基质Caveolin-1和Caveolin-2表达在原发性肿瘤和淋巴结转移

文摘

的表达caveolin-1 (CAV1)在肿瘤细胞和癌症相关的成纤维细胞(战乱国家)被发现与肿瘤侵犯在不同上皮肿瘤实体,而不以caveolin-2 (CAV2)。本研究的目的是探讨临床病理的意义和预后价值基质CAV1和CAV2表达的肺癌。这两个基因的表达研究在蛋白质水平上组织微阵列(TMA)组成的161原发肿瘤样本。50.7%的鳞状细胞肺癌(SCC)肿瘤显示强烈的表达与肿瘤有关的CAV1基质细胞,而只有15.1%的癌(AC)表现出强烈的CAV1表达式( )。强烈CAV2基质表达被发现在46.0%的肺肿瘤标本,与亚型之间无显著差异。无论是CAV1还是CAV2基质表达与其他临床病理的因素包括生存。当基质表达式的匹配主要肿瘤和淋巴结转移相比,CAV1和CAV2表达式都经常发现迷失在相应的基质的淋巴结转移(40.6%, 和38.4%, 、职责)。损失的基质CAV2淋巴结转移也显著相关的死亡(早些时候 )。总之,与肺癌的肿瘤组织中的表达模式,基质原发肿瘤中表达CAV1与临床结果无关,而基质尤其是CAV2转移性淋巴结的表达可能与肺癌发病机制有关。

1。介绍

Caveolin-1 (CAV1)和caveolin-2 (CAV2)积分膜外层细胞膜中发现的蛋白质称为小窝和其他细胞内的内质网的膜,高尔基体和运输囊泡(1,2]。蛋白质都还发现可溶性蛋白(2,3)和表达在成纤维细胞,内皮细胞,脂肪细胞,在I型pneumocytes [4,5]。他们参与各种机制(如膜贩运以及信号转导和基因调控细胞生长和细胞凋亡2,6- - - - - -8]。窖蛋白也被牵连到许多在癌启动过程和转移(6,9]。已经表明,CAV1可能具有肿瘤抑制和致癌功能,根据进度和肿瘤类型(10]。在疾病的早期阶段,CAV1函数主要是一个肿瘤抑制,而在后期,CAV1表达式与进展和转移有关(6,11]。CAV2在癌形成的作用是有据可查的。在我们之前的研究中,我们分析了原发肿瘤中表达的蛋白质从肺癌患者4]。失去CAV1蛋白表达中检测出肿瘤的48%,而28%的肿瘤不表达CAV2。CAV2蛋白表达与短生存而没有发现这样的协会CAV1 [4]。

如今,众所周知,肿瘤微环境起着至关重要的作用在决定肿瘤的起始和进展12]。肿瘤微环境等由基质细胞如癌症相关的成纤维细胞,在正常生理条件下起到屏障,防止恶性转变。然而,在肿瘤转变,肿瘤相关基质可能使肿瘤进展和转移的分子信号来源于肿瘤细胞(13,14]。表示对癌症相关的基质CAV1水平已被证明是与临床相关的参数,比如生存时间。没有在乳腺癌间质CAV1所示大量研究与早期复发,先进的肿瘤分期和淋巴结转移,增加了远处转移,和穷人的生存15- - - - - -19]。损失的基质CAV1表达也与恶性黑色素瘤预后不良;食管和口腔鳞状细胞癌;胃、前列腺癌、胰腺癌、大肠癌(10,20.- - - - - -29日]。恶性胸膜间皮瘤和舌鳞状细胞癌,逆CAV1基质表达和生存之间的相关性被发现(30.,31日]。基质的作用CAV1肺癌是有争议的:在两个小的研究情况下数字( 和 ),基质CAV1表达式与提高生存息息相关32,33),而在一个大型研究( ),在肺腺癌的表达基质CAV1 (AC)与一个十分糟糕的总生存期(34]。只有少数数据发现有关协会的基质CAV2肿瘤恶化。CAV2的表达了在基质与乳腺癌的invasivity度(32]。甲状腺癌之间的关联的另一个研究表明基质CAV2表达式与更大的肿瘤,肿瘤与双边叶参与,更多的淋巴结转移(> 8)(33]。

探讨基质CAV1和CAV2表达式和肺癌之间的关系,我们分析了基质细胞表达为蛋白质的原发肿瘤的淋巴结人类肺癌组织放在载。据我们所知,基质CAV2表达式的假定的角色在肺癌肿瘤行为还没有被报道。

