角色Lipopolysaccharide-Mediated胞壁二肽的生物活性和破骨细胞活动

文摘

脂多糖(LPS)是一种内毒素和细菌细胞壁成分能够诱导的炎症和免疫活动。胞壁二肽(MDP),最小基本结构单元负责肽聚糖的免疫活动,是另一个inflammation-inducing分子是由细菌广泛表达。多项研究表明,炎症相关的生物活性是有限合伙人之间的相互作用和MDP增效剂。MDP协同增强生产的促炎细胞因子引起的有限合伙人。小鼠注射MDP诱发致命的冲击与有限合伙人的挑战。有限合伙人也诱导破骨细胞形成和病理性骨吸收;MDP增强LPS诱导的过程。此外,MDP提高LPS-induced受体激活剂NF -κB配体(RANKL)表达和toll样受体4 (TLR4)表达式在活的有机体内和在体外。此外,MDP增强LPS-induced增殖蛋白激酶(MAPK)信号在基质细胞。总的来说,这些发现表明,MDP LPS-induced生物活动中起着重要的作用。本文讨论了MDP LPS-mediated生物活动的作用,主要是与osteoclastogenesis。

1。介绍

脂多糖(LPS)是一种革兰氏阴性细菌的细胞壁的重要组成部分,是一个inflammation-inducing内毒素(1- - - - - -6]。暴露在LPS诱导促炎细胞因子,如肿瘤坏死因子(TNF)α和白介素- 1 (IL),从巨噬细胞或其他细胞在受影响的区域7,8]。肽聚糖(PGN)是一个主要组成部分革兰氏阴性和革兰氏阳性细菌的细胞膜。胞壁二肽(MDP)是最小的基本结构单元PGN负责其免疫学活性。Coinjection MDP和有限合伙人到老鼠增强促炎细胞因子的生产,而monoinjection有限合伙人的9]。此外,据报道,注入MDP诱发小鼠的致命冲击挑战与有限合伙人(10]。此外,有限合伙人和MDP协同诱导促炎细胞因子表达在单核细胞培养11]。

破骨细胞的形成取决于刺激的受体激活剂NF -κB配体(RANKL)和巨噬细胞集落刺激因子(csf) [12]。此外,据报道,TNF -α诱导破骨细胞的形成(13- - - - - -16)和诱导在活的有机体内(17,18]。这些细胞因子也有助于LPS-induced破骨细胞形成和骨破坏1,2,19- - - - - -23];MDP也已被证明能够增强LPS-induced破骨细胞形成(24]。这些发现表明,MDP可能在LPS-induced生理活动中发挥重要作用。因此,有限合伙人和MDP目标疗法对细菌引起的炎症。

本文讨论了MDP LPS-mediated生物活动的作用,主要是与osteoclastogenesis。

2。有限合伙人和MDP的生物学效应

有限合伙人定位在膜的外层和革兰氏阴性细菌的细胞表面存在。有限合伙人分子由三种结构组件:脂质,疏水脂质部分,负责分子的毒性;亲水多糖链作为分子的核心;和重复亲水性O-antigenic低聚糖侧链,是特定于每个细菌物种(25,26]。

有限合伙人诱发其行动通过toll样受体4 (TLR4)交互目标宿主细胞的细胞膜上。首先,LPS结合血清蛋白质LPS-binding (LBP) (27,28];然后,有限合伙人转移到CD14的催化活性枸杞多糖(29日,30.]。虽然这LPS-CD14复杂结合TLR4、MD-2分子对有限合伙人通过TLR4的识别至关重要31日]。因此,有限合伙人最终结合受体CD14和TLR4 / MD-2复杂;这是目前在许多细胞类型,包括单核细胞、树突状细胞、巨噬细胞和B细胞。在LPS刺激时,这些细胞产生炎性细胞因子、一氧化氮和前列腺素(铂族元素)32- - - - - -36]。通过这种机制,LPS诱导许多当地的生产因素,包括TNF -α和il - 1,从巨噬细胞和其他细胞内参与调节炎症反应组织(37,38]。

PGN,细菌细胞膜的另一个主要组成部分,是一个晶格结构由线性链两个交替的结合氨基糖,N-acetylglucosamine (GlcNAc)和N-acetylmuramic酸(MurNAc) [39,40]。MDP最小基本结构单元的免疫活动负责各种PGNs(图1)。Nucleotide-binding寡聚化域(点头)1和NOD2参与PGN的识别细胞的胞质。MDP认可通过NOD2 [41,42]。MDP也是最基本结构需要维护弗氏完全佐剂(FCA)的疗效。FCA诱发体液免疫和细胞免疫反应。然而,FCA的毒性很强,这使得它很难用于临床应用。因此,调查人员确定最小的生物活性成分FCA tripeptide-monosaccharide MDP (43),这种化合物维护辅助活动。因此,MDP取代FCA在协议要求诱导体液免疫和细胞活动。然而,MDP不能诱导免疫球蛋白生产时唯一佐剂(43- - - - - -45]。

