Methylation-Demethylation动力学:急性肾损伤的影响变化

文摘

多年来,表观遗传景观已经变得越来越复杂。直到最近,DNA和组蛋白的甲基化被认为是一个最重要的表观遗传修饰。然而,随着参与脱甲基酶的发现过程中,出现了一些令人兴奋的前景,关注甲基化的动态监管和它在发展中的关键作用和疾病。methylation-demethylation机械的相互作用控制基因表达的过程。因为急性肾损伤(AKI),慢性肾脏疾病和死亡的一个主要危险因素,特点是基因的异常表达,理解甲基化和脱甲基的动力将提供新的见解的复杂性疾病。表观遗传学研究在阿基只有马克。近年来,但提供了令人信服的证据,这其中牵扯到的人的参与甲基化和脱甲基的病理生理学改变。在本文中,我们探索甲基化和脱甲基机械的作用在细胞表观遗传控制和进一步讨论的贡献methylomic AKI的病理生理学变化和组蛋白修饰。

1。介绍

表观遗传机制完成多种基因表达在一些多细胞生物的细胞和组织。表观遗传学是指的修改和调制基因表达没有传授任何直接DNA序列的改变。DNA甲基化是一个这样的表观遗传标记,控制各种基因表达存在于真核生物。第一个证据观察DNA甲基化的胞嘧啶修改了转入霍奇1948年使用纸色谱法。在1980年代才开始研究表明DNA甲基化在控制基因表达的作用[1,2),现在,数十年的研究已经成功地建立了它的重要性在增长,发展和疾病。随着酶催化DNA甲基化,也存在“橡皮擦”,去除DNA甲基化。这个过程的修改或删除甲基是epigenetically称为DNA脱甲基作用。有越来越多的证据扭转DNA甲基化的分子机制在哺乳动物细胞中,它已成为明显的甲基化和脱甲基作用之间的相互作用塞维控制或维持一个稳定的细胞功能(3]。

与最近的表观遗传技术的进步和理解哺乳动物methylome,牵连了表观遗传修饰在急性肾损伤(AKI)的发病机理。阿基的特点是快速下降,肾功能和原油肾结构变化4)与慢性肾脏疾病的风险增加和终末期肾功能衰竭(5]。阿基的病理生理学的侮辱如缺血再灌注、败血症,对比媒体,rhabdomylosis,肾毒素是有据可查的6,7]。阿基的临床原因和肾前的分组,肾,postrenal [8与数量的增加),但其肾毒性研究缺血性和侮辱,认为肾/内在因素主要是与实际的肾组织损伤有关。35 - 70%的阿基由于肾病因;缺血性损伤或肾毒素导致80 - 90%的内在因素9]。虽然在阿基细胞和分子异常生动地调查,表观遗传的理解阿基发生,发展和治疗仍在萌芽阶段。在理解表观遗传过程的重要性在其他模型系统中,最有可能是表观遗传学在阿基中扮演着一个重要的角色。10- - - - - -13]。虽然DNA甲基化是表观遗传特征的最佳马克,这是有待深入的上下文中描述肾病理。发现5-hydroxymethylcytosine (5 hmc)带来了有趣的发现和意见DNA甲基化和脱甲基作用发展的重要作用和疾病。5 hmc的大部分研究,然而,在关注神经和癌症研究,但是随着全球最新进展,locus-specific,和单核苷酸5 hmc分析,这将是令人兴奋的理解的作用和作用机制5 hmc在肾脏的病理条件。

在本文中,我们介绍了读者全面了解DNA甲基化和脱甲基的机械和他们的角色在基因和细胞的表观遗传调控机制。我们进一步突出阿基的表观遗传调控的进步提供了洞察methylomic变化和组蛋白修饰的影响有关急性肾损伤的发病机制。

2。DNA甲基化

DNA甲基化是一种机制的细胞记忆。这是首次提出在1975年独立霍利迪和普1)以及里格斯(14]。两组假定的CpG甲基化在细胞分裂和nonmethylation模式可以复制。这最初是基于事实,哺乳动物细胞中胞嘧啶甲基化主要发生在CpG二核苷酸。一旦DNA复制,父母的DNA链将保持其模式修改胞核嘧啶,而新合成链仍未修改。建立适当的父母模式的复制到后代链,这两个团体提出一种酶,这种酶将混入甲醇论文认定父母CpG甲基化碱基配对。这是甲基转移酶的任务。甲基转移酶的作用将导致的DNA甲基化模式,半保留复制DNA的碱基序列。DNA甲基化在哺乳动物中是指转让从S-adenosyl蛋氨酸(SAM-CH3)甲基胞核嘧啶的CpG二核苷酸(15)导致表观遗传继承和发展和疾病有着至关重要的作用。甲基胞核嘧啶或5 mc发现几乎完全在CpG二核苷酸(16]。哺乳动物体细胞组织的基因组甲基化在70% -80%的CpG二分体。经常卫星DNA重复元素,nonrepetitive基因间的DNA,并承担高水平的甲基化的基因的外显子。然而,CpG岛全球甲基化是一个例外,因为他们大多unmethylated生殖系,早期胚胎,也在大多数体细胞组织(17]。CpG集群通常称为CpG岛是位于基因启动子和地区更向3结束(18]。他们也作为强有力的推动者和复制起源(19]。相反的流行理解CpG岛,主要unmethylated [17),在胚胎发生的过程中女性胎盘类哺乳动物X染色体失活的CpG岛成为从头甲基化(20.)导致压制灭活染色体上的基因所必需的剂量补偿(21]。除了X染色体失活,DNA甲基化起着至关重要的作用在抑制逆转录转座子元素、基因组印记(16),和正常发展22,23]。我们现在知道,DNA甲基化也发生在non-CpG等网站注册会计师,CpT,共产党。(24]。non-CpG甲基化的一个有趣的特性是,它是最常发现在注册会计师二核苷酸,和一些研究利用全基因组亚硫酸氢盐测序所描述的趋势在每个二核苷酸甲基化频率(CpG > CpA > CpT > CpC) [25- - - - - -28]。此外,non-CpG二核苷酸代表一个不对称的序列,例如,注册会计师二核苷酸搭配互补TpG在相反的二核苷酸链(注册会计师:TpG)。因此,non-CpG甲基化通常只出现在一个DNA链在任何给定的网站(24]。然而,这是不一样的回文CpG二核苷酸,它通常是对称的(CpG: GpC)导致两股DNA甲基化的胞嘧啶残基(24]。一些研究表明,non-CpG甲基化只是一个副产品多动症的特异性的新创CpG甲基化的网站(27,29日]。然而,其他报告认为non-CpG甲基化与基因表达和组织特异性(25,30.,31日]。虽然现在的证据non-CpG甲基化发生在不同的细胞类型和特定的组织,其功能相关性在哺乳动物基因组中还没有被完全理解。

