低。由此可见，MESM在恢复肝脏活力方面起着关键作用，并可通过降低血糖水平来调节糖尿病的致病作用。

1.介绍

糖尿病是一种代谢紊乱，已发展成为一种全球危及生命的疾病;其特征为多食、多饮、多尿、视力模糊和体重减轻[1］．科学报告表明，糖尿病与肝脏损伤或导致急性肝病的异常有关[2］．由于代谢综合征的症状包括腹部肥胖和胰岛素抵抗，预计在未来十年慢性肝病的流行[3.］．胰岛素抵抗是2型糖尿病的重要原因之一，导致高血糖状态和氧化应激，导致肝组织坏死[4- - - - - -6］．健康的肝脏通过体内平衡机制调节细胞生长和功能，与体内代谢应激水平相比，保存持久的组织质量。肝脏在调节葡萄糖稳态中起主要作用，提示糖尿病中葡萄糖耐受不良的发病机制。研究表明，糖尿病是由氧化应激引起的，氧化应激导致活性氧(ROS)的产生，这是细胞损伤的主要原因[5，7］．因此，糖尿病与肝脏炎症、肝硬化、细胞凋亡和糖尿病相关β-Cell功能障碍，最终导致肝脏发生故障。海藻是生物活性化合物的潜在资源，它们的性质在世界各地是众所周知的[8］．Sargassum Muticum是一种橄榄褐藻，生长在浅海沿岸的岩石、石头和贝壳上。此外,Sargassum Muticum是吉赞省红海一种非常常见的海藻，其生物学和药学特性尚未被探索。因此，本研究的目的是探索海藻提取物的肝保护作用，并确定其分子机制对stz诱导的糖尿病肝损伤具有首要作用。

2.材料和方法

2.1。化学品和试剂

链脲佐菌素(STZ)和氧化应激化学物质通过Bayoni Trading Company KSA从美国Sigma-Aldrich公司采购。葡萄糖、天冬氨酸转氨酶(AST)、丙氨酸转氨酶(ALT)、碱性磷酸酶(ALP)、酸性磷酸酶(ACP)等检测试剂盒均购自沙特阿拉伯吉达Crescent Diagnostics公司。促炎细胞因子检测试剂盒(IL-1βIL-2和TNF-α)和凋亡检测试剂盒(caspase-3和caspase-9)通过沙特阿拉伯当地供应商从美国Abcam购买。

２.２.海藻的收集和提取

Sargassum Muticum海藻是从沙特阿拉伯贾赞省的红海采集的。收集的海藻进一步清洗，并在室温下阴凉干燥两周。收集干海藻样品并切成小块。使用研磨机将小块磨成粉末，产生细粉末。将粉末样品汇集并储存在密闭容器中，以便进一步提取植物化学物质。使用索氏仪器进行提取。简言之，200 在索氏装置中填充mg海藻粉，并使用甲醇作为溶剂，通过连续热渗滤提取植物成分[9］．这是通过在60℃下保持搭式温度5小时来完成的。将提取物转移到烧杯中，通过将烧杯保持在室温下蒸发溶剂。干燥后，将提取物从烧杯中刮擦，汇集，并储存在气密容器中以进行进一步的化学分析。进行标准化的植物化学测试以找到各种活性成分。

2．3.动物研究协议

健康雄性Wistar大鼠，体重150 ~ 200 g，吉赞大学中央动物实验室。这些动物按照标准方案适应环境:温度维持在 周围很潮湿 ，通过12小时的光/暗交替曝光来实现。这些动物被提供淡水和标准颗粒饲料。动物实验按照动物伦理委员会的指导方针进行。实验方案由吉赞大学药学院动物伦理委员会批准。开展这项研究工作的批准参考编号为IAEC/COP/JU/KSA 005，日期为2016年12月5日。

２.４.糖尿病的诱发

通过注射单剂量链脲佐菌素（STZ）诱发糖尿病（2型）（60 mg/kg体重）和烟酰胺（120 毫克/千克（每磅）[10］．使用凝血仪（Accu-Chek，Roche Diagnostics，Penzberg，Germany）从尾静脉血液中测量葡萄糖水平。还通过葡萄糖测定试剂盒估计72小时后的葡萄糖水平来证实糖尿病。那些代表200mg / dl葡萄糖水平或更多或更多的动物被认为是糖尿病大鼠，并进一步分为不同的基团。

