成人卵巢颗粒细胞瘤:36菲戈I期病例的回顾性研究,强调预后Pathohistological特性

文摘

客观的。成人颗粒细胞肿瘤(AGCTs)代表所有卵巢恶性肿瘤的2% - -5%。本研究的目的是分析临床和pathohistological参数及其对复发的影响,总体来说,菲戈阶段我AGCT患者无病生存。方法。肿瘤标本分析了回顾性研究了从36诊断卵巢AGCT患者手术治疗的妇科,里耶卡大学医院中心,在1994年和2012年之间。临床、病理及随访数据收集。结果。诊断的平均年龄是54.5岁的24 - 84。大多数的患者,30例(83%),在IA菲戈阶段,3例(8%)在IC1阶段,阶段IC2 1例(3%),2(6%)在IC3阶段。随访期间(平均117.5个月,26 - 276),复发发生在与2 4例(12%)死亡疾病的记录。在单变量分析中,患者的5年生存率明显短菲戈显微镜台下的集成电路( ),用积极LVSI ( ),坏死( 与出血),( )。在单变量分析,5年无病生存率显著缩短患者生育手术( ),扩散增长模式( ),中度和重度核异型性( 与存在出血),( )。菲戈显微镜台下的IC是复发的独立危险因子(或= 16.87, ,或= 23.49, 无病生存期(职责)。 ;20.84人力资源, )在大学-和多变量分析。结论。菲戈显微镜台下的IC是复发的预测和早期AGCTs患者无病生存。LVSI,坏死和出血、弥漫性生长模式,和核异型性AGCTs似乎与整体和无病生存,所以这些病理特性时应考虑管理AGCT患者。

1。介绍

成人颗粒细胞肿瘤(AGCTs)是一种罕见的卵巢肿瘤代表大约2% -5%的卵巢恶性肿瘤(1,2]。AGCTs经常发生在中年和绝经后妇女,用50 - 55岁之间发病高峰(3]。临床上,他们是最常见的卵巢肿瘤分泌激素,主要是雌激素,所以他们会导致子宫内膜改变增生和子宫内膜癌患者往往出现不规则阴道出血。这些恶性肿瘤通常是低品位和临床阶段表现较低,但在一个尴尬的生物潜力晚期复发(4- - - - - -6]。大多数女性AGCTs I期疾病诊断,和这些女性总体预后相当不错,与几个作者报告10年生存率超过80% (1,3]。然而,这些肿瘤的主要临床特征是晚期复发的倾向。总的来说,可以预期在~ 20%的患者复发早期AGCTs [2,4,6]。复发的平均时间是5年后原发肿瘤的手术治疗,但许多复发病例已报告在文献中甚至在20到30年的早期诊断(7]。

沙阿等人所做的最近的一项研究表明,一个体细胞的点突变转录因子FOXL2存在于肿瘤患者样本AGCTs [8]。随后的研究证明,FOXL2突变出现在几乎所有AGCTs但在其他肿瘤类型(是负数9,10]。基于这些证据,这种突变现在视为AGCTs最本质的特征,是一种强大的诊断工具在这些肿瘤的鉴别诊断11- - - - - -14]。此外,也有迹象表明FOXL2司机AGCT发病机理和可能是一个潜在的目标为未来疗法(15]。

手术的主流初始治疗旨在实现组织学诊断和适当的分段(5,6,16- - - - - -20.]。标准的外科治疗卵巢AGCTs改变了多年来。即最近出版的系列建议缺乏淋巴结的参与和建议放弃淋巴结解剖作为主要的一部分,这些肿瘤的外科分期16,19,20.]。肿瘤的阶段是最重要的预后因子AGCTs [3,6,14]。大量研究试图定义其他预后因素,如患者的年龄、肿瘤大小、分化等级,有丝分裂活动,lymphovascular空间入侵(2- - - - - -5,16- - - - - -18,20.- - - - - -25]。然而,他们作为预后因素尚未弄清楚,因为这些罕见的肿瘤,需要很长时间随访期间。确定可靠的和更准确的病理特征和生物标记的卵巢AGCTs需要援助妇科肿瘤学家分层分为风险组的患者,并预测哪些病人复发高风险发展使额外的辅助治疗建议细化。