当MDP用作唯一的辅助,它能增强细胞粘附分子的表达和抗原表达。因此,吞噬活性,抗菌活性和抗体介入细胞毒性增强[46- - - - - -51]。此外,MDP诱发免疫反应细胞因子通过增加生产、提高T淋巴细胞的分化和增殖和随后的保护对外国入侵者(52- - - - - -55]。因此,MDP作为一个有效的佐剂,可用于提高药物和疫苗的效力。

据报道,预曝光MDP增加免疫反应后的挑战。值得注意的是,MDP TNF -的诱导表达α当注入小鼠(9];在后续的研究中,MDP-induced TNF -的生产α导致致命的冲击与有限合伙人(老鼠挑战10]。此外,MDP已表现出协同增强生产LPS刺激促炎细胞因子引起的人类单核细胞(11]。几项研究已经报道这种协同效应当MDP结合有限合伙人;研究中观察到的主要细胞,如外周血单核细胞(PBMCs),纯化单核细胞,和各种细胞系在体外(11,56- - - - - -61年]。

据报道,在其他调查,MDP提高干扰素的保护性反应——(干扰素)α和干扰素-β针对脑心肌炎病毒感染(62年]。MDP共轭PolyG(十米级polyguanylic酸)增强il - 6的分泌il - 1、TNF -α和一氧化氮;这导致巨噬细胞的激活与杀肿瘤的活动(63年,64年]。进一步接触paclitaxel-conjugated MDP增加抗癌活性(65年)和增强TNF的表达α和il - 12的小鼠腹腔巨噬细胞(66年]。

MDP及其衍生物,如murabutide (MB),有各种各样的临床应用潜力。MB提高抵抗细菌和病毒感染,如感染人类免疫缺陷病毒(HIV) (67年- - - - - -72年]。MB刺激抑制艾滋病毒复制巨噬细胞通过NOD2信号(73年]。人类PBMCs刺激在体外- 2和murabutide显示协同诱导干扰素-γ表达式[74年]。联合政府的MB - 2到Meth-A sarcoma-bearing老鼠导致显著的肿瘤抑制和完整的肿瘤回归在70%的治疗小鼠(74年]。

3所示。MDP和有限合伙人的角色在破骨细胞形成和骨重建

破骨细胞培养骨髓细胞谱系;他们功能再吞入骨头和控制骨重建12]。在溶骨的疾病,破骨细胞的形成和活动都是异常刺激(75年]。破骨细胞被认为是疾病涉及的核心骨侵蚀,如风湿性关节炎(75年,periprosthetic骨质流失76年),绝经后骨质疏松症(77年,78年),和牙周疾病1,79年]。

LPS诱导的促炎细胞因子,如肿瘤坏死因子-α和il - 1,从巨噬细胞和其他细胞在受影响的组织(7]。肿瘤坏死因子-的生产α和il - 1与LPS-induced破骨细胞形成和骨破坏在活的有机体内和在体外(1,2,19- - - - - -22]。此外,LPS刺激成骨细胞而产生RANKL [80年]。

相比之下,各种细胞因子,包括il - 4、il - 10、il - 12, IL-13,地震和干扰素-γ,能够抑制破骨细胞的形成81年]。此外,一些细胞因子,如il - 4,有直接抑制破骨细胞形成的影响通过修改RANKL和肿瘤坏死因子的影响α在破骨细胞前体细胞82年- - - - - -85年]。

一些报纸报道,LPS-induced破骨细胞的形成在活的有机体内被暴露在各种细胞因子抑制,如il - 4、干扰素-γ、il - 12和IL-37。il - 4和干扰素-γ被发现直接抑制破骨细胞前体LPS-induced分化为破骨细胞(86年]。在活的有机体内白介素刺激抑制LPS-induced osteoclastogenesis。信使rna水平Fas和FasL增加老鼠coadministered有限合伙人和il - 12;这可能导致osteoclastogenesis-related细胞凋亡的变化通过Fas和FasL互动(87年]。在活的有机体内IL-37刺激抑制LPS-induced通过抑制破骨细胞形成和骨吸收LPS-induced osteoclast-related细胞因子。然而,IL-37可能行为间接地抑制破骨细胞形成和破骨细胞前体细胞的RANKL表达基质细胞(88年]。

MDP刺激可以提高破骨细胞的形成,最初由有限合伙人,il - 1α或肿瘤坏死因子-α,但不是1α,25-dihydroxy-vitamin-D3 (1α25 (OH) 2 d3)或PGE2。此外,MDP调节RANKL表达成骨细胞治疗与有限合伙人或TNF -α,但不是1α25 (OH) 2 d3 [89年]。然而,MDP本身并不能导致cocultures主要鼠成骨细胞和破骨细胞形成造血细胞。

