危险的联络:幽门螺杆菌、神经节炎、肠肌胃神经元:组织病理学研究

文摘

慢性炎症引起的幽门螺杆菌(幽门螺旋杆菌)感染中起着重要作用在胃癌的发展。然而,最近的研究表明,炎症和肿瘤的发展转型幽门螺旋杆菌感染比此前认为的更加复杂,可能涉及不同的宿主-病原体相互作用调节胃微环境和影响因素。在这些因素中,胃肌间神经丛和其潜在的自适应变化的幽门螺杆菌感染没有引起多少关注。本研究的目的是确定的影响幽门螺旋杆菌相关胃炎在神经细胞数量和形态的胃。的分布密度、炎症和细胞程序性死亡在全层神经元是免疫组织化学评估档案组织样本来自40个病人幽门螺旋杆菌感染手术的胃癌,相比之下,发现在样本收集从40岁,和sex-matched科目没有细菌。总的来说,指出之间的明显差异幽门螺旋杆菌艾滋病患者和幽门螺旋杆菌消极的病人。组织标本来自那些感染的分析显示更高的密度和较大的表面肠肌神经丛,以及显著增加胃神经细胞体和神经胶质细胞的数量比控制。主要CD3-immunoreactive T细胞浸润局限于受感染的受试者的观察肌间神经丛。成熟的B淋巴细胞,浆细胞和嗜酸性粒细胞也指出,但在较小程度上,在神经节内。肠肌神经节炎与变性和神经损失。我们的结果代表了第一个组织病理学证据支持的假设幽门螺旋杆菌全身的胃炎症可以诱发肠肌胃ganglia形态学变化。这些发现可能有助于了解一些的发病机理仍然不清楚的方面幽门螺旋杆菌感染的可能性有更广泛的对胃癌进展的影响。

1。介绍

幽门螺旋杆菌是最常见的人类病原体之一,是恶性肿瘤的最强大的已知风险因素出现在胃内,主要是由于持续的炎症反应诱导粘膜(1]。然而,只有一小部分殖民个人发展胃炎,只有一小部分慢性胃炎患者患胃癌(2]。此外,许多的胃炎症是无症状的,而在一些公开的胃炎患者,症状持续或根除治疗后复发3]。这种可变性在临床进化论可以解释为宿主因素和细菌毒力因素,但一些作者建议的致病机制幽门螺旋杆菌感染可能是更复杂的比通常认为的,可能涉及到一些不太研究个人因素,如胃肠神经系统的改变(ENS) (4]。

的存在是迄今为止最大、最复杂的部分自主神经系统(ANS),包括各种类型的神经元和神经胶质细胞组成的两个网络的肠肌神经节内肠道壁。它被称为“大脑在肠道,”因为它有独特的能力控制胃肠道功能独立的中枢神经系统5]。在胃里,奥尔巴赫的实体代表主要是丛(或肌间神经丛),它位于圆周和纵向层之间的肌层固有层,提供运动神经支配的肌肉层和secretomotor神经支配胃粘膜(6]。只有稀疏的黏膜下神经节,现在主要是在腔,形成胃迈斯纳丛(7]。

一些研究报道,胃粘膜殖民幽门螺旋杆菌和随后的粘膜炎症可能影响中部和extragastric周围神经系统活动,导致肠道功能紊乱、心律失常,胰腺功能改变,甚至某些神经系统疾病,如帕金森病和格林-巴利综合征(8- - - - - -11]。另一方面,其他的研究表明幽门螺旋杆菌对某些食管疾病具有保护作用,感染和炎症性肠病、阿尔茨海默氏症,多发性硬化症,诱导产生的变化brain-gut轴(4,11- - - - - -15]。基于这些观察,很可能幽门螺旋杆菌感染也可能通过不同的机制:与胃实体交互直接神经毒性效应和微量元素缺乏,次要功能和胃粘膜形态学变化,激活的神经源性炎症,和结构改变肠肌神经节(4]。最后一个是最适合histomorphological和免疫组织化学的方法。

除了幽门螺旋杆菌相关的神经化学变化(神经递质和神经肽)胃神经纤维,内容太少的研究来确定h . pylori-induced胃炎症可能导致肠肌神经节神经可塑性变化。因此,在这项研究中,我们旨在直接评估的影响幽门螺旋杆菌感染胃神经系统形态,以阐明潜在的异常,可能的结果。我们的假设是幽门螺旋杆菌感染影响肠肌层的神经元和神经胶质细胞的数量和扰乱神经内稳态。