2.5。实验设计

制作5组雄性大鼠，每组6只，分为:(1）正常对照组(组1).所有动物只接受了一辆汽车(2）糖尿病(组2)．所有动物只接受单剂量STZ i.p.和烟酰胺i.p.。（3)MESM (200 mg)治疗糖尿病(3组).所有动物均接受单剂量STZ i.p.，并接受200 每日一次，连续七天（4）MESM (500 mg)治疗糖尿病(4组)．所有的动物都接受了单一剂量的STZ i.P.并每天用500毫克MESM治疗七天(5）Mesm（500 mg）仅限（第5组）．该组患者每日口服MESM 500 mg，连续7天

在实验结束时，即第8天，采集各组大鼠的血样。血液样本在无菌玻璃管中采集，并保持倾斜的位置，以使血清从凝结的血液中渗出。最后4000rpm离心分离血清，-20℃保存用于生化评估。

2.6.葡萄糖的估算

通过葡萄糖检测试剂盒(Crescent Diagnostics，吉达，沙特阿拉伯)估计血清中的葡萄糖水平。

2.7。肝功能的血清标志物评估

2.7.1。碱性磷酸酶(ALP)和酸性磷酸酶(ACP)的测定

用酶标仪在405 nm处比色法测定ALP和ACP。本实验以对硝基苯基磷酸盐(p-NPP)为磷酸酶底物。终点检测是基于ALP和ACP单独去磷酸化而形成的黄色。用标准曲线外推法计算样品浓度。

2.7.2。丙氨酸转氨酶估计（ALT）

使用微孔板读卡器，根据测定试剂盒指南根据测定试剂盒指南测定丙氨酸转氨酶（ALT）。在该测定中，Alt催化了氨基α- 酮基因酸盐和丙酮酸盐导致无色终点，并测量。用标准曲线外推法计算样品浓度。

2.7.3。天冬氨酸转氨酶(AST)的测定

天冬氨酸氨基转移酶（AST）根据试剂盒指南在450℃下通过比色检测进行测定 在本试验中，AST催化α-谷氨酸和草酰乙酸的酮戊二酸生成无色终点。通过在标准曲线上外推计算样品浓度。

2.8.促炎细胞因子研究

根据公司方案，采用单步夹心ELISA法测定白细胞介素-1β(il - 1β)、白细胞介素-2 (IL-2)和肿瘤坏死因子-α（肿瘤坏死因子-α)。采用酶联免疫吸附测定试剂盒(ELISA Reader)在450nm处测定显色浓度，通过显色浓度对末端反应进行枚举。用标准曲线外推法计算样品浓度。

2.9。凋亡标记物（Caspase-3和Caspase-9）研究

采用分光光度法测定血清样品中Caspase-3和caspase-9。通过对硝基苯胺(pNA)光发射，在405 nm处用酶标仪测定了反应的结束。用标准曲线外推法计算样品浓度。用分光光度法测定血清中Caspase-9的含量。底物LEHD pNA裂解后，用pNA光发射定量反应结束。用标准曲线外推法计算样品浓度。

2.10。统计分析

统计显著性采用GraphPad InStat软件的单因素方差分析（ANOVA）确定。显著性水平被视为 ， ，和 ．同时进行Dunnett多重比较检验，其值表示为 偏差。

3.结果

３．１．植物化学的分析

甲醇提取物的植物化学分析Sargassum Muticum(MESM)显示了多种植物成分，如碳水化合物、生物碱、蛋白质、单宁和苷(表1)然而，与其他成分相比，碳水化合物是主要成分。在这项研究中，有微量的黄酮类、萜类和类固醇。

３.２．MESM对血糖水平的影响

与正常对照组（第1组）相比，糖尿病组（第2组）的血糖水平显著升高。服用两种剂量的MESM（200和500 mg/kg）表明，与糖尿病组（第2组）相比，治疗组（第3组和第4组）的血糖水平显著下降，而第5组的血糖水平与对照组相似（表1）2）．

3.3。MESM对肝功能和血清标志水平的影响

结果见表3.是不言自明的，解释了研究中使用MESM治疗后血清酶水平的各种参数。stz诱导的糖尿病大鼠血清中AST、ALT、ALP、ACP活性明显高于未治疗1组。同时，MESM治疗200 mg后肝酶水平也有所下降。此外，500 mg MESM治疗后肝酶水平显著降低。另一方面，海藻对照组(5组)的药物处理与未处理的1组动物的药物处理没有任何显著偏差。