2。方法

2.1。组织微阵列和患者样本

两个不同的组织微阵列(TMA)。肿瘤的结果表达式从第一TMA窖蛋白已经被报道之前(4]。在这里,四个复制肿瘤组织的直径1.0毫米的最低两个不同石蜡块在每种情况下都放在TMA块除了两个样品代表正常中央支气管和肺外围。总共161名患者的肿瘤样本被放置在这些载。相应的淋巴结转移(两个复制)也被放置在载来自47个病人。第二TMA由13-matched原发肿瘤组织和淋巴结转移以及匹配4额外的无与伦比的淋巴结样品(两个复制)34]。肿瘤间质表达的可评价的结果来自147名患者为CAV2 CAV1和150名患者。68年150年的原发性肿瘤样本分类为鳞状细胞癌(SCC), 51 AC,五AC-SCC, 10大细胞肺癌(LCLC),八为小细胞肺癌(SCLC),四大细胞神经内分泌癌(LCNEC),和三个肺巨细胞癌(GCCL)。所有患者个人采访,他们同意参与研究和使用他们的组织。研究协议已通过伦理审查委员会研究职业健康和安全(75 / E2/2001)。

2.2。CAV1和CAV2免疫组织化学

免疫组织化学发表之前(4]。简单地说,TMA(4部分μ米)deparaffinized和水化的一系列酒精分级。的部分进行了抗原检索在微波炉Tris-EDTA缓冲区(pH值9.0)。抗体进行染色在TechMate地平线应用(DAKO ChemMate,丹麦)主要使用鼠标单克隆anti-caveolin-1(克隆2297)和anti-caveolin-2(65年克隆)抗体(美国加利福尼亚州圣何塞BD转导实验室)。消极的控制与缓冲(由更换主要的抗体4]。

2.3。得分和包含IHC结果的统计分析

每个样本TMA是由两个独立的调查分析(Wladimir发起人和Stefan Steurer)。肿瘤细胞染色阳性的比例而染色强度从每个样本被记录。任意规模的0、1和2是使用。值为零了不到15%的细胞积极时,1弱同质染色(15% - -60%),和2的强烈(高)染色(60% - -100%)对应于肺间质组织的染色。

卡方或确切概率法用于分析相关性窖蛋白表达状况和病人的临床参数。病人组结合集团规模低于10例。生存分析使用Kaplan-Mayer生存曲线的方法,和生存的差异进行了分析与log-rank-test使用SPSS软件版本20。

3所示。结果

3.1。1窖蛋白的表达在肿瘤间质

在我们的研究中,CAV1的表现模式的主要肿瘤相关基质对147例原发性肺癌病例可分析的。CAV1表达式在周围的基质细胞肿瘤患者63.9%(表中显示积极的表达1)。积极的情况下,35.4%有很强的染色,28.5%有一个软弱的基质细胞的染色。代表性的例子如图1。


	总	负		弱		强大的		价值
	n	n	%	n	%	n	%	价值

所有	147年	53	36.1	42	28.5	52	35.4
性								0.25
女	27	6	22.2	9	33.3	12	44.5
男性	120年	47	39.2	33	27.5	40	33.3
年龄								0.79
<兆瓦	59	22	37.3	18	30.5	19	32.2
>兆瓦	83年	30.	36.1	22	26.5	31日	37.4
厦门市。	5
组织学								< 0.01
鳞状细胞癌	69年	17	24.6	17	24.7	35	50.7
交流	53	29日	54.7	16	30.2	8	15.1
LCLC	9	3	33.3	1	11.1	5	55.6
其他人	16	4	25.0	8	50.0	4	25.0
年级的结合								0.79
G1 + 2	66年	22	33.3	21	31.8	23	34.9
G3 + 4	73年	28	38.4	20.	27.4	25	34.2
厦门市。	8
肿瘤大小								0.17
pT1	30.	10	33.3	13	43.4	7	23.3
pT2	86年	31日	36.1	21	24.4	34	39.5
pT3	21	9	42.9	3	14.2	9	42.9
pT4	8	3	37.5	4	50.0	1	12.5
厦门市。	2
淋巴结状态								0.09
pN0	76年	32	42.1	22	29.0	22	28.9
pN1	41	9	22.0	15	36.6	17	41.4
pN2 + 3	28	12	42.9	4	14.3	12	42.9
厦门市。	2
远处转移								0.26
pM0	136年	47	35.6	39	28.7	50	36.7
pM1	9	5	55.6	3	33.3	1	11.1
厦门市。	2
UICC阶段								0.10
IA + B	70年	29日	41.4	21	30.0	20.	28.6
花絮+ B	31日	6	19.4	11	35.4	14	45.2
iii a + B	34	12	35.3	6	17.6	16	47.1
四世	9	5	55.6	3	33.3	1	11.1
厦门市。	3
死亡								0.74
没有	37	12	32.4	10	27.0	15	40.6
是的	107年	40	37.4	31日	29.0	36	33.6
厦门市。	3
吸烟								0.99
当前的	66年	23	34.9	20.	30.3	23	34.8
烟民	63年	24	38.1	20.	31.7	19	30.2
从来没有	3	1	33.3	1	33.3	1	33.3
厦门市。	15
石棉暴露								0.18
暴露	42	20.	47.6	10	23.8	12	28.6
Nonexposed	90年	28	31.1	30.	33.3	32	35.6
厦门市。	15

