比较Syndecan-1免疫组织化学表达小叶和导管乳腺癌淋巴结转移

文摘

Syndecan-1 (Sdc1)是一个跨膜硫酸乙酰肝素蛋白聚糖,一个细胞外基质受体参与细胞间通讯、增殖,血管生成和转移。本研究确定和比较Sdc1表达的肿瘤细胞和基质30浸润性小叶和30的浸润性导管癌(ilc / idc),乳房也在导管类型的腋窝淋巴结转移,并与临床和肿瘤相关的参数。Sdc1表示在90%的上皮癌的组织学类型。也,这是最常见的表达在肿瘤间质,但在ILC,基质表达是负的40%。Sdc1表示在86.7%的转移性淋巴结转移IDC的上皮(甚至50%高表达),而节点间质是负的46.7%。主要IDC之间呈负相关上皮Sdc1和孕酮受体(PRs),而ILC显示基质Sdc1和组织学韵律之间的正相关关系。转移性上皮,Sdc1负相关病人的年龄,雌激素受体(人),和PRs的原发性肿瘤,而基质的转移与原发肿瘤中集中数量正相关和负相关PRs原发性肿瘤。这项研究显示相同的整体上皮Sdc1表达在两个乳房癌没有统计上的显著差异在其基质表达和确认的角色Sdc1进展的肿瘤类型和导管癌转移的发展潜力。

1。介绍

乳腺癌是最常见的和生物学上非常复杂的女性恶性肿瘤。其发病率最近一直在增加,特别是在非常年轻的女人,往往更积极的临床病程和预后不良。有许多和密集的研究和发现新的分子和遗传标记,可能影响其发展,增长和潜在治疗。其中一个是syndecan-1 (Sdc1),一个跨膜硫酸乙酰肝素蛋白聚糖(HSPG),细胞外基质(ECM)的受体和细胞基质粘附的组织者参与组织修复,新陈代谢,致癌作用,免疫反应和发展;此外,它集成了多种细胞信号和生长因子信号和调节细胞增殖,迁移和血管生成1- - - - - -3]。coreceptor, Sdc1结合,硫酸乙酰肝素链,各种生长因子和血管生成促进剂通过刺激细胞增殖、粘附分子,它进入一个ECM与配体的相互作用,细胞表面。Sdc1调制器的蛋白水解和激活在活的有机体内趋化因子的函数,它指挥白细胞招募和组织重构在炎症和赔偿4]。它主要是表达在上皮细胞/,但也发现在间充质细胞在不同阶段的发展和正常淋巴细胞的活化和分化中心细胞(但不是centroblasts),成熟浆细胞和非典型多发性骨髓瘤的浆细胞,它经常被调查(5]。也有迹象表明Sdc1介导间充质细胞的粘附;间充质细胞分解在体外在reaggregated细胞中表达的,它是强烈的6]。作为一个跨膜蛋白参与许多重要的细胞过程,它是一个重要的参与者健康和肿瘤组织的生长和发育,导致恶性细胞的潜在入侵和转移性传播1- - - - - -8]。heparin-binding生长因子相互作用,在肿瘤间质积累支持恶性肿瘤细胞的增殖和迁移,neoangiogenesis,乘法的基质浸润性肿瘤(9- - - - - -13]。

Sdc1的表达的意义及其分布和本地化和协会建立预后因素和预后价值一直测试到目前为止在胰腺癌14,15),胃癌16- - - - - -18],结肠癌[19,20.),肝癌21),前列腺癌(22- - - - - -24),肺癌25- - - - - -28),子宫内膜癌(29日,30.],卵巢癌[31日],鳞状头部和颈部癌症[32- - - - - -36],黑色素瘤[37],喉癌[38],宫颈癌[39)在膀胱移行细胞癌(40),多发性骨髓瘤(5,41- - - - - -43],和乳腺癌[44- - - - - -46]超表达通常意味着一个预后不良,虽然各种研究显示冲突的结果。