3．4．MESM对血清促炎细胞因子水平的影响

血清中IL-2用an在体外酶联免疫吸附试验。这证明了用STZ治疗的2组动物，IL-2水平在a 水平与第一组动物相比。IL-2水平显著降低 与使用MESM治疗后的第2组相比，无论是200 mg还是500 mg1)，被分为第3组和第4组。与第1组动物相比，被认为是海藻对照组的第5组动物没有引起任何显著的IL-2水平。肿瘤坏死因子-α（肿瘤坏死因子-α)是参与原发性炎症机制的主要促炎细胞因子。在本研究中，TNF-α第2组STZ治疗的动物在a组中的增加极为显著 的水平。海藻治疗(MESM)诱导糖尿病后，显示TNF-α在摄入200和500 mg海藻提取物时显著降低(图2）．然而，组1与组5在 ．il - 1β是糖尿病胰岛素抵抗的主要促炎细胞因子，也是肝脏损伤的关键细胞因子。il - 1β在血清中被an在体外酶联免疫吸附试验。数字3.证明了IL-1的量化β．研究证明，第2组stz处理的动物表现出非常显著的IL-1β水平 与第一组相比。3组和4组IL-1明显降低β在一个 水平与第二组相比。然而，组1与组5在 ．

从目前的研究结果可以明显看出，促炎细胞因子IL-1的水平βIL-2和TNF-α与非糖尿病动物模型(组1)相比，stz诱导的糖尿病模型(组2)明显增加。因此，将组5指定为海藻对照组，以确定MESM的毒性。在本研究中，200或500 mg MESM治疗显著抑制细胞因子水平升高。

3.5. MESM对血清细胞凋亡标志物水平的影响

Caspase-3是凋亡机制中涉及的关键蛋白质，其切割许多细胞蛋白，从而引发消除老化，受损和自身反应性细胞。数字4例证了蛋白酶caspase-3对不同处理组的释放。研究表明，与第1组相比，引入STZ导致caspase-3大量释放;它是细胞损伤和细胞死亡的指标。然而，200和500 mg剂型MESM处理后caspase-3水平降低。令人惊奇的是，第5组每天两次服用500毫克MESM的动物没有明显的caspase-3释放。Caspase-9是一种参与细胞凋亡机制的蛋白酶，与线粒体损伤有关。图中描述了不同处理组caspase-9的产生情况5．结果表明，在一组动物（第2组）中引入STZ导致了大量的Caspase-9，表明细胞损伤。然而，用200和500mg剂量水平的用MESM处理显示了级联酶-9浓度水平的迅速降低。

4.讨论

肝脏是维持碳水化合物代谢稳态的主要器官，并根据代谢需要释放葡萄糖。最近，肝损害已被证明是糖尿病的主要并发症。事实上，各种研究表明，糖尿病患者因肝病导致的死亡率非常高，甚至高于心血管疾病[11］．虽然已经鉴定了肝损伤的几种途径，但由于氧化应激和ROS的增加，胰岛素抗性是肝损伤的主要原因[12］．胰岛素抗性导致严重的高血糖，并没有检测到可用的葡萄糖;相反，它导致增加葡萄糖-6-磷酸脱氢酶，六酮酶和葡萄糖酮酶的分泌的集体作用。糖尿病糖尿病通常发生的生化变化的光谱类似于肝衰竭的终级[13］．肝脏还通过编码分泌蛋白肝运动量的基因并激活阳性或负反馈机制来维持葡萄糖稳态，以控制细胞的代谢过程[14］．海藻作为生物医药的潜力为科学界所熟知，其药理特性已被许多研究人员充分记录[14］．这项工作旨在了解MESM对stz诱导的糖尿病(导致肝脏损伤)的疗效。因此，本研究的重点是海藻甲醇提取物对stz诱导的糖尿病引起的肝功能障碍中各种促炎细胞因子、血清酶和凋亡标志物的作用。因此，建立生物分子工具对于了解疾病过程更为重要，这是治疗的首要目标。STZ是一种有效的化学物质，通常用于诱导糖尿病。在本研究中，stz治疗的大鼠明显发生了糖尿病，由此产生的肝毒性是一种相互关联的机制，其表现为ALP、ACP、ALT和AST水平升高。Ghosh等[7]报告说，经stz治疗的动物血清酶水平升高。该研究是在姜黄素治疗的剂量依赖效应下进行的，为期8周，显示了对stz诱导的肝毒性的有益作用。白细胞介素-2 (IL-2)是由CD4产生的一种蛋白质⁺(Th₂)细胞，CD8则较少⁺(Tc)细胞、自然杀伤(Nk)细胞和自然杀伤T (NkT)细胞。IL-2是一种具有促炎和抗炎双重作用的细胞因子。白细胞介素-2 (IL-2)分子信号在增殖过程中影响许多淋巴细胞;这种分化导致免疫反应并维持体内平衡[15］．研究表明，IL-2信号影响CD8 +细胞在安装免疫应答时的作用，因此，作为炎症反应的作用非常有限[16，17］．IL-2通过IL-2R使用动作α, R - 2β, IL-2Rγ受体介导JAK / STAT通路。一项较早的报告表明，可溶性IL-2R参与在各种炎症疾病条件下激活免疫细胞[18];可溶性IL-2R升高已被描述为多种肝脏疾病[19］．本研究提示，在接受STZ的动物组中，IL-2水平升高，证实了肝损伤的诱导，这也反映在各种酶参数的研究中。然而，正如在酶研究中所做的那样，在使用200或500毫克MESM治疗后，IL-2的水平已经降低。另一方面，海藻对照组动物只接受MESM而不进行STZ诱导，与未处理组1的正常差异不显著。从毒性研究来看，MESM显然没有显示出任何副作用和吸引人的无毒特性。