2。材料和方法

2.1。病人和组织样本

本研究设计一个观察后回顾性队列研究方法之前我们小组发表的(16]。全层胃壁样品连续获得40例(31岁男性,9雌性),平均年龄63.43 ( )对胃癌手术。幽门螺旋杆菌病理组织切片证实感染所有的科目。档案胃样本年龄40 -和sex-matched科目(平均年龄63.6岁, )没有最近的历史幽门螺旋杆菌感染,操作复杂的消化性溃疡疾病或non-adenocarcinomatous胃肿瘤,作为控制和被选择的解剖胃地区一样幽门螺旋杆菌阳性组。所有样本是从区域至少5厘米远离任何可见的损伤。患者腹膜炎或遭受不同的条件与肌间神经丛的变化,以及化疗/放疗患者,被排除在研究之外。此外,受试者形态学的证据最近治疗幽门螺旋杆菌感染(著名的肠上皮化生,腺体萎缩,或结节性淋巴聚集在固有层)并不包括在对照组。

2.2。样品处理和组织学评估

经常固定和加工样本切成5μ米厚的串行部分圆形层和肠肌ganglia减少纵向。三个胃每试样横截面,降低200年在一个合理的距离μ米,是安装在玻璃幻灯片,然后检查。我们采取这一措施,以避免评估相同的神经节的区域在相邻的两次部分。在使用之前,幻灯片deparaffinized、水化和处理常规苏木精和伊红())和染色染色和免疫组织化学。组织病理学结果评估H&E-stained部分,和吉姆沙染色剂技术是用于演示幽门螺旋杆菌。的成绩幽门螺旋杆菌密度、慢性粘膜炎症,中性活动,肠上皮化生,和腺体萎缩测定每个标本和正常得分,温和,温和,根据更新后的悉尼系统[17]。神经元损伤时证实细胞凝聚/有液泡的细胞质和/或萎缩,致密的核是识别和描述为礼物/缺席。

2.3。免疫组织化学分析

肠肌层的神经元和胶质细胞被anti-HuC评估/ D和anti-S100抗体,分别。神经节的地区使用anti-S100抗体测定。淋巴细胞浸润的存在和量化评估利用CD3 (T淋巴细胞)和CD20抗体(B淋巴细胞)。肠肌层的神经元的凋亡活动是人类bcl - 2抗体检查用单克隆免疫染色。抗原检索进行柠檬酸缓冲HuC / D (pH值6.0),而Tris-EDTA缓冲区用于其它抗体。所有幻灯片都是微波在500 W 10分钟。他们被暴露于3%过氧化氢溶液,以阻断内源性过氧化物酶活性。部分与相应的抗体孵化一夜之间在4°C (HuC / D)和30 - 60分钟在室温(其他抗体)。结合抗体是可视化使用生物素化的anti-rabbit或anti-mouse二级抗体,然后streptavidin-peroxidase复杂。Diaminobenzidine tetrahydrochloride作为发色体衬底。 Slides were subsequently counterstained with Mayer’s hematoxylin. For each antibody, all slides were simultaneously immunostained in order to rule out differences caused by the staining procedure.

2.4。定量评估的粘膜炎症

CD3和CD20淋巴细胞粘膜炎症是半定量的分级规模3层,根据面积的百分比在固有层的炎症细胞渗透,如下:1级(5 - 30%),2级(30 - 60%),和三年级(> 60%)。淋巴滤泡被排除在分析之外,因为他们的随机分布在粘膜可能产生不一致的结果。

2.5。肠肌炎症和神经节细胞的定量评估

执行评估肌间神经丛炎症如前所述,根据提出的标准Villanacci et al。16,18]。短暂,我们只计算T CD3 +细胞最严重发炎神经节的面积和年级的密度轻度(得分1-four或少淋巴细胞观察),中等(得分五到九细胞存在),和标记(得分3-ten periganglionic淋巴细胞识别)。

为了评估免疫反应性的神经节细胞,我们使用了一个稍微修改版本之前描述的方法(19]。每节40顺序微观领域采取沿肌间神经丛检查40 x放大,从第一节出现在左边的部分。考试的部分和图像采集进行了使用一个奥林巴斯BX43显微镜配备一个奥林巴斯XC30数码相机(奥林巴斯公司、日本)和神经节的地区估计图像分析软件(cellSens维度、奥林巴斯公司、日本)。每个微观字段对应 矩形,覆盖面积为0.0972毫米²。因此,神经节的总长度和组织区域评估每个部分是14.4毫米和3.888毫米²,分别。

2.6。统计分析

对于每一个病人,结果表示为 。群体,大多数数据并不遵循参数分布,所以他们提出用中位数和四分位范围。这些数据是设计为box-whiskers情节。Wilcoxon测试为非参数数据(双尾)进行比较组。变量之间的关联强度的评估使用γ²和斯皮尔曼等级相关测试。一个值< 0.05被认为是具有统计学意义。