副Sdc1表达的主题主要乳房肿瘤转移和预后和预测因素是极其罕见的,以及可能的关联肿瘤学实践的意义。我们研究的目的是确定和比较的免疫组织化学(包含IHC)表达Sdc1恶性上皮细胞和肿瘤基质的两个,到目前为止,最常见的组织学类型的乳腺癌,浸润性小叶癌(ILC)和浸润性导管癌(IDC)和导管腋窝淋巴结转移的类型。目标也是建立Sdc1表达与临床肿瘤的相关参数和雌激素/孕激素受体的表达(人/ PRs)和HER2 / neu癌蛋白两种类型的主要肿瘤和确定定义和孤立的肿瘤的可能性与更积极的生物行为容易转移。

2。材料和方法

2.1。材料

我们回顾性分析30 IDC腋窝淋巴结转移和30 ILC存档石蜡块病理学系的“Ljudevit Jurak”大学医院中心”Sestre Milosrdnice”在萨格勒布,克罗地亚,在2005年,1月1日至12月31日,2010年。Sdc1表达式的小叶癌的转移并没有考虑,因为他们的低频率和低转移潜能,因此观察到的转移性ILC数量不足时期,我们认为这项研究的局限性。患者的主要临床和流行病学数据从“死的愿望”获得上述病理学系的计算机数据库。为了保护个人信息,每个组织样本包括在研究中被分配一个惟一的编号。材料分析是基于术前细胞学诊断或通过手术,很少,乳房组织的活检。组织病理学诊断了肿瘤组织部分由常规染色hemalaun-eosin(他)方法。标本处理始于提示肿瘤组织的标准固定在10%缓冲福尔马林,继续将它嵌入到石蜡块和减少3 - 5μ米厚的部分,和结束他染色法。所有的准备工作、组织学和包含IHC奥林巴斯光学显微镜分析BX41(日本东京)。导管和小叶癌的诊断标准是基于经济增长的模式和典型的体系结构的肿瘤和恶性肿瘤细胞形态(47]。大大简化tumor-node-metastasis (TNM)分类是用于确定肿瘤(T)地位和腋窝淋巴结(N)状态(48]。没有女性在诊断时已被证明是远处转移,和Mx是有效的。

2.2。免疫组织化学检测的人,PRs,她/ 2神经膜

所有样本包含IHC染色确定核人队和PRs的存在和HER2 / neu跨膜癌蛋白Sdc1使用间接包含IHC avidin-biotin复杂(ABC)方法或标记streptavidin-biotin (LSAB)方法。1 d5单克隆抗体对雌激素受体M7047 (Dako稀释1:100年,斯特鲁普,丹麦)和NCL单克隆抗体对孕激素受体M3569 (Novocastra稀释1:100年,纽卡斯尔,英格兰)被用于IHC决心的人,PRs。免疫反应是读半定量的结果在该地区表现出最强的染色强度,所谓的“热点。“根据IHC反应的强度或细胞核染色强度,结果被分级为负(0)(高达5%的阳性肿瘤细胞),弱阳性(1 +)(5 - 10%的阳性肿瘤细胞),适度积极的(2 +)(10 - 50%的阳性肿瘤细胞),并强烈积极(3 +)(超过50%的阳性肿瘤细胞)。

在包含IHC HER2 / neu测定,多克隆抗体DA485是用来对付HER2 / neu癌蛋白K5206 (Dako、斯特鲁普、丹麦)。间接streptavidin-biotin方法被用来可视化反应(ChemMate检测装备和过氧化物酶/民建联TechMate设备,Dako,斯特鲁普,丹麦)。染色结果只在侵入性肿瘤组件进行评估,只有细胞膜染色被认为是积极的。膜的分布积极性和免疫反应性的细胞的百分比进行评估中最积极的部分肿瘤。在大多数实验室,我们使用以下评价体系(49]:没有膜染色或是出现在不到10%的肿瘤细胞,几乎不/可见膜染色在10%以上的肿瘤细胞(部分膜染色),2-low /适中,完成膜在10%以上的肿瘤细胞染色,染色较强,完成膜在10%以上的肿瘤细胞。