3所示。DNA甲基化模式

DNA甲基化模式是高度组织、非随机的,并得到了很好的维护32,33]。存在两种模型占哺乳动物的甲基化模式:(i)蛋白质绑定到特定的DNA区域导致无法理解甲基化网站(34,35)和(2)蛋白质绑定到特定的DNA序列指导甲基化定位机制(36- - - - - -38]。第一个模型称为排斥模型,研究报告的麦克劳德et al。34和布兰代斯等。35)表明,当Sp1结合位点侧翼CpG岛是移除,它导致了从头甲基化的CpG岛在开发过程中。麦克劳德的研究等。34和布兰代斯等。35)表明,当Sp1网站侧翼CpG岛被Sp1转录因子,导致DNA甲基化酶不获得相关的CpG岛。的甲基化状态DNA结合蛋白质结合的网站也可以影响如果有任何调制在DNA结合的亲和力39,40]。这些实验的结果,可以认为排除新创甲基转移酶(DNMTs)可能有一个角色的形成模式,如那些发生在早期发展(41]。虽然针对模型出现了协会的DNMTs与某些蛋白质(特别是蛋白质包括Rb, E2F1,组蛋白去乙酰酶抑制剂(hdac)和转录阻遏RP5),没有任何证据表明这样的相互作用导致从头甲基化。早些时候,它被认为基于实验证据,维护甲基化模型驱动模式的过程。在这里,从头甲基转移酶种能阻碍DNMT3b DNMT3a和被认为建立进一步的甲基化模式在早期开发维护通过体细胞分裂维护甲基转移酶DNMT1,作用于DNA复制生成的hemimethylated CpG网站(图1)[1,14]。对于non-CpG甲基化,种能阻碍DNMT3b只有DNMT3a和来自的角色而DNMT1与non-CpG甲基化模式(没有联系42,43]。在活的有机体内研究表明,DNMT1基因敲除小鼠胚胎干细胞(ES)细胞保留non-CpG甲基化的模式42而DNMT3l(监管分子)基因敲除小鼠的CpA甲基化水平显著降低prospermatogonia [44]。此外,种能阻碍DNMT3b DNMT3a和双基因敲除胚胎干细胞据报道注册会计师甲基化水平较低(43,45]。因此,与CpG甲基化,non-CpG甲基化需要重建新创每次细胞分裂后为了维护。支持这一观点的研究Ichiyanagi et al。44]non-CpG甲基化积累:雄性小鼠生殖细胞,但正在迅速失去了细胞分裂的重头再来。大多数的甲基化模式的改变发生在哺乳动物发育和细胞分化。在小鼠生殖细胞和胚胎早期发生大规模脱甲基和remethylation变化(46]。一旦发生受精,父亲的基因组经历快速脱甲基作用[47,48)和孕产妇基因组经历被动,replication-dependent脱甲基在随后的乳沟部门(48]。一旦着床,全球从头甲基化发生,维护的DNA甲基化模式重新确立体细胞组织。的另一个例子可以看到动态的甲基化模式在lineage-specific造血祖细胞的分化,当gene-specific从头甲基化和脱甲基作用发生49]。

4所示。新创新创甲基转移酶甲基化

种能阻碍DNMT3b DNMT3a和DNA甲基转移酶发挥作用在哺乳动物的DNA甲基化的过程。DNMT2是有限的另一个候选人甲基转移酶DNA甲基转移酶的活动在体外,缺乏DNMT2对新创或维护没有影响DNA甲基化(50]。事实上,DNMT2已被证明特别混入甲基胞嘧啶38转移核糖核酸的反密码子循环^Asp(51]。DNMT3a和3 b结构相关,不需要hemimethylated DNA结合;他们表现出平等亲和hemimethylated和unmethylated DNA (52]。然而,DNMT3a和3 b都是高度需要从头甲基化可以从胚胎干细胞和胚胎的研究缺乏DNMT3a和3 b导致排除新创前病毒的基因组的甲基化和重复的元素22]。种能阻碍DNMT3b与DNMT3a无所不在地表达,表达的不好的大部分分化组织除了甲状腺,睾丸和骨髓53]。同时,DNMT3a与DNMT3l协会,监管分子,需要建立不同的DNA甲基化模式在印迹基因54]。