考虑上述和现有矛盾的临床和pathohistological预后的数据,我们研究的目的是分析临床和pathohistological参数及其对复发的影响,总的来说,和成人患者无病生存在一个均匀的颗粒细胞肿瘤在临床阶段我的疾病。

2。材料和方法

肿瘤标本分析了回顾性研究了从36 AGCTs诊断患者的卵巢手术治疗妇科、里耶卡大学医院中心,在1994年和2012年之间。病理学数据库被用来识别病人。所有可用的计算机化和纸质医疗记录,包括住院和门诊访问机构,进行了综述。数据收集病人的特点,临床表现,治疗获得初级或复发性疾病。所有的研究包括所有连续患者临床资料和足够的肿瘤标本都是可用的。我们只包括病人动手术到2012年确保至少5年的随访。所有患者举行根据新的国际妇产科联合会(FIGO)分类(2014)对卵巢癌。只包括菲戈阶段我疾病患者的回顾性研究。排除标准包括例伴随另一个恶性肿瘤,诊断不是一个成年人颗粒细胞肿瘤或子宫内膜癌。表中给出的患者的临床特征1。

所有归档组织病理学幻灯片的苏木精和伊红染色()),符合入选标准的情况下,被两个专家妇科检查和病理学家(SE和EB)。评估了幻灯片的病理学家在这群完全失明的临床信息。临床和病理的变量包括病人年龄、手术以及最终的病理分析总出现的肿瘤和详细的微观特性。更具体地说,我们分析了在肿瘤组织坏死和出血,颗粒细胞增长的模式,模式的数量混在一个肿瘤。每个肿瘤的主要增长模式是评估和统计分析的目的;肿瘤分为两组:那些主要扩散增长模式和肿瘤与其他增长模式。核异型性也是评估,肿瘤和肿瘤分为两组:无或轻度与中度和重度的核异型性和肿瘤核异型性。方面的有丝分裂指数表示明确的有丝分裂的数量每10大功率数字字段(高通滤波器)。幻灯片筛选低倍镜下寻找最高的区域密度细胞有丝分裂,然后进行有丝分裂计数高通滤波器在三套十随机选择连续的字段。有丝分裂指数表示为有丝分裂的平均数量数据每10高通滤波器。 According to other studies in the literature, we set the cutoff at 4 mitotic figures per 10 HPF to divide tumors into low and high category [23- - - - - -25]。Lymphovascular空间入侵(LVSI)被诊断为只有当可行的瘤巢中观察到endothelial-lined空间或没有管腔内的红细胞和淋巴细胞。地区潜在的工件、结晶或肿瘤细胞污染(撕裂组织,自由肿瘤碎片的边缘组织)都排除了。没有试图区分淋巴管和血管血管因为困难和缺乏再现性与常规光学显微镜相关联。我们得分LVSI一分为二的方式:正面(礼物)或负面(缺席)。interobserver的一致性非常好;在个别interobserver变异的情况下,第三个审稿人评价不一致。这组肿瘤是由颗粒细胞的各种组合,卵泡膜细胞和成纤维细胞。至少30%的纤维瘤的存在/ thecoma组件在肿瘤组织被用来把情况下与著名AGCTs fibrothecomatous组件。

这项研究是里耶卡的临床医学医院伦理委员会批准,医学院大学里耶卡为生物医学研究伦理委员会。

2.1。统计分析

统计分析了使用MedCalc Windows,版本18 (MedCalc统计软件投资兴建,奥斯坦德,比利时)。经典的描述方法以及Fisher精确检验和使用以及比较的比例。中位数Mann-Whitney测试是用来比较。相关研究利用肯德尔τ等级相关。使用逻辑回归的方法来计算比值比(或)复发的预测因素单变量和多变量的方式。协会的分析参数与患者无病生存期评估使用kaplan meier整体方法,和生存曲线之间的差异进行统计显著性检测使用生存率较。参数与预后意义包含在多变量Cox回归模型。在所有的测试中,被设定为水平的意义 。