2.3。免疫组织化学表达Sdc1和“得分”系统

Sdc1,集群的区别(CD)抗原,归于CD138,主要是贴壁细胞表面的表达;例如,在成年老鼠,它位于基底和侧表面的简单的上皮细胞和整个表面的复层上皮细胞50]。在分化、分层和角化细胞成熟,细胞间粘附通常是增强时,细胞表面上的Sdc1数量的增加相比,无层理的细胞(51,52),表明其直接参与的过程的细胞粘附接触表面。Sdc1在乳房组织显示了本地化特征强烈IHC染色的基底和侧表面的正常上皮细胞大部分导管、小叶很少,而健康的间质组织不是彩色46,52]。肌上皮细胞高度沾Sdc1,而腔的细胞显示异构反应(45]。在乳腺癌中,Sdc1恶性上皮细胞表达,在肿瘤间质成分,在两个地点(46),也证实了我们的研究。肿瘤细胞的免疫反应性的Sdc1浸润性癌都是不同的,异构it与强烈的肿瘤扩散积极性焦反应性的一些组织的上皮细胞或单个细胞或完全缺乏染色(负面反应)。肿瘤细胞通常显示膜积极性,但有时细胞质的表示。肿瘤间质也显示了异构Sdc1表达式,所以它可以强,温和,弱,或缺席,基质细胞和胶原纤维也可以显示它(45,46]。密集的多基质通常显示了强烈的免疫反应性,而弱与强lymphoplasmocytic渗透基质反应显示Sdc1染色(46]。

单克隆抗体FLEX莫胡CD138(稀释1:50、Dako斯特鲁普,丹麦)被用于这项研究。间接ABC技术(LSAB +工具包/合,Dako,斯特鲁普,丹麦)是用于检测表达。肿瘤组织的整个部分是由两个独立的审查员检查(伊凡娜Miše和Majda Vučić)在40××100的放大,然后大部分的准备或者至少在放大400×2000个细胞。染色细胞的比例和它们的染色强度进行评估。超过5%的肿瘤细胞表达Sdc1被认为是展示Sdc1超表达。半定量的评价结果表达的反应强度从0 - 3包含IHC反应的最大强度的面积,最强的染色强度的肿瘤细胞(“热点”),平均5个连续的视觉领域与cca 200×400的放大肿瘤细胞(16,22,23,46]。他们分级根据以下:0或Sdc1负染法在不到5%的肿瘤细胞,1或弱Sdc1 expression-staining在5 - 25%的肿瘤细胞,2或中度Sdc1 expression-staining在25 - 50%的肿瘤细胞,和3或强Sdc1 expression-staining > 50%的肿瘤细胞(数字1- - - - - -3)。Sdc1表达式在基质的两种类型的原发性肿瘤,以及在肿瘤上皮和间质性导管癌转移的腋窝淋巴结,以同样的方式评估(数字4- - - - - -8)。

没有染色的正常导管上皮或去除的主要抗体构成一个内部负控制双方的准备主要肿瘤,而正常导管上皮细胞的染色和/或有时的存在的复层鳞状上皮乳头皮肤或代表一个内部积极控制。正常的淋巴结的淋巴组织是不沾Sdc1。扁桃体的淋巴组织构成的外部负控制IHC反应腋窝淋巴结,而积极的控制是由多层鳞状上皮,行扁桃体表面,以及浆细胞主要位于髓淋巴结的绳索。

2.4。统计方法

在这项研究中获得的结果发表在表和数据。卡方检验是用于分析之间的差异分类变量的癌症类型。Sdc1之间的斯皮尔曼相关系数表达在上皮和基质原发性和转移性导管癌与不同的临床和组织学参数计算。所有值低于0.05被认为是重要的。计算机软件的IBM SPSS统计19.0.0.1被用来执行分析(http://www.ibm.com/analytics/spss-statistics-software、芝加哥、IL)。

3所示。结果

的临床及肿瘤参数主要IDC和ILC包含在我们的研究如表所示1。

之间的显著差异被发现的一些检查参数IDC和ILC。他们发现在肿瘤大小(导管癌显著提高( ),在孤立淋巴结总数(小叶癌淋巴结摘除了一个显著更多的( )),阳性淋巴结的数量(导管癌阳性淋巴结的数量要大得多( ),在淋巴结阳性的比例与切除淋巴结总数(导管癌阳性淋巴结的数量要大得多( ))(表1)。