厦门市。:不可用;烟民:戒烟> 6个月之前手术。

(一)

(b)

(c)

(d)

(e)

(f)

统计分析显示一个重要的基质CAV1水平之间的联系主要肿瘤的组织学类型( )。鳞状细胞癌经常显示高水平的基质CAV1表达(50.7%),而在交流,15.1%的样本显示,大量的基质CAV1(表1)。同时,大细胞肺癌肿瘤患者显示高基质CAV1表达(55.6%)。基质CAV1表达无关(表与其他临床病理的因素1)即使在组织学亚型分别进行了分析(数据没有显示)。的表达水平无显著相关性间质CAV1原发性肿瘤和总体存活率以及病人的结果可以发现(数据未显示)。

3.2。1窖蛋白表达基质的淋巴结转移

CAV1表达式在基质细胞也分析了39个淋巴结转移样品。29个病人(74.4%)没有表达CAV1基质细胞的淋巴结(25.6%)和10个样品存在CAV1阳性染色。表达与肿瘤有关的CAV1基质和相应的淋巴结转移相关的基质( 显示一致性在53.1%的情况下( )(表2)。两个负面肿瘤样本显示,间质淋巴细胞高表达而40.6% ( 与一个表达式)样品基质肿瘤细胞显示淋巴结中没有表达,表明CAV1较少表达相应的淋巴结的间质组织( )(表2)。


		CAV1		CAV2
		LN基质		LN基质
		负的	pos	负的	pos

PT基质	负的	12	2	10	2
	pos	13	5	15	12

值= 0.003;值= 0.001。

3.3。基质窖蛋白2表达主要肿瘤和淋巴结转移

基质CAV2表达式是150年在原发性肺癌可评价的组织。分析CAV2表达在肿瘤基质细胞显示积极的表达在115名患者(76.7%)和消极的表达35例(23.3%)(表3)。积极的情况下,46个样品(30.7%)显示弱染色,和69年(46.0%)表现出很强的染色。代表性的例子如图1。CAV1相似,表达式或在原发肿瘤细胞周围的基质CAV2没有显示任何相关临床参数包括生存。当我们最初发现CAV2表达在肿瘤组织的协会4),我们还结合肿瘤和间质表达的结果。没有生存的好处可以检测到任何团体(数据没有显示)。