结构研究表明,DNMT3a和3 l c端域的形成四聚物的复杂(3 l-3a-3a-3l)有两个活跃的网站(55甲醇),可以两个论文认定由8 - 10 bp间隔,在体外(56,57]。类似于DNMT3l之外,还有其他因素参与互动从头甲基化在特定基因组区域。例如,Piwi-interacting小RNA通路起着至关重要的作用在新创反转位子活动的甲基化在胎儿男性生殖细胞。然而,其机制尚未阐明58,59]。DNMT3a和3 b也负责建立甲基化模式在早期发展(22]。新创DNA甲基化在一个实验的第一次描述了外国成为DNA甲基化在引入胚胎处于unmethylated状态。扬的研究等。60]报道稳定逆转录病毒从被感染的老鼠胚胎植入前的胚胎中DNA甲基化和一个稳定的甲基化DNA注射到小鼠受精卵;但是,没有逆转录病毒DNA甲基化发生在胚胎后期的原肠胚形成。本研究支持从头甲基化在早期胚胎阶段,表明这个过程是局限于早期胚胎的多能细胞。额外的支持提供的这个理论是斯图尔特et al。61年)报道,在逆转录病毒感染细胞时,病毒基因的逆转录病毒DNA完全甲基化和沉默。同一作者给了另一个迹象从头甲基化发生在早期发展的报道,体细胞感染病毒DNA没有接受任何甲基化。

虽然知道是酶参与从头甲基化过程中,人们如何新创DNMTs目标特定的基因区域。最近的结构和生化研究表明,植物homeodomain(博士)DNMT3a可以直接与H3尾巴unmethylated Lys-4在体外(62年- - - - - -64年]。此外,PWWP域位于DNMT3a的氨基端部分和3 b可以与H3反面trimethylated Lys-36 (H3K36me3)在体外(65年]。另一个理论是,DNMTs招募到特定序列的转录因子与DNA结合从而促进DNA甲基化或阻止它。DNMTs也可能与转录因子结合目标DNA甲基化(66年]。的转录因子结合位点的突变CpG岛,这些地区无法留住unmethylated状态(34,35),从而暗示暴露CpG岛作为DNMTs的直接目标。基于这些拟议的机制,它可以建议要么从头甲基化和DNMT3a的3 b发生招聘到特定的转录因子基因启动子或者执行全基因组甲基化的不受保护的CpG网站。

5。DNA甲基化和基因表达

启动子的甲基化导致转录镇压[67年]。DNA甲基化研究哺乳动物细胞进入光5-azacytidine当琼斯在1980年和泰勒描述,模拟核苷,能够抑制DNA甲基化在活细胞68年]。概念,DNA甲基化导致基因镇压进一步支持通过遗传分析使用DNMT1基因敲除小鼠(69年]。李等人。69年)表明,当DNMT1灭活,发生X的全基因组DNA甲基化和激活沉默基因,病毒基因,像段H19印迹基因和IGF2。一些转录因子结合GC-rich序列可以包含CpG序列。然而,当论文认定甲基化,这些转录因子的结合是严重阻碍了70年]。贝尔和Felsenfeld在他们的研究(71年)表明,CpG-rich CTCF结合位点在父亲的甲基化位点从而防止CTCF绑定,从而允许下游增强剂激活Igf2表达式。母亲般地派生Igf2轨迹的副本,其启动子之间的基因沉默是CTCF绑定和下游的增强剂。本研究描述了DNA甲基化在基因调控中的作用通过调节转录过程。

DNA结合的因素也可以影响DNA甲基化模式。Stalder et al。72年]表明,胚胎干细胞和神经祖细胞由远端CpG差的监管区域,低水平的甲基化。这些被称为低甲基化区域,在这些地区和转录因子的结合当地的DNA甲基化的迹象是受到他们的绑定。由DNA甲基化基因镇压的另一个方式是通过招募蛋白质methyl-CpG地区。Methyl-CpG-binding蛋白复合物(MeCP1和MeCP2)最初的蛋白质鉴定参与这种机制(73年]。之后,methyl-CpG-binding域蛋白(MBD)家庭被确认由MeCP2 MBD1 MBD2 MBD3, MBD4(表1)[74年]。鸟和沃尔夫(74年)描述,MBD1 MBD2, MeCP2 methylation-dependent镇压转录的关键球员。在DNA复制,沉默MBD1基因的发生在同事与组蛋白赖氨酸甲基转移酶SETDB1 [75年)导致连续H3K9甲基化在目标序列。MeCP1 MBD2[的dna结合蛋白成分76年,77年]。一项由Hendrich et al。78年)表明,MBD2-deficient老鼠组织基因表达的畸变。一起MeCP2 mSin3a辅阻遏物复杂取决于组蛋白脱乙酰作用的镇压行动(79年,80年],这些研究结果表明,四种methyl-CpG-binding蛋白质associates提供不同的辅阻遏物复合物进行行动。