根据我们的结果,强(3 +)Sdc1表达明显高于肿瘤上皮的主比ILC的IDC ( ),而没有显著差异的基质表达这两种类型的癌症之间Sdc1 ( )(表2)。

的显著差异没有Sdc1表达式(空表达式)肿瘤上皮和基质之间的性导管癌转移被发现(13.3%比46.7%, )(表3)。小样本的耶茨修正还显示它们之间的显著差异( ),这意味着基质性导管癌转移的腋窝淋巴结更频繁地展示了Sdc1表达的缺失而转移的肿瘤上皮细胞。

Sdc1表达式之间的负相关肿瘤上皮和公关性导管癌中的表达显著( ),如Sdc1表达式之间的正相关关系在肿瘤间质和小叶癌组织学分级是( )(表4)。在总样本的主要癌症,Sdc1表达式之间的正相关与年级在肿瘤上皮细胞( )和人的表达( 之间的正相关),以及Sdc1表达在肿瘤间质肿瘤大小 近乎显著(表4)。

Sdc1表达式之间的负相关性恶性上皮细胞的转移与患者的年龄和ER / PR表达显著性导管癌转移( , , )(表5)。Sdc1表达式之间的正相关基质的原发肿瘤的转移和疫源地( )是重要的,以及公关的负相关表达式( (表)的主要肿瘤5)。

4所示。讨论

本研究表明,Sdc1在绝大多数肿瘤上皮细胞中表达或90%的主要IDC和最频繁,这是一个强烈的表达(56.7%)。肿瘤上皮的主要ILC显示相同的整体Sdc1表达式,在90%的他们,但是强度分布略有不同,它经常显示一个温和的表达56.7% 26.7%(表和强大的表达式2)。卡方分布测试显示Sdc1表达主导管癌明显强于在小叶的(皮尔森测试= 9.17,df = 3, )。等于总体上皮Sdc1表达主IDC和ILC可以解释为同源的组织学类型上皮的终端导管小叶单元(TDLU),大多数乳腺癌的产生(47,53]。为什么分子的两个不同的组织学类型的癌症,尽管同源,显示了一个相同的上皮Sdc1表达,但是,例如,完全相反的钙粘蛋白表达(47),尚不清楚,需要进一步的研究。高水平的Sdc1相关的维护上皮细胞形态和细胞粘附侵袭性的抑制由于增加通过Sdc1矩阵组件(54]。细胞粘附的控制部分由Sdc1,和理解潜在的分子机制,除了生长和发育的生理现象,是必要的病理过程,如肿瘤细胞入侵,血管生成和转移55- - - - - -57]。heparin-binding生长因子相互作用,Sdc1积累的恶性乳腺间质,其金额可以超过10倍,在邻近的正常组织,与明显再分配从上皮到间质(58),从而导致血管生成和扩散的间质浸润性肿瘤(59]。IDC在本研究中,基质的主要展示了整体Sdc1表达在大多数肿瘤(73.3%),几乎所有级别(表中平均分配2)。ILC的基质包括Sdc1频率较低,在60%的肿瘤。一个可能的原因可能是一个温和的小叶肿瘤间质反应,更明显的弹性组织变性,IDC和粘连形成。由于典型的排成一列纵队,部分较弱或“印度文件”安排的肿瘤细胞(ILC)的最常见的古典组织学亚型(47),使接触表面与周围基质更大。Loussouarn等人描述一个强大的免疫反应性的Sdc1密集多基质比软结缔组织基质(46]。此外,Sdc1表达的变化从恶性上皮反应基质细胞(60,61年),与钙的丢失是一个关键分子事件的神奇过程epithelial-mesenchymal过渡(EMT),在恶性肿瘤细胞失去上皮和获得mesenchymal-like属性在入侵过程中(62年,63年]。此外,钙粘蛋白基因,负责凝聚力的上皮细胞和抑制恶性肿瘤细胞入侵,不在在ILC的80 - 100%,和它的失活是肿瘤发生的早期事件小叶病变(47]。上面所有的建议之间的强联系Sdc1和钙粘蛋白比导管的小叶癌。我们可以假设有点弱基质Sdc1表达式的小叶肿瘤可能与钙粘蛋白损失更大;即小叶癌的肿瘤细胞失去更多Sdc1 EMT比性导管癌中细胞接受急诊医疗。这是支持的事实两主要的上皮癌表达了Sdc1以完全相同的方式,在90%的情况下(表2)。然而,它要么不均匀期间失去了Sdc1 EMT(这可能是与粘附如上所述)的损失或由于某种原因,Sdc1的感应是小叶癌的基质较弱。即Sdc1,除了作为一个跨膜蛋白和本机细胞膜HSPG,释放膜进入相邻矩阵时过度表达(64年- - - - - -66年),在一定程度上是合成基质本身,也就是说,在基质成纤维细胞(67年- - - - - -70年]。这就提出了一个假设的可能降低合成ILC的基质成纤维细胞,这将是很有价值的研究。支持这样一个概念Sdc1分布表达式的结果主要ILC(水平),根据通常ILC的基质,在多达40%,甚至没有显示的弱表达Sdc1(表2)。斯坦利等人描述显著降低上皮Sdc1表达式IDC的健康的乳房组织和epithelial-stromal肿瘤,强调不同的表达式的结果之间的恶性和良性的组织;Sdc1基质中高度表达,IDC的epithelial-stromal边境和正常组织基质的缺席epithelial-stromal肿瘤(59]。这种再分配的方向的Sdc1上皮恶性上皮肿瘤的间质(58)有关的损失Sdc1表情/恶性上皮细胞(59- - - - - -61年),这恰恰意味着EMT-when癌细胞失去Sdc1通过过渡上皮分化较弱的间质表型(62年,63年]。改变或改变Sdc1恶性上皮的表达转换的活性基质细胞是至关重要的导管乳腺癌转移性疾病,但也发现在其他恶性肿瘤的发展。

