当前研究进展长非编码rna与肝细胞癌有关

文摘

肝细胞癌(HCC)是第二个癌症死亡率的主要原因。人们已经发现,长非编码rna (lncRNAs)参与许多人类癌症,包括肝癌。它已被确定,致癌和抑制肿瘤lncRNAs在肝癌相关的复杂的过程。这些lncRNAs可能参与多种病理和生物活动,如细胞增殖、细胞凋亡、入侵和转移。在这里,我们审查的监管和功能lncRNA肝癌和评估潜在的lncRNA作为肝癌的新目标。

1。介绍

肝细胞癌(HCC),最常见的肝癌,参与了原发性肝癌的90%。在过去的几十年里,肝癌已成为全球最重要的一般诊断肿瘤类型。它也被认为是最致命的癌症,与大约34%的所有恶性肿瘤(1,2]。肝细胞癌是一种高度侵袭性和致命的肿瘤类型往往是参与复发和转移,预后差。肝癌的发病率相关的各种风险因素,如乙型肝炎病毒(HBV)和丙型肝炎病毒(HCV)感染,摄入酒精性肝硬变,抽烟,黄曲霉毒素B1 (3]。然而,肝癌的发生和发展的分子机制是复杂的,不同的过程有关,例如,细胞周期失调,细胞凋亡,肿瘤细胞入侵和转移4]。积累的证据表明,长非编码RNA (lncRNA)表达在肝癌和参与肿瘤发生改变5]。

近几十年来,大多数关于肿瘤发生之间的关系和人类基因研究主要集中在结构基因和相关监管序列。然而,一些研究表明,非编码序列的人类基因在肿瘤发生中发挥至关重要的作用。人类基因组包含约30亿个碱基对,不到2%的编码蛋白质,而剩下的~ 98%的基因组包含non-protein-coding序列。不能翻译成蛋白质的rna叫做非编码rna (ncRNAs),包括lncRNA、核,microrna的,和其他类型6]。LncRNA包含超过200个核苷酸不编码蛋白质的潜力,但与基因调控功能。LncRNAs分类是基于基因组中相关的位置的编码蛋白的基因,包括(1),(2)反义,(3)双向,intronic(4),(5)基因间(图1)。这种位置关系有助于预测lncRNA函数。LncRNA参与增殖、迁移、入侵、细胞凋亡、血管生成和肿瘤细胞的耐药,虽然它曾视为“转录噪音”(7- - - - - -9]。LncRNA也是相关的生物功能和基因表达的调控在生理和病理条件下(10]。然而,只有少数功能lncRNAs迄今特征;一些机械的主题lncRNA函数了其他地方的11,12]。综述,总结的四个著名的分子功能lncRNAs(图所示2):(1)信号function-lncRNA功能刺激转录因子的结合,这表明它可能作为信号分子调节基因的表达;(2)诱饵function-transcription lncRNAs可以绑定到一个类和滴定蛋白质或RNA不执行任何其他功能的目标。(这些lncRNAs可能作为负调节的表达他们的目标分子诱饵);(3)操纵function-lncRNAs可以招募chromatin-modifying酶调节或控制这些酶的定位接近或远离目标基因;(4)脚手架function-lncRNAs可以与许多蛋白质聚合形成核蛋白质复合体,这是参与组蛋白的修饰。LncRNAs已被证明在致癌作用发挥重要的生理作用通过调节基因表达,致癌和抗肿瘤等功能。LncRNAs可以用作标准肝细胞癌的诊断和预后13- - - - - -16]。

在本文中,我们主要讨论HCC-associated lncRNAs。在这里,我们总结了lncRNAs在肝细胞癌的表达差异;然后,我们回顾了lncRNAs参与肝癌细胞增殖,凋亡和迁移。最后,我们讨论的前景lncRNAs作为肝癌的潜在生物标志物和治疗靶点。