一些重要的研究也提供了强有力的证据non-CpG甲基化在哺乳动物基因表达功能的作用。马龙et al。81年表明,当Cp^米CpNpGpG网站的启动子架B29基因甲基化上它压制启动子活动在人类B细胞通过阻断早期的绑定B细胞因子,转录因子。同时,在人类SYT11启动子区域,non-CpG Sp转录因子结合位点的甲基化降低了Sp的绑定蛋白和相关转录因子(82年]。巴尔et al。30.)表明,启动子的过氧物酶体proliferator-activated受体-γ共激活剂1α(PGC-1α)基因甲基化在non-CpG地点在2型糖尿病患者的差别导致了对这些PGC-1α。转录抑制脑细胞是因为non-CpG甲基化也被报道(83年]。Bellizzi et al。84年)在他们的研究线粒体DNA甲基化的报道,D-loop地区导致线粒体DNA的复制和转录的调控~ 50%内methylcytosine non-CpG二核苷酸。总的来说,这些研究表明,non-CpG在基因启动子甲基化与基因表达下降有关。

6。甲基化和染色质的变化

真核细胞的细胞核内,存在一个复杂的DNA和蛋白质,形成染色质。核小体是染色质的基本重复单元的特点是146个碱基对长度的DNA缠绕在组蛋白蛋白质核心(两个H2A、H2B二聚体和一个H3和H4四聚物)。组蛋白甲基化的改变转录机械通过提供某些蛋白质(染色质修饰符)对接网站,从而创建一个活跃的或压抑的染色质结构和转录标记。组蛋白H3赖氨酸残基(K4、K9 K23, K27, K36, K56,和K79),甘蓝型H4, K26 H1,和精氨酸(R)残留物(R2, R8, R17 R26)在H3 R11,连同R12 H2A,和R3 H4是已知的甲基化的网站(88年,89年]。这是由组蛋白甲基转移酶甲基化即lysine-specific(国民党)和arginine-specific (RMT)。除了H3K79,位于核小体核心,所有其他网站中发现组蛋白尾巴。修改核心内的组蛋白尾巴和残留在基因表达中发挥作用(90年]。

在已知的组蛋白甲基化网站最好的H3K4甲基化组蛋白标记研究,它可以防止新创的DNA甲基化(91年,92年]。DNMT3l发起的PHD-like领域从头甲基化通过招募DNMT3a2 (DNMT3a细菌特异性同种型)的核小体包含unmethylated H3K4,这种相互作用被取消如果H3K4甲基化(57,93年,94年]。H3K4甲基化和DNA甲基化之间的负相关表明,在某些地区在生殖细胞中,是至关重要的为新创H3K4经历脱甲基甲基化发生。此外,生化和结构研究表明,ATRX-DNMT3-DNMT3l (ADD)域种能阻碍DNMT3b DNMT3a和可以直接与H3反面unmethylated赖氨酸4在体外即使没有任何辅助蛋白(63年,64年,95年]。同时,专门与H3K36me3 PWWP DNMT3a领域在体外(65年]。这种相互作用会导致增加活动的DNMT3a2 chromatin-bound DNA (64年,65年]。全基因组研究发现H3K36me3位于主要在活跃的身体基因(96年,97年),这一修改积极与DNA甲基化,因此,这表明DNMT3a甲醇可以明确认识到组蛋白修饰,然后相关的DNA (96年,97年]。的在活的有机体内与组蛋白相互作用的证据DNMTs尾巴已经在一些研究报告(99年,One hundred.]。能剧等。99年)在他们的研究表明,DNMT3A酶能够绑定到工程添加的域内H3K4me3 H3T4磷酸化H3 N末端(H3T4ph)。Morselli et al。One hundred.)表明,酿酒酵母表示一种能阻碍DNMT3b不等的或在老鼠胚胎干细胞,DNMT3b特别丰富H3K36me3地点,招聘是基于绑定关联。DNA甲基化在哺乳动物中也由组蛋白H3K9甲基转移酶(G9a和Suv39h)。一些主要的卫星重复,G9a反转位子活动,启动子被发现明显缺乏G9a-negative小鼠ES细胞中DNA甲基化(101年,102年]。然而,G9a⁻/⁻G9a细胞表达突变在H3K9甲基化的缺陷被发现接受正常的DNA甲基化表明DNA甲基化不需要H3K9甲基化(101年- - - - - -103年]。相信G9a可以招募DNMT3甲基转移酶启动子的种能阻碍DNMT3b从头甲基化与DNMT3a交互和(103年]。同样,双敲Suv39h1和Suv39h2在小鼠ES细胞的甲基化是导致损失pericentric主要卫星重复(104年];然而,他们对DNA甲基化的方式尚不清楚。最常染色质区域的特点是H3K79甲基化(105年DOT1L)介导的组蛋白H3K79甲基转移酶(106年,大部分的基因转录抑制H3K9m2丰富,H3K9m3, H3K27m2, H3K27m3, H4K20m2, H4K20m3 [107年]。