肿瘤坏死因子-α（肿瘤坏死因子-α)是一种参与炎症反应的蛋白质，与细胞凋亡密切相关[20.，21］．肿瘤坏死因子-α主要来源于巨噬细胞，据报道巨噬细胞可促进胰岛素抵抗[22］．肿瘤坏死因子-α和NF -κB作为炎症生物标志物[23，在各种急性和慢性肝病中出现，并被认为参与肝脏损伤和修复过程。肿瘤坏死因子-α在糖尿病和肝损伤中调节细胞凋亡和炎症过程中发挥作用[24].与早期报告相比，本研究显示TNF增加-α，且在a 的水平。结果表明，STZ治疗引起胰岛素抵抗和肝损伤。有趣的是，MESM治疗后，无论是200毫克还是500毫克，肝脏炎症都有所减轻，这在TNF-中得到了反映α水平。早期研究表明TNF-α-介导的炎症反应被IL-1增强β［25］．il - 1β是炎症条件的主要细胞因子，特别是在糖尿病。il - 1β被合成为非活性前体蛋白pro-IL-1β被caspase-1酶代谢产生活性的IL-1β．早期的报道显示IL-1β与胰岛素的缺陷分泌以及胰岛素抵抗的发展有关[26- - - - - -28］．在本研究中，IL-1β与正常1组相比，stz诱导组动物的肝细胞水平显著升高，这代表了糖尿病的诱导和肝损伤[29］．急性毒性组IL-1无明显升高β与正常控制相比。用MESM处理，在200或500毫克，显着减少IL-1β，证明MESM对stz诱导的糖尿病动物模型肝损伤的作用。虽然促炎细胞因子水平升高，TNF-α通过经典的分子间级联通路，显示出诱导细胞凋亡的关键作用，导致细胞死亡。半胱天冬酶是一组负责细胞损伤的蛋白水解酶。Caspases可分为两种途径:促凋亡亚家族和促炎症亚家族。在本研究中，STZ诱导的caspase-3和caspase-9水平升高证实了细胞凋亡[30］．由此证明STZ诱导可导致肝细胞损伤和细胞死亡。结果表明，MESM具有抗炎作用，可能是由于其多糖蛋白和微量类固醇的存在。此外，微量黄酮类化合物的存在也可能影响其肝保护特性。早期的报道也表明，海藻多糖具有抗炎和抗糖尿病的活性(McIlwain et al. [31])。

结论

肝脏损害是糖尿病，尤其是2型糖尿病最主要的并发症之一。肝损伤的病理后果以肝酶升高为特征。然而，该疾病的分子背景是促炎细胞因子和半胱天冬酶系统的升高。近年来，人们对天然来源的药物，特别是草药来源的药物产生了全球性的兴趣。虽然草药在治疗各种疾病，特别是肝损伤方面有效，但由于未经科学利用，其疗效仍不清楚。近年来，海藻的生物医学重要性已成为开发新型生物医学的重点，在这项工作中，海藻的肝脏保护作用Sargassum Muticum提取物已经过科学论证。由此可见，海藻甲醇提取物通过表达多种细胞因子和肝酶参数的调节，具有保肝作用。线性趋势在 在200毫克或500毫克水平的组之间，所有的血清酶细胞因子网络和caspase系统已经在这项工作中被筛选。而且，该提取物对实验动物无任何毒性作用。因此,Sargassum Muticum提取物具有激活肝细胞和降低血糖的重要作用，可调节糖尿病的致病作用，对临床治疗具有重要意义。

数据可用性

用于支持这项研究结果的数据包括在文章中。

利益冲突

作者没有任何财务或非财务利益冲突。

作者的贡献

Mohammad Firoz Alam和Sivagurunathan Moni Sivakumar有同样的贡献。

致谢

我们感谢贾赞大学科学研究院长对第37/7/000102号项目的资助。作者还感谢植物标本馆馆长雷梅什·穆奇卡尔博士（雷梅什·穆奇卡尔博士），他是贾赞大学科学院生物系的主任。

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