2。LncRNAs在肝细胞癌的分子机制

LncRNA参与发展的各种肝细胞癌的分子机制:表观遗传调节,调节DNA损伤和细胞周期进展,microRNA监管、信号转导途径,癌症病(17]。在肝癌,lncRNAs作为转录调控分子对癌基因和肿瘤抑制基因(17]。例如,lncRNA热空气超表达与肝癌的发展有关。相比之下,lncRNA TARID可以预防癌症的形成,导致肿瘤抑制基因启动子的脱甲基作用[18]。表观遗传调控是指基因表型和基因表达的基因变化,包括DNA甲基化、组蛋白修饰、染色质重塑,不会导致任何DNA测序的变化。研究表明,肝癌发展的一个关键作用是lncRNAs通过表观遗传调控。LncRNAs可以通过表观遗传调节基因的表达调控,转录和转录后的调控,等。LncRNAs参与各种生物过程在肝癌细胞中,如增殖、分化、凋亡[19]。此外,lncRNAs参与各种表观遗传复合体的规定,从而导致基因的激活和失活。例如,lncRNA TCF7肝癌细胞中高度表达,扮演着一个重要的角色在维护肝癌干细胞的自我更新能力(20.]。TCF7基因被激活通过招募瑞士/ SNF复合物基因和产生lncRNA TCF7,可以激活Wnt信号通路,导致肝癌的发生。DNA损伤的修复及调节细胞周期检查点来维持细胞的完整性很重要。LncRNAs也参与DNA损伤修复和调节的生理或病理过程,如细胞周期,通过LncRNAs可以调节肿瘤的发生和发展20.]。肿瘤抑制基因p53基因,还拥有一个健壮的编码转录因子在细胞的能力,这是在一个低表达水平在正常情况下。p53可以激活不同的信号通路在细胞DNA损伤等压力下,导致细胞周期阻滞,细胞凋亡或衰落提高多个下游基因的转录,维持细胞基因组完整性和清除受损细胞(21,22]。作为一个例子,lncRNA-p21新兵核糖核蛋白hnRNP-k P21促进转录,p53的关键分子调节信号通路。Downregulation lincRNA-p21导致失去控制的G1 / S检查站,导致增强细胞增殖(23]。此外,lncRNAs机制调节小分子核糖核酸是小分子核糖核酸(microrna)与许多疾病的发展,包括肝癌(24]。microrna可以绑定lncRNA海绵抑制基因表达和蛋白质合成25];因此,他们会影响细胞的功能,例如,lncRNA XIST促进肝细胞增殖和抑制细胞凋亡的调节mir - 139 - 5 - p /基因/ AKT轴[26]。最后,lncRNAs参与的信号通路和激素调节。证据表明,肝癌发展与信号通路的异常激活有关。lncRNAs在这些信号通路的作用是一个重要的组成部分,肝癌的机制。因此,未来的研究lncRNAs预计也将发现候选药物治疗肝癌。研究已经证实的角色转化生长因子β(TGF -β),一种蛋白激酶信号通路,Wnt信号通路在肿瘤发展27- - - - - -29日]。例如,TGF -β通过lncRNA-ATB促进肝癌细胞转移。异常的一种蛋白激酶信号导致的表达增加lncRNA PTTG3P和促进肝癌细胞的增殖和迁移。

3所示。LncRNAs在肝细胞癌

3.1。失调的LncRNAs肝癌

LncRNAs在肝癌的发展扮演不可替代的角色,因为LncRNAs已知参与调节肿瘤淋巴结转移的肿瘤分化阶段(TNM)和细胞生长过程,包括细胞增殖和细胞凋亡,入侵和转移。LncRNAs在肝癌的发展发挥着不可替代的作用。的关键生物功能lncRNA某些信号通路有关。LncRNA肝癌组织中的表达与临床病理的特点相关联。管制lncRNAs可以是一个新颖的生物标志物诊断或评估治疗效率。lncRNA失调的HCC标志着疾病提出了光谱与肝癌有关。许多癌基因被称为肝癌症相关的lncRNAs(表的目标1)。LncRNA参与HCC进程绑定到致癌基因。此外,lncRNA还可以通过监管参与肝细胞信号途径,即使底层机制仍然未知。微分表达式和潜在的功能角色的lncRNAs HCC是至关重要的。

3.2。Upregulation LncRNAs肝癌

3.2.1之上。热空气

2158 bp lncRNA,热空气是编码在HOXC轨迹q13.1[12号染色体上30.]。人们已经发现,热空气比在肝癌组织中高度表达paracancerous nontumor组织。增加热空气的表达与淋巴结转移有关;因此,热空气表达水平与淋巴结转移有关。因此,高热空气水平在肝移植患者表明显著短recurrence-free生存。肿瘤患者和热空气基因表达水平高肝部分切除术后复发的风险更高31日]。据报道,热空气促进细胞增殖,自噬和入侵,减少了响应的肝癌细胞凋亡刺激TNF -α化疗药物顺铂和阿霉素(31日- - - - - -33]。进一步的研究发现,肿瘤发生中抑制肝癌热空气安静后,导致P16的激活和好信号通过增加mir - 218表达和减少Bmi-1表达式,分别。建议热空气表达与肝肿瘤分化、转移和复发早期(34]。这些发现表明,热空气在肝癌的发展起着重要的作用,所以热空气的目标可能是肝癌的诊断和治疗。