7所示。DNA脱甲基

虽然DNA脱甲基的潜在的分子机制仍不清楚,一些积累的证据表明,DNA甲基化的过程是可逆的。逆转的过程是通过主动替换修改的胞嘧啶甲基化胞嘧啶残基的或被动的脱甲基作用在细胞分裂过程中由于不活跃的DNA甲基转移酶(DNMTs) [108年- - - - - -110年]。被动的经典范例DNA脱甲基在哺乳动物发展是稀释的replication-dependent过程产妇在胚胎植入前的基因的甲基化标记增长(48]。被动过程只要不使甲基化后的新DNA链复制的结果减少活动或缺乏DNMTs(图2)[111年]。全基因组DNA脱甲基的活动过程是在受精卵(学习47,48),在原始生殖细胞46,112年),和T淋巴细胞(113年]。同时,locus-specific主动脱甲基已被证明在体细胞中,例如神经元(114年]。尽管存在许多活跃的DNA脱甲基的具体证据,机制仍然知之甚少。酶切除5-methyl集团的机制从修改后的胞嘧啶残留涉及几个玩家的活跃的脱甲基作用通路(图3)。的机制(s) locus-specific脱甲基作用可能不同于全球全基因组脱甲基作用过程。然而,这个过程中,甲基化胞嘧啶的转换到一个修改的基础,不太可能是一个单步过程。与植物不同的是,没有已知的哺乳动物相同器官的测距装置/ ROS1家庭5 mc-specific DNA糖基化酶,可以直接删除5 mc基地。因此,所有5-methylcytosine (5 mc) C转换过程到目前为止涉及修改基地通过氧化或脱氨基作用其次是替换修改基础(108年,115年]。

8。哺乳动物的DNA脱甲基糖基化酶的活性

在拟南芥5 mc的测距装置/ ROS1家庭DNA糖基化酶已经证明执行主动脱甲基的特定基因(115年]。例如,ROS1 apurinic / apyrimidinic裂合酶活动首先消除了甲基化基地,然后劈开基本网站,留下一个尼克,然后得到修复(115年]。这个过程类似于基地切除修复(BER)机制在哺乳动物中;然而,酶和底层的过程似乎是不同的拟南芥。没有哺乳动物相同器官测距装置/ ROS1家庭,这是早些时候相信胸腺嘧啶DNA糖基化酶(隔离)和MBD4可能产生DNA脱甲基活动(116年,117年]。然而,对于这两个糖基化酶,活动向T-G高于5 mc和不匹配,因此,被认为是弱5 mc糖基化酶(116年,117年]。

9。DNA脱甲基的援助/ APOBEC家族

Activation-induced脱氨酶(援助)的强烈的主题研究多年,因为它在hypermutation关键作用,类开关重组和基因转换激活B细胞(118年,119年]。直到最近,据报道[帮助DNA脱甲基的作用120年,121年]。载脂蛋白B的援助属于mRNA-editing催化多肽(APOBEC)家庭122年),被确认的实验筛选胞嘧啶脱氨酶在小鼠卵母细胞中表达123年]。援助脱氨基胞嘧啶残基尿嘧啶,然后修理基地切除(BER)或错配修复(MMR) (124年,125年]。援助的角色在全球DNA脱甲基在斑马鱼胚胎,首次被发现和研究表明,过度的援助和MBD 4,但不是孤独,需要脱甲基的DNA (126年]。类似的实验证据也是由Popp来说,同事建议援助的角色在全球DNA脱甲基的后期小鼠胚胎发生(127年]。研究与援助零老鼠也显示增加DNA甲基化原始生殖细胞表明援助在DNA脱甲基的作用119年]。核重编程的研究提供了第一个证据表明援助在哺乳动物DNA脱甲基的作用和体细胞120年]。两个独立的团体工作:产生(小鼠ES细胞的融合与人类成纤维细胞)报道,援助击倒重编程效率和减少也脱甲基受损基因启动子(OCT4和NANOG)与多能性(120年,128年]。有几项研究解决帮助DNA脱甲基的作用,有一个相当大的起义在相互矛盾的结果。援助的角色在哺乳动物DNA脱甲基作用过程中脱氨基作用尚未达成共识的结论。在鼠标生发中心B细胞甲基化动力学的研究,作者没有发现DNA脱甲基作用的援助当使用细胞培养(129年]。DNA甲基化也有稍高的原始生殖细胞的援助零老鼠比控制(127年]虽然援助的遗传背景的差异零和控制老鼠可能影响结果(130年]。在另一项研究中,脱甲基的脱氨基作用提出基于复杂的检测隔离,Gadd45a,和援助,但援助mc 5日的活动包含DNA没有直接证明(121年]。也认为援助可能脱氨基而不是5 mc (131年- - - - - -133年]。这间接脱氨基作用导致更换5 mc unmethylated C附近(134年- - - - - -136年]。援助的角色冲突的数据需要未来的研究的行动也在活跃的DNA脱甲基作用。