在我们的研究中,肿瘤上皮细胞转移IDC的腋窝淋巴结显示Sdc1表达甚至86.7%的转移,几乎与主IDC的恶性上皮细胞;Sdc1表达式主要是强(50%)或中等(30%),而13.3%的转移性肿瘤上皮细胞甚至没有显示弱表达式(表3)。Thanakit等人也发现高表达的影响到腋窝淋巴结的Sdc1主IDC,增加了重要的表达在肿瘤进展从淋巴结囊外的脂肪组织(71年),而钙粘蛋白表达显示转移节点之间没有显著差异,囊外的肿瘤入侵。根据我们的结果,高Sdc1表达上皮肿瘤的转移,几乎等于原发肿瘤,建议直接参与Sdc1的进展,不仅基本导管癌,而且转移性癌。是非常重要的强调,这个强大的Sdc1表达式淋巴结的肿瘤上皮细胞可能是一个可能的先决条件的进一步发展和转移性导管癌,在局部和偏远地区。然而,王等人发现了一个显著降低Sdc1表达式在转移性乳腺癌细胞系相比nonmetastatic乳腺癌细胞系在体外条件(72年]。我们的研究确定基质转移IDC显示一个整体Sdc1表达式的淋巴结(即的53.4%。,它没有在几乎一半的人或46.7%(表3))(但不是统计学意义)低于基质的主要性导管癌中的表达(73.3%)。可能原因是小数量的结果在一个淋巴结,因此它的低反应性转移性上皮细胞相比,主要的肿瘤(淋巴结显示一个离散的基质在生理状态),以及不同的微环境的转移性上皮细胞在新的“主机”——淋巴结,这决定了不同epithelial-stromal交互。

HER2 / neu是在25 - 30%的浸润性乳腺癌,即使在50%的乳腺导管原位癌(DCIS) [49]。为等人证明了一个强大的Sdc1表达DCIS的72%,水平之间的相关性的Sdc1和HER2 / neu表达式(73年]。金等人表现出显著的关联在结直肠上皮Sdc1和表皮生长因子受体表达癌(74年]。似乎一些syndecans (Sdc1和Sdc4)的激活起着关键的作用α6β4整合素受体酪氨酸激酶(HER1和HER2) (75年]。此外,曲妥珠单抗的行动,一种抗体治疗的乳腺癌病例阳性人类EGFR2 (HER2 / neu),取决于表面的硫酸乙酰肝素的可用性乳腺癌细胞系(76年]。所有这些表明Sdc1和HER2 / neu之间的关联,也就是说,他们的信号通路。然而,我们的总样本的主要肿瘤没有证明它,原因很可能是其中的一半的小叶癌表达HER2 / neu很少(47,77年- - - - - -79年IDC),也可能是因为较弱的表达HER2 / neu浸润性癌的原位癌(49]。自HER2 / neu尤其原位癌中表达,这可能是参与启动致癌作用比在已经建立了肿瘤的生长,因此没有相关的Sdc1在我们的研究中。