3所示。结果

3.1。临床病理特征

诊断时的平均年龄是54.5(范围24 - 84)年。30例患者(83%)在菲戈阶段IA和6(17%)在集成电路阶段。没有一个病人在IB菲戈阶段,所以我们所有的病人单方面疾病的轻微的优势对卵巢(19例,53%)。除此之外,没有一个病人与肿瘤破裂和haematoperitoneum队列了。大多数患者治疗与双边行经腹全子宫输卵管卵巢切除术(发+ BSO)有或没有完成分期。完成分期包括腹腔洗液,腹膜活检,阑尾切除术,网膜的抽样有或没有盆腔和paraaortic淋巴节抽样。淋巴切除术6例(17%),执行与paraaortic盆腔淋巴切除术4例,只有盆腔淋巴切除术2例。分期手术方式有矛盾由于广泛的治疗时代和AGCT的不可预知的诊断。骨盆和/或paraaortic淋巴切除术可选程序,根据外科医生的经验和术中发现,所以系统完整的骨盆和paraaortic淋巴切除术手术期间主要完成与伴随的子宫内膜癌1例,剩下的淋巴切除术进行较大的肿瘤患者来说,我们有一个术中冰冻切片诊断。Paraaortic淋巴切除术2例中没有技术上可行,所以在这种情况下只有盆腔淋巴结切除术。收到的平均次数与一系列10-36淋巴结是20,所有的组织学上消极的。 Seven patients were treated with unilateral salpingo-oophorectomy with staging. These were mostly younger patients with a view to maintaining fertility or in patients who had a previously operated uterus and other adnexa due to benign pathology. Seventeen patients (51%) had endometrial alterations, that is, hyperplasia without atypia was present in 13 patients (39%), complex hyperplasia with atypia was present in 3 patients (9%), and 1 patient (3%) had well differentiated endometrioid adenocarcinoma of the endometrium, staged according to FIGO classification IB. There were only 3 patients without a specimen of endometrium for evaluation. Four patients were lost to follow-up. Postoperative adjuvant chemotherapy with 4 cycles of BEP protocol (bleomycin, etoposide, and cisplatin) was administered in 3 patients who were in stage IC disease, and 2 of those patients developed recurrence. In 1 patient out of the remaining 3 with stage IC disease for which adjuvant chemotherapy was not administered, recurrent disease occurred. The patients were examined every 3 months for the first 2 years, every 6 months for the next 3 years, and yearly thereafter. During the follow-up period, recurrence occurred in 4 patients and 2 of them died of the disease. Among the 4 patients with recurrent disease, only 1 had isolated pelvic recurrence and the other 3 patients suffered multiple recurrences: 2, 3, and 5, respectively. Clinical, pathological, and treatment details of patients with recurrent disease are presented in Table2。

中间几个月发生的第一次复发与一系列6 40 - 120个月。复发的日期是由临床检查、影像学研究,CA 125年的水平。除此之外,我们所有的患者进行手术治疗复发性疾病所以复发肿瘤的组织学幻灯片也可以确认复发。总体存活率测定诊断到最后一天的后续访问门诊病人(审查)或死亡。八32的病人来说,完成后续可用死了,和6人死于AGCT以外的原因,所以他们也被审查。平均随访时间为117.5个月(范围26 - 276个月)。无病生存的时间间隔定义为诊断日期的日期记录第一次复发的疾病。如果没有复发,无病生存决定最后的随访日期。

3.2。协会临床病理特征与疾病复发

在总检查,肿瘤大小中值为6.6厘米范围为0.7 -30厘米。8例(23%)肿瘤大小10厘米或更大。21例(58%)出现一个完全实体瘤质量,黄灰色的切割面;6例(17%)有一个专门的囊性肿瘤;和9(25%)出现一个组合,囊性和实体瘤的质量。坏死出现在8例(22%)患者的肿瘤组织和丰富在10肿瘤出血(28%)。没有不同的肿瘤大小( ),外观总值( ),出现坏死( )患者与无复发疾病之间被观察到。观察到更高频率的出血复发性疾病患者的肿瘤组织尚不具备统计学意义( )。除此之外,一个微弱但之间显著正相关肿瘤组织出血和LVSI观察( , )。