10。的影响建立在氧化脱甲基的DNA

一千零一十一易位(春节)蛋白质是铁(II)端依赖加双氧酶构成人类TET1 TET2, TET3酶(137年]。虽然怀亚特和科恩1952年(138年]报道的存在5-hydroxymethylcytosine (5 hmc),直到Tahiliani et al。139年)确定这三个人类春节家庭蛋白质和显示TET1可以催化转换的5 mc 5 hmc在体外在培养细胞,它的重要性。春节家庭酶通过把氧分子分解为它的组成原子。分子氧的分裂发生在绑定到铁活性部位的春节,这个反应和催化作用的氧化DNA基础。分手后,插入一个氧原子的5-substituent胞嘧啶基地,将5 mc 5 hmc。春节酶功能转换5 mc 5 hmc (139年,140年),5 hmc 5-formylcytosine (5 fc),和5 fc 5-carboxylcytosine (5 cac) (137年]。5 mc的氧化建立减少5 mc的水平,和建立的丧失导致甲基化141年]。春节假字也被发现在斑马鱼和小鼠,和所有三个鼠标春节已知蛋白质催化一个类似的反应(142年]。同时扩展和支持的报告Tahiliani et al。139年)在描述TET1的作用在调节DNA甲基化,Shinsuke et al。142年)在他们的研究在小鼠胚胎干细胞发现TET1所需NANOG子hypomethylated状态。然而,有不同的建议,这些蛋白试图调解lineage-specific基因的调控,而不是NANOG研究胚胎干细胞(尽管他们高水平143年,144年]。

被发现后5 hmc,认为建立可以消除压迫所导致的基因表达5 mc在几个基因启动子(139年,142年]。然而,非生产性的报道甚至不活跃的基因转录的高浓度的hmc (5143年,145年- - - - - -147年)与普遍看法和建议5 mc 5 hmc转换不是功能上类似于5 mc C的转换(145年]。在两个独立的研究中,有三重春节淘汰赛胚胎干细胞(141年]和其他与小鼠胚胎成纤维细胞(mef) [148年),发现这些细胞是可行的,但是是有缺陷的区分和去分化的能力。mef的去分化的缺陷是由于受损mesenchymal-to-epithelial过渡(满足)和超表达可以逆转的microrna最初抑制由于春节不足(141年,148年]。在一项研究中,春节过度被认为使重组,TET1连同Oct4导致诱导多能干细胞(万能),而其他外源性重组因子缺席149年]。这些效应最有可能由甲基化状态的控制增强剂(150年,151年]。春节删除其他的影响可以被视为部分渗透midgestation异常由于TET1和TET2双基因敲除152年),原肠胚形成缺陷由于减少的表达左撇子基因对抗节点信号导致节点获得(153年]。TET3不足非洲爪蟾蜍研究了作为病因的眼睛和神经发育缺陷(154年]。牛肚春节基因在斑马鱼消融导致死亡之外的幼虫阶段(155年]。发育遗传学的研究发现,在细胞分裂之前,TET3过程中起着重要作用的积极损失5 mc在受精卵形成雄原核。这种快速的损失5 mc是由于增加5 hmc水平暗示5 mc 5 hmc转换(156年,157年]。在小鼠受精卵在击出TET3 RNA干扰(RNAi),有一个增加5 mc水平显示巨大的潜力为春节蛋白质DNA脱甲基的早期发展。春节也可能功能合作与援助DNA脱甲基的活动(121年)与援助代理上游或下游建立但不是在同一个基地。然而,这样的索赔需要额外的实验,探讨DNA甲基化和脱甲基作用机制及其调控。

11。基地切除修复机制DNA糖基化酶家族脱甲基的误码率

通过DNA修复活性脱甲基胞嘧啶需要更换。与植物不同,基本切除修复(BER)机制在哺乳动物中很复杂没有糖基化酶识别到目前为止,直接作用在5 mc或5 hmc。脱氨基作用的中间步骤之前的系统机制在哺乳动物121年,158年]。尿嘧啶胞嘧啶脱氨基作用后生成和错配与鸟嘌呤是切除uracil-DNA糖基化酶2 (UDG2) single-strand-selective单功能的uracil-DNA糖基化酶1 (SMUG1) MBD4, thymine-DNA糖基化酶(隔离)159年]。同时,脱氨基作用5 mc形成胸腺嘧啶的错配与鸟嘌呤被隔离和MBD4切除。UDG2 [135年和隔离136年)也被报道去除5 mc基地附近通过规范化错配修复或长片基本切除。这些酶是糖基化酶的家庭参与途径的误码率。与脱氨基methylcytosine,氧化methylcytosine衍生品不接受错配(160年,161年];然而,5 cac-g对可能像T-G mispairs [161年,162年和已知弱碱配对163年]。5 fc和5 cac弱糖苷键(162年,163年基质对切除]因此,像误码率。Uracil-DNA糖基化酶(UDG)发生在核UDG2同种型交替剪接的结果并能去除尿嘧啶所产生的胞嘧啶脱氨基作用。尽管它最初被发现在体外UDG2拥有任何活动对基质包含5 cac (164年),后来实验反驳这一发现UDG2的报告一个活跃的形式培养细胞,预防5 cac基因组DNA的积累造成TET2(催化域)超表达(165年]。高水平的UDG表达式受精卵和胚胎早期导致一个命题在现阶段DNA脱甲基的作用。受精卵的不足UDG选择位点被发现脱甲基作用受损,具体来说,NANOG和1号线元素(165年]。研究也报道合作与援助UDG2在活跃的DNA脱甲基受精卵(135年]。然而,它是不清楚它是脱氨基作用或oxidation-based脱甲基UDG损失的影响。