3.2.2。MALAT1

MALAT1(肺腺癌转移相关记录1)最初发现于人类非小细胞肺癌(NSCLC)。MALAT1是第一个发现转移相关lncRNA,发现调节在肝癌细胞株和病人35,36]。功能,MALAT1促进增殖,入侵、转移化学敏感性,在肝癌细胞自噬。MALAT1调节肝细胞和细胞增殖和迁移通过调节伯灵顿,bcl - 2, bcl-xl, caspase-3, caspase-8 [36]。此外,MALAT1被认为促进肝脏再生过程中扩散通过刺激Wnt /连环蛋白通路,由p53负调控。沉默MALAT1减少细胞生存能力、迁移和入侵,增加细胞凋亡刺激的敏感性,如顺铂和阿霉素、tnf, glucose-brain毒素(37]。因此,MALAT1可能参与肿瘤的发展和可能的新生物标志物预测肝移植后肿瘤复发。

3.2.3。人类负重外骨骼

人类负重外骨骼是第一个发现lncRNA专门调节在肝细胞癌(38]。其编码序列位于6号染色体p24.3和灵长类动物之间是高度保守的。在临床组织,人类负重外骨骼表达肝细胞癌和肝大肠癌转移样品高度调节的价格相比正常控制。人类负重外骨骼表达式与埃德蒙森组织学分级呈正相关,HBV / HBV X蛋白——(HBx)积极的状态39- - - - - -41]。血浆样本中也发现类似的结果肝细胞癌(41]。人类负重外骨骼促进脂肪生成和细胞增殖,诱导细胞凋亡和增强epithelial-mesenchymal转换(EMT),而且会增加肝癌的发展和转移的风险40]。先前的研究表明HBx-mediated人类负重外骨骼upregulation促进增加肝癌的信使rna和蛋白质水平的表达下调肿瘤抑制基因CDKN2C (p18)。CDKN2C被认为是一种肿瘤抑制基因,调节细胞周期和信号转导途径中扮演一个角色,包括ATM / ATR和p53通路。这些结果表明,人类负重外骨骼可以作为一个潜在的肝细胞癌诊断的生物标志物。

3.2.4。PTTG3P

PTTG3P(垂体tumor-transforming 3假基因)是一种新型lncRNA。PTTG3P的表达和定位进行了分析使用定量实时聚合酶链反应(qRTPCR)和原位杂交(ISH)两个肝癌患者(42]。它已经表明,PTTG3P在肝癌的表达明显增加。的upregulation PTTG3P呈正相关肝癌患者的预后不良。PTTG3P促进细胞增殖,抑制细胞凋亡,并加速肝细胞的迁移和入侵。机械,PTTG3P参与了肿瘤的生长,而PTTG3P转移级联促进细胞的upregulation PTTG1和激活的PI3K / AKT信号通路。增长和转移,进而影响下游信号转导,通过调节细胞周期调控和EMT-related因素如图3。因此,PTTG3P可能是一个潜在的目标对肝癌的预防和治疗43]。

3.2.5。PVT1

LncRNA PVT1位于8 q24.21 [44]。研究表明,PVT1 HCC组织中高度表达,与肿瘤的数量和等级有关。PVT1促进肿瘤的生长,促进细胞增殖和细胞周期进程和提高干细胞相关属性45]。功能,PVT1可以增加NOP2水平提高NOP2蛋白质的稳定性,和PVT1的功能是依赖NOP2蛋白的存在。hPVT1 / NOP2 /细胞周期基因通路参与促进致癌作用,细胞增殖,肝癌细胞和干细胞的特性(14]。此外,据报道,PVT1促进扩散,肝癌细胞入侵和迁移,通过调节mir - 150 / HIG2轴(44]。因此,PVT1可以用作诊断肝癌的标志。

3.3。Downregulation LncRNAs肝癌

3.3.1。MEG3

MEG3高度表达在人类脑下垂体和母本印记基因。MEG3基因位于染色体上的印DLK1-MEG3轨迹14 q32.3人类。MEG3表达式中观察到的几种类型的癌症(46]。MEG3证实肝细胞癌中表达下调。MEG3调节增殖和细胞凋亡在肝癌细胞(47]。从力学上看,MEG3提高蛋白质的稳定性,增加了p53在肝癌细胞的转录活动,和影响目标基因p53的表达。在肝癌组织中,MEG3 UHRF1负相关,扮演着一个重要的角色在DNA甲基化通过招募DNA甲基转移酶DNMT1在DNA复制。在相同的研究中,UHRF1被确定为参与MEG3的上游调控肝癌通过调节DNMT1 [47]。这些结果表明,MEG3是一个肿瘤抑制基因,可以考虑作为肝癌的生物标志物。