的在体外PGN对LPS-induced破骨细胞形成和骨吸收的影响进行了研究。此外,在一组在活的有机体内研究,PGN显著诱导破骨细胞形成和骨吸收在老鼠coinjected有限合伙人(90年]。MDP以来最小基本结构单元负责PGN的免疫活动,我们怀疑MDP的能力起着重要的作用PGN增强LPS-induced破骨细胞形成和骨吸收。

最近,MDP LPS-induced破骨细胞形成和骨吸收的影响已经被报道。在这个研究中,有限合伙人是管理monoinjection,或者作为coinjection MDP, supracalvariae的老鼠。与老鼠收到有限合伙人的monoinjection相比,老鼠收到有限合伙人的coinjection MDP展出增加以下参数:破骨细胞数量,水平的组织蛋白酶K mRNA和tartrate-resistant酸性磷酸酶(陷阱)mRNA,比骨破坏区和水平的陷阱5 b (TRACP5b)和I型胶原蛋白c端端肽片段的(骨吸收的一个标志)。相比之下,单独接触MDP没有影响osteoclastogenesis PTH-stimulated老鼠。这些结果表明,MDP增强LPS-induced破骨细胞形成和骨吸收(24]。

有限合伙人可以提高生产和分泌RANKL的成骨细胞(80年]。后面的在体外研究培养的成骨细胞与有限合伙人,或者有限合伙人和MDP,表明MDP刺激增强LPS-induced RANKL mRNA的表达成骨细胞(89年]。另一项研究表明,MDP增强LPS-induced RANKL的表达mRNA在基质细胞(24),支持先前的结果。然而,这些结果表明,MDP本身并不能引起RANKL表达,在体外或在活的有机体内,MDP只能提高有限合伙人暴露的影响(例如,RANKL表达)。相比之下,MDP不能提高PTH-induced破骨细胞的形成和骨吸收,表明MDP影响LPS信号而不是PTH-induced信号(24]。

有限合伙人是被TLR4在宿主细胞表面91年- - - - - -93年]。TLR4信号产生促炎的宿主防御过程(94年- - - - - -97年]。在破骨细胞形成、基质细胞,成骨细胞RANKL表达等。据报道,LPS诱导基质细胞TLR4的表达增加。此外,MDP已被证明加强LPS-induced upregulation在基质细胞TLR4的表达。然而,甲状旁腺素刺激并不提高TLR4的表达,表明MDP增强LPS信号通过增加TLR4表达(24]。总的来说,这些结果表明,MDP增强LPS-induced RANKL表达和基质细胞TLR4的表达。

成骨细胞的聚集有关,使用结合NOD1或NOD2配体TLR2和TLR4配体,据报道来提高环氧酶- 2 (COX)的表达,PGE2, il - 1β通过增加、il - 6和引发TRAF6表达式(98年]。MDP刺激成骨细胞RANKL的表达增加,协同costimulated有限合伙人,il - 1α和肿瘤坏死因子-α;这种聚集有关提高破骨细胞的形成89年]。有限合伙人已经报道诱导的磷酸化MAPKs (ERK, P38和物在成骨细胞(99年,One hundred.]。MDP也被报道加强LPS-stimulated ERK1/2磷酸化在成骨细胞(89年]。此外,尽管MDP无法激活MAPKs MDP增强LPS-induced MAPK在基质细胞磷酸化。因此,MDP似乎增强LPS-related信号转导。

有限合伙人暴露诱发肿瘤坏死因子-α表达在巨噬细胞和其他免疫细胞;MDP曝光增强了此LPS-induced TNF -α表达式。肿瘤坏死因子-α刺激增加由基质细胞RANKL的表达(18,101年- - - - - -103年]。因此,LPS-induced TNF -α进一步加强了MDP,可能大大增加由基质细胞RANKL的表达。此外,有限合伙人行为诱导基质细胞RANKL的表达情况,MDP也增强了此LPS-induced RANKL的表达。肿瘤坏死因子-α促进破骨细胞形成的破骨细胞前体通过协同加强RANKL [104年,105年)在信号转导级(15,18,104年- - - - - -106年]。这表明TNF -α协同增加RANKL-induced破骨细胞的形成。因此,LPS-induced TNF -α生产由MDP作用与RANKL相互作用增强,导致大量感应osteoclastogenesis(图2)。因此,MDP LPS-induced破骨细胞形成的作用在活的有机体内可能是强烈促进这一过程的感应。

4所示。结论

有限合伙人中发挥着关键作用等重要生物活性的诱导炎症。LPS诱导破骨细胞在炎症过程中形成,如牙周疾病。MDP曝光增强LPS-induced生物活动,包括破骨细胞形成和骨破坏,通过一个机制,逐渐变得清晰起来。因此,靶向治疗对有限合伙人和MDP可以提供一个重要的角色在炎性疾病过程的管理。进一步的研究需要完全理解有限合伙人,MDP-mediated生物活性的机制,特别是破骨细胞的形成。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突有关的出版。

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