3所示。结果

在组织学检查,有20肠道,10凝聚力差,7混合,和3粘液癌亚型,根据2019年的那些胃肿瘤的分类20.]。大多数肿瘤都位于腔,在较小的曲率(27例),其次是身体(11例)和贲门(2例)。23例诊断为中度分化癌,剩下的是低分化。

3.1。胃粘膜

大多数情况下(22)显示一个中等程度的幽门螺杆菌殖民,而13例有轻微的细菌密度。在5例,幽门螺杆菌的存在是重要和得分明显。所有患者有慢性胃炎,中性活动观察31例(77.5%)。免疫组织化学分析显示,胃粘膜炎症反应主要由CD3 + T细胞。肠上皮化生和萎缩中观察到25 - 21患者,分别。

3.2。胃肌间神经丛

神经节的地区明显增大(平均0.447毫米²),肠肌神经节的数量(29)中值高幽门螺旋杆菌艾滋病患者,而控制(中位数0.231毫米²和20.5,分别1)。

还发现一个重要的区别有关患者肠肌之间的神经元的数目幽门螺旋杆菌全身的胃炎(平均116.5)和那些没有感染(平均56.5)(图2(一个)),显著增加+ 171%(个人价值观不同的35%至380%)。此外,有更多的神经胶质细胞中确定患者的肠肌神经节(中位数588)相比,控制(314)中值(图2 (b)),平均增加+ 87%(个人价值观不同的19%至172%)。有趣的是,在对照组,神经节的地区(平均20.5)和神经元密度(2 - 3每神经节神经元区)没有显著关联与患者的年龄或胃区域。在肌间神经丛神经胶质细胞和神经元之间的比例都相当稳定幽门螺旋杆菌消极的病人(范围5.1 - -6.8),而受感染的受试者没有显示相关神经胶质和神经元之间的隔间,而比略降低了(范围2.6 - -6.3, )。

神经节炎在33例(82.5%)被发现幽门螺旋杆菌感染。炎性浸润是主要由CD3-positive T细胞,与未成年人B淋巴细胞,浆细胞,罕见的嗜酸性粒细胞(图3)。T淋巴细胞浸润肌间神经丛的17个病人,轻度中度10,和严重的3,与T细胞密度在固有层( )。偶尔的炎症细胞,嗜酸性粒细胞,大多数是出现在附近的神经节地区20(50%)未受感染的病人。cd20阳性B淋巴细胞和浆细胞对照组观察。

退化的神经元细胞显然是更频繁地观察到幽门螺旋杆菌来华的患者( ,图4),但适度与T细胞神经节炎( )。然而,一个更强大的协会( )被发现之间的神经退行性变化和多功能的炎性浸润,包括T和B淋巴细胞和浆细胞。

肠肌层的神经元明显减少或失去bcl - 2表达观察在23个(57.5%)被感染的病人,而只有3(5.7%)例对照组( ,图5)。神经细胞凋亡与肠肌CD3-positive T细胞浸润( ),但没有与神经退化的迹象( )。

4所示。讨论

在目前的研究中,我们首次显示,炎症过程引起的幽门螺杆菌殖民胃粘膜会引起炎症肠肌的肌间神经丛,随后神经节炎诱发胃肠肌神经节的结构性变化。有越来越多的证据表明,人类肠神经系统可以通过宿主的免疫反应有针对性的在一些慢性炎症消化障碍(21- - - - - -23]。此外,先前的报道表明,受损的神经活动可能在胃癌发展潜在的作用[24- - - - - -26]。

4.1。炎症的肌间神经丛

periganglionic炎症的存在,被称为肠神经节炎,或神经丛炎,反映了不平衡的神经免疫相互作用发生在肠神经微环境(27]。在我们的研究中,periganglionic炎症细胞的数量明显增加幽门螺旋杆菌艾滋病患者相比,控制。尽管这是一个不同寻常的发现,基本上是胃炎粘膜病,肠肌神经丛炎可能被假设为负责胃蠕动障碍经常描述h . pylori-induced胃炎(4,28]。肠肌渗透的免疫组织化学分析显示CD3-immunoreactive T细胞的重要组成部分,与之前的报道相一致显示,在炎症性疾病有一个主要的T细胞毒性活动针对肠神经元表达的蛋白质(18,22]。然而,在目前的研究中,cd20阳性淋巴细胞和浆细胞在患者完全确定幽门螺旋杆菌感染,表明,除了T淋巴细胞激活,体液免疫反应也参与肠肌炎症。我们的结果证实了先前的数据记录的贡献成熟B细胞免疫反应的合成和释放免疫球蛋白针对肠肌层的神经元表达的抗原(27]。