3.3.2。DREH

DREH HBx-mediated肝细胞癌。DREH和鼠标同源DREH明显下调在人类与乙型肝炎病毒有关的肝癌组织和HBx转基因小鼠,分别。DREH是一个高度保守的lncRNA。DREH减少明显与贫穷有关肝癌患者的生存期(48]。DREH与与乙型肝炎病毒有关的肝癌的扩散和转移。先前的研究显示Dreh表达式之间的负相关和HBx哈佛商学院(49]。Dreh由波形蛋白的差别HBx通过对这些基因的表达下调,导致肝癌的抑制生长和迁移(48,49]。这些结果表明,DREH是一个肿瘤抑制发展的HBx-related肝细胞癌和可能是一个新的目标与乙型肝炎病毒有关的肝癌的治疗。

3.3.3。让

“低表达在肿瘤,”或者,出席显著降低的水平在肝细胞癌肿瘤组织和转移有关50]。让影响肝癌细胞的侵袭性和转移。我们是抑制组蛋白脱乙酰酶3 (HDAC3)。我们抑制核转录因子的稳定性增加90 (NF90),促进低氧诱导入侵(50]。HDAC3缺氧引起的抑制lncRNA-let通过减少lncRNA-let启动子区域监管由组蛋白乙酰化作用。lncRNA-let是差别有趣的是,对这些关键步骤在稳定NF90蛋白,导致hypoxic-induced癌症细胞的渗透。此外,缺氧的关系,组蛋白乙酰化作用失调,低lncRNA-let表达式,和转移已经证明在临床肝癌样本。这些发现证明了的角色lncRNA-let缺氧信号转导的监管机构和提供新的方法治疗在癌症的发展过程中。此外,这些结果也表明,缺氧可以抑制lncRNA-let表达式通过减少的乙酰化组蛋白H3和H4在其启动子区域(50]。lncRNA-let可能差别此外,对这些影响的积累和稳定hif-1a mRNA在缺氧。

4所示。LncRNAs在肝细胞癌的生物学作用

4.1。扩散

到目前为止,已经证明许多lncRNAs失调在肝细胞癌在肝细胞癌的增长发挥至关重要的作用在体外或体内。人们已经发现,调节URHC促进肿瘤细胞增殖,与不良预后直接相关的肝癌组织和细胞系。进一步的研究表明,URHC促进细胞增殖通过调节ZAK蛋白的激活ERK / MAPK信号通路(9]。研究人员发现段H19击倒废除体内肝细胞的致瘤性,并显著,缺氧复苏减少增长的独立触墙(51]。此外,检测肝癌细胞系的体外Bel7402表明沉默lncRNA热空气可能抑制细胞增殖31日]。

4.2。细胞凋亡

细胞凋亡是gene-controlled自主有序死亡的细胞。细胞凋亡的减少可以促进异常细胞的生存和积累,导致癌症发展。据报道,lncRNA通过作用于细胞凋亡影响肝癌。uc002mbe的表达。2is lower in liver cancer cell tissues than in normal ones. The histone deacetylase inhibitor Trichostatin A (TSA) exerts an antitumor effect by promoting the apoptosis of liver cancer cells. Apoptosis induced by TSA is significantly inhibited by uc002mbe.2 knockdown [52]。因此,uc002mbe。2is very important in TSA-mediated hepatocyte apoptosis.

4.3。入侵和转移

死亡率和不良预后的最重要的原因在肝癌患者肿瘤转移和侵略,这是相关的肝细胞在体外和体内。越来越多的证据表明,lncRNA扮演着一个重要的角色在肝癌侵袭转移关系。例如,lncRNA-related微血管浸润在肝细胞癌(MVIH)是一类lncRNA分子肝癌中高度表达,参与血管生成。当的表达这些lncRNAs高,存活率和预后是相反的。过度的MVIH在动物模型中促进血管生成,促进肿瘤的生长和转移。此外,MVIH在肝癌病人的表达与血管生成抑制剂PGK1显著负相关,这表明MVIH促进肝癌转移的抑制分泌PGK1 [16]。此外,最近的研究表明,lncRNA-ATB激活TGF -β诱发EMT体外和细胞入侵,促进肝癌细胞的入侵(53]。

5。结论和未来的角度

总之,lncRNAs扮演重要角色的生物过程发生、发展、转移和复发肝癌,对肝癌的治疗和预后的影响。此外,肝脏癌症相关的失调lncRNA在肿瘤组织中经常与这些生物过程相关。LncRNA失调与肝癌的进展和预后。因此,lncRNA应该候选生物标志物的诊断、预后、复发预测和治疗的肝癌。生物功能的特点与HCC lncRNA使研究人员能够有一个更全面的了解肝癌的发生(图4、表2)。lncRNA参与机制进一步研究肝癌的发展有利于临床诊断和治疗。虽然少数lncRNAs研究肝癌,其中很大一部分需要进一步的发现。因此,还需要进一步研究肝脏特异性的作用和机制lncRNA在肝癌的进展。的知识lncRNA肝癌发展的功能越来越多,这是奠定基础的设计新的治疗肝癌的方法。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突有关的出版。

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