	总	负		弱		强大的		价值
	n	n	%	n	%	n	%	价值

所有	150年	35	23.3	46	30.7	69年	46.0
性								0.41
女	25	6	24	5	20.	14	56
男性	125年	29日	23	41	33	55	44
年龄								0.60
<兆瓦	73年	20.	27	21	29日	32	44
>兆瓦	74年	15	20.	23	31日	36	49
厦门市。	3
组织学								0.36
鳞状细胞癌	70年	13	19	21	30.	36	51
交流	59	14	24	22	37	23	39
LCLC	10	4	40	1	10	5	50
其他人	11	4	26	2	18	5	45
年级的结合								0.57
G1 + 2	66年	13	20.	19	29日	34	52
G3 + 4	75年	18	24	25	33	32	43
厦门市。	9
肿瘤大小								0.86
pT1	28	7	25	8	29日	13	46
pT2	90年	20.	22	28	31日	42	47
pT3	22	6	27	5	23	11	50
pT4	8	2	25	4	50	2	25
厦门市。	2
淋巴结状态								0.84
pN0	75年	17	23	24	32	34	45
pN1	45	11	24	11	24	23	51
pN2 + 3	27	6	22	10	37	11	41
厦门市。	3
远处转移								0.76
pM0	137年	32	23	42	31日	63年	46
pM1	10	3	30.	2	20.	5	50
厦门市。	3
UICC阶段								1.00
IA + B	68年	16	24	21	31日	31日	46
花絮+ B	36	8	22	11	31日	17	47
iii a + B	33	8	24	10	30.	15	46
四世	10	3	30.	2	20.	5	50
厦门市。	3
死亡								0.61
没有	36	7	19	13	36	16	45
是的	110年	28	26	31日	28	51	46
厦门市。	4
吸烟								0.57
当前的	66年	19	29日	15	23	32	49
烟民	66年	16	24	22	33	28	42
没有一个	3	0	0	1	33	2	67年
厦门市。	15
石棉								0.28
没有	84年	22	26	20.	24	42	50
是的	47	12	26	17	36	18	38
厦门市。	19

厦门市。:不可用;烟民:戒烟> 6个月之前手术。

15淋巴结样品基质CAV2表达(34.8%),而28个样本没有表达(65.1%)。有趣的是,75.0% ( )的病人死在研究期间没有CAV2表达基质的淋巴结转移,而83.3%的患者仍然活着CAV2是积极的( )。对比基质CAV2的表达与肿瘤和淋巴结转移的样本( )显示,56.4%(一致性 )(表2)。两个负面肿瘤样本表现出周围的基质染色淋巴结转移,而15(38.4%)与积极的染色样品CAV2在肿瘤间质基质没有染色的淋巴结转移( 基质CAV2的差别),表明对这些转移性淋巴结。

4所示。讨论

已知窖蛋白在肿瘤起始和发展发挥重要的作用。一些出版物已经调查之间的关系表达式窖蛋白原发性和转移性肺癌肿瘤组织和癌症的结果(35- - - - - -44]。在过去的几十年,结果表明,癌症基质对肿瘤有重要影响的行为。而在肿瘤组织高表达窖蛋白通常伴随着一个贫穷的结果;逆协会也在其他肿瘤实体,被发现在癌症相关的间质组织(15- - - - - -25]。

在这项研究中,我们表明,CAV1的表达和CAV2管制的基质细胞基质的原发肿瘤以及淋巴结。大型异质性CAV1和CAV2基质中的表达水平不同样本之间被发现。而有些病人完全不利于窖蛋白,其他病人显示一个非常密集的基质窖蛋白表达。然而,没有任何协会临床因素能找到原发肿瘤中的表达窖蛋白基质,这是与其他肿瘤实体。我们当前的研究相比,Bertino等人调查晚期患者预后不良和报道,高CAV1基质表达主要鳞状细胞肺癌患者与改善整体存活率(42]。洋葱等人的研究也证明高基质CAV1与改善整体存活率可操作的NSCLC患者(45]。清水等人另一方面体现了基质CAV1表达之间的相关性在I期肺癌AC和短recurrence-free生存(46]。我们调查的主要患者早期预后相当好但没有发现任何关联。

有趣的是,我们发现在初选匹配和淋巴结转移组织显著减少淋巴结中的表达窖蛋白基质,表明在转移性进展基质可能会丢失,从而支持窖蛋白的发现-窖蛋白的损失和不良预后之间的关系。的功能角色窖蛋白表达在肿瘤间质仍不清楚。窖蛋白的损失可以由基质细胞信号转移性肿瘤细胞,使肿瘤细胞逃避growth-suppressing基质的属性和正常成纤维细胞转化成癌症相关的成纤维细胞(保护)。事实上,沉默的CAV1成纤维细胞可以诱导转换对战乱国家的良性间质成纤维细胞的TGF -β通路(22,47,48]。此外,Bonuccelli等人乳腺癌小鼠模型显示,Cav-1-deficient基质成纤维细胞移植的糖酵解酶的表达,Warburg效应的一个标志,这可能提供能源丰富的肿瘤细胞代谢产物以旁分泌的方式,支持乳腺癌的临床研究[49]。然而在肺癌,基质窖蛋白表达的潜在作用预测和预后标记需求显然仍在进一步的更大规模的研究,结合功能评估分析。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

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