4.2。肠肌神经变性和细胞凋亡

在肌间神经丛神经和神经变性过程记录在病人患有炎症性肠病。在我们的研究中,神经退化的迹象,如有液泡的或浓缩的细胞质和细胞核固缩的,是更频繁地观察到受感染的病人,建议幽门螺旋杆菌肌间神经丛可以诱导神经元损伤组织。另外,我们观察到一个重要的肠肌损伤神经元之间的关系和periganglionic lymphoplasmacytic炎性浸润( )。然而,一个较弱的相关性( )与T细胞肠肌层的渗透也指出,这表明胃神经元的退行性变化发生的结果一致行动的炎性细胞类型(包括T细胞、B细胞和浆细胞)肌间神经丛内招募。我们的观察证实了先前的数据显示肠肌层的神经元的变性在整个消化道(肠神经节炎29日]。

bcl - 2抗凋亡蛋白中扮演着重要的角色在保护神经元免受程序性细胞死亡,促进他们的生存在不同类型的神经损伤。我们的研究结果显示,第一次幽门螺旋杆菌能够诱导细胞程序性死亡在肠肌胃神经元。这一发现与先前的研究显示是一致的幽门螺旋杆菌能够促进感染胃上皮细胞凋亡(30.,31日)和导致的结论是,细菌可能诱发细胞凋亡失调在不同的细胞类型的胃壁。此外,我们发现了一个重大的损失胃bcl - 2表达的神经元之间的联系和periganglionic CD3-positive T淋巴细胞浸润。这一发现表明,T细胞介导免疫反应可以触发凋亡通路的激活肠肌层的神经元。这个假说是由类似的观察在中枢神经系统(32]。

4.3。神经元和胶质细胞增生

一个非常有趣的和令人惊奇的发现在这个研究是神经细胞增生患者中观察到幽门螺旋杆菌感染。肠神经元数量变化之前所描述的一些作者在炎症性肠病33,34),而其他的研究未能证明任何关于神经元计数显著差异(19]。在增加的背景下,神经损伤和细胞凋亡在受感染的病人,我们目前无法解释神经细胞增生。在我们看来,最合理的假设是,胃肠肌层的神经元数量的增加代表一个补偿性响应神经节炎症引起的神经元损伤。然而,尽管已经提出几种可能的途径(35- - - - - -38),神经增生机制仍然未知。进一步的研究需要阐明如果增加神经元的身体神经嵴祖细胞的增殖和分化的结果出现在肠道或代表了成熟的肠胶质细胞分化转移的结果。

显著增加神经胶质室也被我们的分析。除了传统的营养和支持功能肠神经元,神经胶质细胞参与肠神经传递(21,39,神经发生40),和免疫信号(41,42];因此,他们可能会受到胃肠道免疫反应的影响。在我们的研究中,神经细胞增生的程度是两倍大胶质细胞增生程度,表明神经元而不是神经胶质细胞的影响幽门螺旋杆菌艾滋病患者在此检查。然而,目前还不清楚如果胃神经胶质细胞的扩散前或后神经细胞增生。

我们的研究有一些局限性。首先,患者的数量是相对较小。需要验证我们的结果在更大规模的研究来获得一个更可靠的估计。其次,由于这是一个回顾性研究,可能存在一种偏见的选择病人,我们试图最大限度地通过检查连续40例。此外,一些风险因素可能影响胃肌间神经丛的形态,如吸烟和饮酒,并不被认为是在这项研究中,可能影响结果的可靠性。此外,缺乏事先研究主题限制了我们的结果的鲁棒性。未来的研究应该解决这些限制来验证结果。

总之,资料提供我们认为是第一个证据表明胃神经系统可以通过宿主免疫反应的形态学改变的设置幽门螺旋杆菌感染。这些发现促进我们的知识的复杂机制病原体和宿主之间的相互作用,将希望铺平了道路到更广阔的领域的科学研究胃神经可塑性。鉴于幽门螺杆菌的识别胃癌的主要原因,战略目标更好的理解识别新的潜在的致癌作用机制是强制性的治疗目标;因此,进一步的研究来阐明参与胃癌胃肠神经系统的发展是必要的。

数据可用性

使用的数据来支持本研究的发现可以从相应的作者在合理的请求。

信息披露

一小部分简要介绍本研究一直以抽象的形式在30日欧洲国会病理学,毕尔巴鄂,西班牙,2018年9月43]。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突有关的出版。

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