在这项研究中,演示的小叶癌之间存在一种正相关基质Sdc1表达与组织学分级( )(表4)。Loussouarn等人相关的一个强大的上皮Sdc1表达式低级和分化良好型的乳房癌和减少的表达与分化不良的(46]。Leivonen等人发现了一个上皮Sdc1表达式在61%的IDC (44),它是低于我们的结果,和基质表达67%,这非常类似于我们的结果。Barbareschi等人发现了Sdc1表达增加癌症的42%,主要集中在大的肿瘤,高品位和高细胞有丝分裂指数,- ER /公关状态,和HER2 / neu超表达(45]。根据我们的结果,主要的IDC之间表现出显著的负相关上皮Sdc1表达式和公关表达式( )(表4)。IDC的腋窝淋巴结转移证明Sdc1之间的负相关关系表达肿瘤上皮和患者年龄( ),以及ER ( )和公关表达式( (表)的主要肿瘤5)。Sdc1的因此,高表达的肿瘤上皮细胞转移IDC与年轻患者和较低表达相关的激素受体在原发性肿瘤,这是非常重要的,可以进一步研究的基础。Sdc1表达式的基质转移与肿瘤病灶的数量呈正相关( )在原发性肿瘤和负相关公关表达式( )在原发性肿瘤。巴巴等人相关的Sdc1过度(但在原发肿瘤)和负人咄咄逼人,高度增殖的类型的乳腺癌[80年]。Leivonen等人相关的上皮Sdc1表达消极的人队和基质Sdc1表达积极的人(44]。如上所述,Barbareschi等人也联系Sdc1表达式(在原发肿瘤)- ER /公关(45]。上述表示的存在某些Sdc1表达式之间的关系和主要性导管癌ER /公关状态,当结果试图在转移中定义这种关系没有综述文献中发现的。

5。结论

我们研究的目的是确定和比较Sdc1表达式的恶性上皮细胞和间质30 ilc 30 idc,以及腋窝淋巴结转移的导管类型,并与肿瘤的临床和关联参数。这个研究显示相同的整体上皮Sdc1表达式没有统计上的显著差异在其基质表达之间迄今为止的两个最常见的原发性乳腺癌cancers-ductal和小叶癌。然而,它显示一些差异在Sdc1表达式之间的关系和重要的荷尔蒙ER /公关的地位不可避免的预后预测因素在每个乳房癌的常规diagnostic-therapeutic过程。Sdc1的参与发展的两种主要癌症是证明,以及Sdc1参与导管肿瘤的转移潜能的发展当入侵腋窝淋巴结。此外,频繁和强烈Sdc1表达式节点的转移(发现近90%的情况下)假设的进一步解体的可能性非常高的恶性细胞,它提出了一种新的转移的重要来源。进一步研究更多的不同类型的乳腺癌患者是必要的为了定义的角色和行为Sdc1在不同肿瘤组织学类型和包括选定类型的Sdc1表达式的结果(包括积极/消极或其中之一是积极的)到全面的分子和基因水平的个体肿瘤。这样的研究将继续朝着理解许多相互依赖或自治分子过程复杂biopathology和致癌作用的乳腺癌。

数据可用性

的数据支持本研究的发现可以从相应的作者在合理的请求。

信息披露

本文是基于自己的博士论文(伊凡娜Miše),在相同的名称,这是尚未发表,并写成的最后一部分研究生研究项目分工的生物学,理学院,克罗地亚的萨格勒布大学为2011年7月22日。

的利益冲突

作者声明没有潜在的利益冲突的研究,本文的作者,和/或出版。

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