大多数的肿瘤,30(83%),至少有两个(28%)或三个(55%)多,混在颗粒细胞的增长模式。主要的增长模式在我们群分布如下:17(47%)和样品扩散增长模式,8 (22%)microfollicular 5(14%)岛,4(11%)绳或小梁,2 (6%)macrofollicular。当我们比较了增长模式与疾病的复发,更高的频率扩散增长模式在患者复发性疾病;事实上,在我们组所有患者复发主要分散在原发肿瘤增长模式( )。令人惊讶的是,没有相关性肿瘤大小和扩散增长模式为主;此外,肿瘤大于10厘米没有更高频率的多个增长模式( )或更高频率的主要扩散增长( )。没有差异的数量增长模式( )、细胞学异型性等级( ),有丝分裂指数( ),存在突出fibrothecomatous组件( )患者与无复发性疾病。我们发现积极LVSI 11个肿瘤标本的观察到更高的频率(31%),但LVSI复发性疾病患者的肿瘤标本没有达到统计学意义( )。患者临床病理特征之间的差异和不复发疾病归纳在表格3。

单变量分析显示统计关系重大疾病复发的菲戈显微镜台下的集成电路(或29.0;可信区间2.25 - -373.79; )和生育手术(或21.0;可信区间1.73 - -254.29; )。患者年龄、肿瘤大小、坏死、出血、弥漫性生长模式,等级的细胞学的异型性,有丝分裂指数,LVSI在统计学上没有复发的重要预测因子。在多变量分析,仅保留菲戈显微镜台下的意义(OR19.34;可信区间1.10 - -339.18; ;AUC 0.941)和疾病复发是一个重要的预后因子。

3.3。生存分析

分析参数的协会与病人总体生存在后续如表所示4。在单变量分析中,患者的5年生存率明显短菲戈显微镜台下的集成电路( ),用积极LVSI ( ),坏死( 与出血),( 肿瘤组织)。在多变量模型中,水平的意义不是保留两个参数。

分析参数的协会和无病生存期的患者如表所示5。在单变量分析中,5年无病生存率显著缩短患者的菲戈显微镜台下的集成电路( 与分段),治疗单侧输卵管卵巢切除术( ),主要分散颗粒细胞的增长模式( ),中度或重度核异型性的肿瘤细胞( ),而与肿瘤组织的出血( )。观察短5年无病生存率在积极LVSI患者肿瘤组织只显示一个强大的趋势( )所以我们怀疑,这也将成为更大的患者群的统计学意义。在多变量分析,仅保留菲戈显微镜台下的意义(HR 20.84;可信区间1.48 - -292.95; ),是一个重要的患者无病生存的独立预后因素。

4所示。讨论

实际上,80 - 90%的患者提出了AGCTs菲戈阶段我病1]。这些患者总体预后很好(1,3,6]。手术的标准对所有AGCTs患者初始治疗模式,和术后辅助化疗的AGCT发生了变化和发展在过去的几十年中19,26- - - - - -28]。尽管治疗的进步,看似有利的临床行为,一些病人诊断为早期AGCT患有复发和疾病死亡率(16,25,29日,30.]。与其他罕见的肿瘤,详细信息的自然历史和优化管理患者AGCTs是有限的。除此之外,其进展缓慢,需要长期随访期使它更加难以理解疾病的生物学行为。所以,病人还没有令人满意的优化管理,和更具体的确定的高危pathohistological特性AGCTs需要援助妇科肿瘤患者分为风险组的分层和规划的辅助治疗。

在这项研究中,我们想要分析的临床和详细pathohistological预后参数的齐次模型早AGCT患者长期随访。

在我们的患者中,17了子宫内膜变化,伴随的子宫内膜癌,或增生,这是子宫内膜活检的需要的基础在保守的过程中为了排除相伴瘤。这个观察是一致的与其他研究[31日]。

AGCT会影响年轻的病人和生育保护是一个重要的问题。然而,生育手术的作用仍不清楚。一些研究发现生育手术低与高复发和生存率(2,32),而其他人没有发现生育率之间的复发率差异和激进手术患者的阶段我病33]。在我们的研究中,病人生育手术有更频繁复发性疾病,在单变量分析生育手术与疾病复发和无病生存期短但没有保留意义以多元的方式。不过,密切监测患者可以推荐与子宫和输卵管卵巢切除术后完成计划生育。

鉴于我们消极的淋巴结淋巴切除术和低的患者参与的淋巴结复发(只有一个病人在我们的队列与积极的腹膜后淋巴结,但只有在第三记录复发),我们在同意之前进行的研究涉及的分期AGCTs不应扩展到淋巴切除术(16,18- - - - - -20.,29日,34]。相反,Bryk等人164年在他们的研究中分子AGCTs定义表明,菲戈显微镜台下的IC患者可能受益于完成分期包括淋巴切除术和辅助化疗,虽然这些结果明显只有在单变量分析(35]。