UDG-deficient小鼠的研究表明,尽管尿嘧啶在DNA水平升高,动物的自然发展,没有公开的表型(166年]。隔离是第一个报道的酶能够切除5 fc和5 cac (164年,167年]。隔离作用对胸腺嘧啶5 mc脱氨基作用产生mispaired G .隔离的能力在快速切割fC比T从双G (167年)表明,隔离的主要作用可能在DNA脱甲基作用而不是脱氨基作用修复。隔离记录水平极低的受精卵和卵母细胞,因此不需要脱甲基的父亲原核(163年]但高度对于遇到[148年在somitogenesis和器官形成。隔离和SMUG1都可以将5 hmu胞嘧啶和被认为与春节和援助/ APOBEC[共同行动121年,158年]。这些酶活性的影响是在一个可拆卸的实验报告,证明5 mc 5 hmc TET-induced转换之后,援助/ APOBEC介导的脱氨基作用5 hmc 5 hmu及其进一步发生替换一个unmethylated胞嘧啶通过误码率隔离和SMUG1途径催化了121年,158年]。

12。核苷酸切除修复(尼珥)和经典之中错配修复(ncMMR) DNA脱甲基作用

Barreto et al。168年)建议Gadd45a蛋白质因子能促进培养的哺乳动物细胞的活跃的脱甲基,尼珥功能,它需要尼珥核酸内切酶XPG, Gadd45a直接结合。然而,另一项研究在Gadd45a零老鼠无法证实这些结果没有显著的增加在全球或locus-specific甲基化(169年]。Gadd45a在活跃的脱甲基的作用也是支持的一项研究表明,主动脱甲基的核糖体rna基因启动子是由Gadd45a尼珥机械。Gadd45b, Gadd45家族的一员,也观察到在特殊监管区域执行DNA脱甲基Bdnf和Fgf1成年神经发生的两个基因114年]。它在很大程度上仍是个未知数,DNA脱甲基作用途径是由Gadd45蛋白质所激发的。5 fc和5 cac可能发起transcription-coupled核苷酸切除修复(TC-NER) [170年)作为模板链会干扰他们的存在转录(171年,172年]。除了尼珥,ncMMR也被牵连的修理步骤DNA脱甲基作用。ncMMR DNA尼克站过程启动,删除不匹配,从尼克和核苷酸替换补丁~ 150核苷酸以外的网站(不匹配173年]。最近的一项研究描述nick-dependent ncMMR修复的过程取代5 mc尿嘧啶核苷酸在DNA被触发的DNA (136年]。ncMMR可能参与依赖援助脱甲基尿嘧啶在这一过程中发挥了至关重要的作用,但另一份报告显示其参与oxidation-dependent DNA脱甲基作用[174年]。研究将ncMMR和DNA脱甲基的数量非常少,因此,他们的参与在生理和病理情况下尚未被证实。

13。在阿基Methylome DNA和组蛋白甲基化的变化

DNA甲基化的变化首先报道了普拉特et al。175年),他们描述了脱甲基胞嘧啶残基的正-γ响应元件在恭维C3启动子在冷缺血大鼠肾脏和额外的脱甲基在进一步的温暖再灌注。同样的作者也表明,脱甲基的C3启动子在大鼠移植肾脏持续了至少6个月。作者还提出,在C3子脱甲基在缺血再灌注损伤(IRI)的进步发生氧化5 mc后来证明2011年的报告郭et al。158年]。在一项研究中研究DNA甲基化基因启动子在肾移植患者的尿液,梅塔等。176年)报道称,DNA甲基化水平降钙素(CALCA)启动子高尿肾移植受者在健康对照组相比。他们发现,患者急性肾小管坏死(由活检证实)相比,急性排斥和缓慢的移植肾功能有更高的DNA甲基化水平。他们的研究结果强烈建议在IRI 5 mc含量的增加。Endo et al。177年)报道,等离子体Slc22a12启动子区域的甲基化DNA水平,近端小管细胞特定的尿酸盐转运体,在急性肾皮质坏死后显著升高。在另一项研究中表示肾激肽释放酶的表观遗传变异的重要性(KLK1)表达和对阿基或复苏,康et al。178年)表明,启动子KLK1 CpG甲基化是更高的血液比尿液的DNA。他们研究了KLK1基因的启动子CpG甲基化在血液和尿液的DNA建立或初期患者阿基相比,健康/ nonhospital以及ICU控制。他们建议KLK1血液DNA甲基化是建立AKI的显著高于健康对照组,虽然KLK1甲基化在阿基尿液往往更高,定向一致/初期但不迟早些时候在阿基建立KLK1排泄的变化。

DNA脱甲基的作用在阿基最近被黄等证明。179年]他们报道全球减少5 hmc水平水平IRI-induced安琪在全球的鼠标5 mc保持不变。他们发现这些变化TET1水平下降的结果,TET2,但不是TET3 mRNA转录。他们还确定相应降低5 hmc水平Cxcl10 Ifngr2基因启动子和基因表达增加IRI。然而,他们没有报告之间的因果关系的5 hmc和基因表达水平。同一组在2016年报道的基因表达和基因组之间的关系分布5 hmc在老鼠肾脏180年]。在他们的研究中,他们描述了DNA hydroxymethylome hydroxymethylated小鼠肾脏的DNA免疫沉淀反应(hMeDIP-seq)和显示5个hmc基因的地区丰富但耗尽基因间区域。他们进一步表明,基因体浓缩5 hmc是积极与老鼠肾脏基因表达水平。IRI-induced AKI期间,与IRI相关的基因在小鼠肾显示明显高于5 hmc浓缩在他们的基因基因相比,那些不变的身体区域。类似于DNA甲基化的研究中,只有很少有研究调查了DNA在阿基脱甲基作用的影响。从有限的报告上面所提到的,很明显,阿基导致启动子DNA甲基化的变化增加5 mc含量有些基因和减少。这并不奇怪,因为有几个途径调节DNA甲基化的活动。同时,随着脱甲基作用研究的进步,这将是有趣的,看看几个玩家的任何DNA脱甲基作用成为小说阿基生物标志物。