菲戈显微镜台下的IC患者辅助化疗的作用是巨大的争议,因此只有3 6我们的患者术后辅助化疗4周期cep协议。两个病人接受辅助治疗复发,但它无法得出任何有意义的结论关于辅助化疗的作用在这样一个小样本。当前国家综合癌症网络(机构)指南建议辅助化疗患者和晚期阶段我疾病的高危险因素,但是明确的定义什么是一个高危因素仍然是有争议的。最近的两项研究由Mangili et al。36和王et al。37]分析了AGCT病人菲戈显微镜台下的IC未能证明辅助化疗的好处。他们的研究结果表明,辅助化疗与改进的DFS无关,没有保护病人免受疾病的复发。迄今为止最大的回顾性研究,共有739名患者与570 I期和139显微镜台下的IC患者也未能检测到一个辅助化疗之间的联系和改进DFS的子组或在整个研究对象38]。管理的潜在严重毒性cep化疗myelosuppression和肺等疾病与缺乏明显的效益表明,新的研究需要解决的问题决定管理化疗早期AGCT [39]。FOXL2突变与CYP17表达增加有关,抑制这种酶可能通过小说阿比特龙等代理和酮康唑40]。这个新的潜在目标为未来治疗可能更有用和更少的有毒,也许可以考虑辅助设置。

研究提出了几个AGCT术后复发的危险因素包括高龄,大型肿瘤大小、肿瘤破裂,LVSI、细胞学的异型性,和高细胞有丝分裂指数(1,3,18,20.,33,41- - - - - -46]。上述预测的效果与不同研究的结果是有争议的文学。然而,我们需要知道进行研究有重要的限制主要是由于异质性的人口,包括患者和他们中的一些人不够长随访期。我们必须承认,我们的研究中,也有一些局限性,包括其回顾性质和小样本大小与少量的发生率(复发和死亡)。但罕见AGCT很难进行精心设计的研究。优势的研究重点和分析一个齐次群I期疾病患者减少其他潜在因素的影响和偏见和残留病一样,高级阶段,不同形式的辅助治疗。额外的力量我们的学习是长期的随访期平均为9.8年,这是大大延长相比一些其他研究(4,5,23,24,44]。

年龄并没有一直与生存或复发的女性AGCTs [2,5,18,23,25,31日,46]。Zhang et al。43)发现,女性50年10%以下的376的女性群体的生存优势。此外,世界货币基金等。23)报道,60岁以下的女性存活时间和减少了死亡率。这些研究结果相反,Bryk et al。35]表明,绝经前患者有较高的复发和在他们的研究中年龄不到40年增加复发。进行我们的研究是按照其他研究,我们没有展示关于复发组患者之间的年龄差异,年龄并没有整体的一个重要预测或无病生存2,5,18,25]。

束缚et al。18)在他们的研究表明,肿瘤大小是最重要的预测死亡的疾病,无疾病复发指出女性原发性肿瘤小于7厘米。肿瘤大小被提到一个重要的预后因素在许多报告(1- - - - - -3,5,20.,25,46]。在这些系列中,肿瘤大于10到15厘米与复发和死亡的风险增加有关的疾病。相反,其他作者表明,肿瘤大小不是一个重要的预后因素等其他临床因素调整后阶段,和一些研究无法验证预后意义的肿瘤大小与我们的结果是一致的(4,22,23,29日,44]。

疾病阶段已被证明是最重要的生存预测日期(2,3,14- - - - - -16,23- - - - - -25,33,43- - - - - -47]。我们的研究结果表明,菲戈显微镜台下的IC(外科泄漏,胶囊破裂手术之前,肿瘤细胞在卵巢表面,和积极的腹膜洗液)是一个重要的、独立的预后因子疾病复发和患者早期AGCTs recurrence-free生存。阶段而言,我们的研究是按照他人和证实,即使在早期患者,高亚阶是复发的最重要的预测因子之一。只有一个病人在我们组与复发性疾病菲戈阶段IA疾病,和其余三个IC显微镜台下的患者。我们病人菲戈阶段IA疾病主要有AGCT扩散增长模式和积极LVSI肿瘤组织。她第一次诊断复发10年之后,第二个在14年之后,和第三15年后,不幸的死于疾病诊断后20年,所以我们相信长期随访是必要的为了获得可靠的数据关于重要的AGCTs pathohistological特性。大部分的研究评估古典AGCTs pathohistological特征比较老,今天我们意识到这些研究颗粒细胞肿瘤是嫌疑犯,因为他们几乎肯定包括肿瘤不颗粒细胞肿瘤;因此,得出结论关于影响生存和复发不推荐。然而,最近的研究表明,FOXL2突变的定义特征AGCTs这未来的研究是非常重要的,尤其是那些包括疾病的晚期,这应该只包括分子定义颗粒细胞肿瘤(8- - - - - -15,35]。