之间的静电相互作用带负电荷的DNA和带正电的组蛋白氨基酸残基导致染色质结构紧凑。组蛋白的甲基化改变了转录机械通过允许染色质修饰符的对接。虽然很少有重要研究报告的影响改变组蛋白甲基化在阿基(尤其是赖氨酸残基)。肿瘤坏死因子-α典型表明赖氨酸、MCP-1 HMGCR基因4 (K4) trimethylation (m3)在小鼠模型组蛋白H3蛋白质亚基阿基诱导的IRI,内毒素,UUO,顺丁烯二酸盐181年- - - - - -183年]。H3K4m3连同增加的结果表达的增加set2酶中的建议增加H3K4m3水平催化了这种酶(184年]。然而,它也表明,水平的提高H3K4m3在这些基因没有维持的阿基引起的IRI (181年]。在这项研究中在氮血症患者尿染色质棚,Munshi et al。185年)发现H3K4m3 MCP-1基因水平的增加,因此,强调尿液的重要性在阿基组蛋白表观遗传标记的来源。AKI患者在另一项研究中,人们发现HMGCR水平增加的活动有调节H3K4m3外显子1的β-还原酶基因(HMGCR) (186年]。现有的数据在阿基组蛋白甲基化的影响是稀缺的,目前尚不清楚是否有调制的组蛋白甲基化会带来的改变阿基后发病机理和再生反应。

14。结论和未来的前景

与最近的技术进步在描述表观基因组、表观遗传的角度研究已经大大改变了多年来。哺乳动物发展的重要部分是表观遗传修饰,和任何中断这一过程导致有害的细胞转换。最近的进步揭示双向动态的可能性在DNA甲基化和脱甲基,监管整个发展阶段的特定的组织类型,主要是大脑(158年,187年)保持一个特定的细胞表观遗传状态。这个假设需要研究探讨的角色,和协调的甲基化和脱甲基标记在健康和疾病状态的这个还有待阐明。改变的结果methylome和染色质景观在癌症和神经系统研究进行了广泛的探索;然而,同样不是在阿基肾表观遗传研究仍处于起步阶段。

尽管挑战,表观遗传工具的最新进展已使肾研究更有效188年]。下一代高通量DNA测序检测单核苷酸特定基因组DNA甲基化模式(91年,127年),区分5 hmc从5 mc基因组中通过高效液相色谱法与紫外检测(189年)或串联质谱(190年,191年hydroxymethylated DNA或降水),抗体浓缩生物素酰化后修改5 hmc紧随其后的微阵列分析(143年,145年,192年- - - - - -194年5),量化mc和5 hmc决议通过氧化亚硫酸氢盐测序单基地(195年很少的许多技术成果,将推进我们的理解表观遗传学在正常和病理状态的肾脏。

理解在活的有机体内物理现象的新创在染色质DNA甲基化在阿基发病机理及其深远的影响将是一个不错的挑战。阿基是异常复杂,理解DNA甲基化(转录的关键调节器稳定性)集成与其他表观遗传修饰在阿基的发病进程,恢复肾脏受伤后将增强我们的知识状态的methylome在肾损伤。积极研究DNA脱甲基作用提供了新的动力研究5 hmc被视为“第六”基地。5 hmc也被视为一个表观遗传标记的积累在某些组织和细胞类型。肾表观遗传研究到目前为止非常有限的研究解决5 hmc。全基因组的研究提出的5 hmc签名作为人类癌症诊断生物标记(196年];然而;只有未来的研究将揭示5 hmc可以被视为一个有价值的表观遗传标记的阿基或者只是一个简单的DNA脱甲基作用过程的中间的肾脏。

DNA甲基化和脱甲基严格监管机制,有几个有趣的问题源于他们的动态性,在将军和阿基的上下文。然而,在这里,我们只招募那些促使我们在阿基理解程度的表观遗传研究。5如何mc和5 hmc马克随阿基的不同阶段?做所有类型的肾侮辱影响表观遗传景观在阿基?如果是这样,都是一样的结果,依赖于损伤的程度吗?将特异表达途径或有缺陷的基因DNA甲基化导致损伤的加重吗?控制DNA脱甲基作用途径的选择是什么?病理含义是由于没有春节酶相似水平降低或缺乏5 hmc ?5 hmc可以建立肾后生生物标志物的阿基?虽然一个长镜头,有没有可能肾表观遗传研究可能会发现特定的误码率所需的糖基化酶的生理脱甲基作用吗? Most of our knowledge on the epigenetic changes during AKI is limited due to lack of concrete experimental data. This questions every player and pathway of DNA methylation and demethylation in their role in AKI. It is well known that epigenetic modifications are reversible and therefore, therapy to modulate the epigenetic states is a promising option for not only AKI but other renal disorders as well. A quest towards answering the above questions and several other queries that would emerge in the way will yield new discoveries to diagnose and treat every stage of AKI.

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突有关的出版。

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