我们观察到更频繁的扩散模式的增长AGCTs复发性疾病的患者。即,我们所有的患者复发肿瘤颗粒细胞的主要扩散增长模式。此外,扩散增长模式与短无病生存。我们的观察并不是按照藤的研究等。24]。27 AGCT患者的研究中,他们证明了微观的增长模式没有与无病生存。

LVSI可以不仅临床预后参数也侵袭性和转移性的标志颗粒细胞的潜力。但是,在文学有一个非常广泛的报道LVSI发病率AGCT患者。例如,福克斯等。5]报道淋巴入侵92年只有4例颗粒细胞肿瘤(4.3%);另一方面,藤本et al。24]LVSI报道27例AGCT中的11个(40.7%),这是由于接近我们的发病率31% 36例(11)。这种差异可能是由于使用不同的标准诊断淋巴或血管入侵。我们不确定,因为一些调查人员未将他们的标准。藤本et al。24)在他们的研究中使用的标准一般规则的日本研究胃癌学会评估LVSI,所以他们机密LVSI 4类:没有,最小的,温和的,相当大的。他们AGCT患者在疾病的所有阶段(17例I期,4阶段II, III期5,和1阶段(四),就像预期的发病率LVSI有点高于我们。一样,它是合理的利率LVSI病人组中预计有更高的发病率的入侵,但我们相信,我们的研究小组早期AGCT的病人,最好的方法得分LVSI一分为二的方式:积极的还是消极的。之前的数据表明,细胞有丝分裂指数可以在颗粒细胞瘤预后标记(4,5,24,39),但这并未被证实在所有研究和我们的结果是按照他们(1]。表示et al。4)表明,在舞台上我疾病的患者明显短生存在10或更多的有丝分裂人物/ 10高通滤波器。在一个更近期的研究中,由藤等。24),更高的细胞有丝分裂指数和LVSI AGCT患者的无病生存的独立预后因素。我们的研究结果表明,积极LVSI与显著缩短总生存期的患者;此外,我们观察到更高频率的积极LVSI在肿瘤患者复发性疾病的标本和短5年无病生存率在这些患者中,但这些结果的统计趋势强劲,所以我们怀疑,这也将成为更大的患者群的统计学意义。除此之外,一个有趣的结果,我们的研究是在肿瘤组织出血之间的正相关和LVSI。这个观察可以用于临床病理学家遇到AGCT大量出血时更仔细地检查lymphovascular空间,也许带几个样品LVSI的肿瘤组织进行评估。

一些颗粒细胞肿瘤微环境中丰富的外壁细胞和成纤维细胞。我们想调查是否这样的肿瘤微环境对肿瘤的侵犯。我们的研究结果并不支持这一假说,肿瘤组织中突出fibrothecomatous组件并没有与患者预后有关。

5。结论

我们研究的关键发现是,菲戈显微镜台下的集成电路是一个重要的、独立的预后因子疾病复发和recurrence-free我AGCTs菲戈阶段患者的生存期。LVSI我们相信额外的研究,出现坏死和出血、弥漫性生长模式,和早期AGCTs核异型性是必需的,因为这些病理特性似乎与整体和无病生存,所以这些患者时应考虑AGCT。

数据可用性

所有必要的数据来验证研究结果“成人卵巢颗粒细胞瘤:36菲戈I期病例的回顾性研究,强调预后Pathohistological功能”都包含在这篇文章中,也都是可以从相应的作者。

的利益冲突

作者认为他们没有利益冲突。

确认

作者想表达自己的感激之情Renata Grabar和OzrenŠtanfel优秀的技术援助。这项工作是支持的大学里耶卡基金会(批准号N-SZF 5/2017)。

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