积极的联系TGFB1基因易感性在保加利亚人口特发性脊柱侧凸

文摘

特发性脊柱侧凸(是)是一种常见的疾病开始在童年和特点是强有力的证据三维脊柱畸形的遗传易感性。目前的病例对照研究的主要目标是检查之间的关联TGFB1(-509 c / T)功能多态性变异和遗传易感性在保加利亚人口和genotype-phenotype相关性在不同的病例对照子组根据发病年龄、家族史、性别。共有127名患者原发性脊柱侧凸和254的准确性控制受试者招募。平均Cobb角为53.8±21.2°。基因分型的情况下执行和控制使用TaqMan实时放大技术。结果统计学处理使用皮尔逊卡方测试和确切概率法的价值统计上显著的小于0.05。多态T等位基因和TT基因型的发生率较高,可以被认为是诱发因素与温和影响畸形发展。目前的结果表明,有一个遗传易感性在发病早期和晚期和家庭,零星的,和女性的情况。然而,需要复制的研究来揭示之间的关系TGFB1轨迹和某些亚型的不同人群。

1。介绍

而突变是单基因疾病的根源和罕见的症状,功能基因多态性通常可以与多因素疾病的发病机理和常见的病症。(候选基因和基因组协会研究病例对照关联研究)仍然是主要方法与人类复杂疾病相关的遗传变异的识别。特发性脊柱侧凸(是)是一种常见的疾病开始在童年和强有力的证据的特征遗传易感性脊柱畸形三维(1]。青少年特发性脊柱侧凸(AIS)开始,经过10年的年龄是最常见的脊柱畸形(2]。

转化生长因子β1 (TGFB1)是一种多功能的细胞因子,其表达与增长的生理过程有关,分化、再生和应激反应在许多细胞类型(3- - - - - -5]。迪金森et al。6]报道高成绩单和/或蛋白质含量在结缔组织的时期活跃的形态发生,表明TGFB1生长和分化是一个重要因素。两项研究的结果(7,8在AIS患者亚裔还表示显著增加TGFB1表达水平在凹端相比脊柱曲线的凸边。这一现象表明的参与TGFB1作为一个病因或脊柱畸形发展的次要因素。顶端TGFB1水平的增加关节凹的曲线的过程在AIS可能是由于细胞外基质的重建和补偿性反应引起的异常生物力学力量,尤其是抗压应力(7,8]。在研究9是欧洲血统的病人,没有差异TGFB1表达式被发现之间的双方paraspinal肌肉的曲线9]。

单核苷酸多态性(SNP),TGFB1(-509 c / T;-1347 c / T),影响转录和等离子体水平的蛋白质产品。沙et al。10)发现,不同的表达水平是由抑制转录的激活蛋白AP1。在体外和在活的有机体内,AP1复杂包含JunD和c-Fos绑定到被发现TGFB1子只有在野生型等位基因的存在(-1347 c)。因此,高浓度的TGFB1相关的变形等位基因(-1347 t)由于损失负调节的AP1 [10]。

俄罗斯人口的研究样本(300例/ 300控制)揭示了基因之间的联系TGFB1(-509 c / T)和AIS的倾向。的女性患者,TGFB1(-509 c / T)曲线相关疾病发病的年龄和严重程度(11]。中国复制研究(1251例/ 994控制)没有确认与倾向,但在AIS患者(平均Cobb角12]。上述分子遗传研究的结果测量是最常见的scoliosis-AIS。同时,现有研究在特定的有限形式根据发病年龄,家族史,性别的患者,等等。不同的遗传因素可能参与早期和晚期脊柱侧凸发病的发病机理以及进步和nonprogressive脊柱侧凸,家族和零星的情况下,男性和女性的脊柱侧凸。因此,进一步的研究需要阐明的可能贡献。目前的病例对照研究的主要目标是检查(我)之间的关联TGFB1(-509 c / T)功能多态性变异和遗传易感性在保加利亚人口;(2)genotype-phenotype相关性在不同的病例对照子组根据发病年龄,家族史,性别。

2。材料和方法

2.1。材料

共有127名患者原发性脊柱侧凸和254的准确性控制受试者招募。当前研究的目的,获得了知情同意的所有个体参与者或他们的父母的小病人。所有工作进行符合赫尔辛基宣言(1964年)。负责医疗University-Sofia伦理委员会批准了实验(2987/2012)。

临床诊断协议包括记忆、体检与亚当的向前弯曲试验和scoliometer和影像学研究病人的脊柱。定义脊柱侧凸的Cobb角的最小值是10°。平均Cobb角为53.8±21.2°。二级脊柱侧凸(先天性神经肌肉、syndrome-related等等)被排除在外。此后,病例分为三个子组根据疾病发作:小儿特发性脊柱侧凸(IIS)长到3岁( );青少年特发性脊柱侧凸(JIS)从4到10岁( );与青少年特发性脊柱侧凸(AIS)从大于10到18岁( )。特发性脊柱侧凸发病的平均年龄为11.2±2.9年。最后,由gender-females患者分为两组( )和男性( ),根据家庭anamnesis-familial ( )和零星的( )的情况下。

对照组有相同的性别distribution-females ( )和男性( )。记忆、体检和之前可用脊髓光线照相术排除对照组轻微脊柱侧凸。所有的控件都选择在只是成熟个体18岁以上排除原发性脊柱侧凸在稍后的阶段。

2.2。方法

自动磁bead-based提取基因组脱氧核糖核酸(DNA)的外周静脉血样DNA chemagic血液10 k工具包(PerkinElmer Baesweiler,德国)使用chemagic磁选模块执行我(PerkinElmer Baesweiler,德国)根据制造商的指示。

实时放大由TaqMan SNP基因分型检测可用测定ID下C_8708473_10(美国热费希尔科学)在7900年ABI棱镜ht序列检测系统(热费希尔科学、美国)根据制造商的建议TGFB1 (rs1800469)基因分型。所有样品都是在重复运行在5μ包含2 l的反应μ(10 ng / l的DNAμl), 2.5μl 2 x型TaqMan主混合(美国热费希尔科学),0.125μl 40 x TaqMan SNP基因分型检测(美国热费希尔科学)和0.375μl dH的₂o . TaqMan实时聚合酶链反应(PCR)进行10分钟的初始变性在95°C。下面的热循环重复了40次:变性在95°C,持续15秒,60秒退火60°C,扩展在72°C,持续15秒。

结果统计学处理使用皮尔逊卡方测试的通用样本( )和更大的临床亚组( )或确切概率法用于较小的临床亚组( )的价值统计上显著的小于0.05。优势比(或)和风险比率(RR)和95%可信区间(CI)也计算(美国纽约IBM SPSS 19.0)。

3所示。结果

的基因型和等位基因频率TGFB1(-509 c / T)分析了一般组和不同的子组根据疾病发作,家族史,性别。每个病人组的总数相比控制除了性别的两组比较的准确性控制的两倍。我们检查了可能的遗传倾向使用下面的继承模型:共显性的(TT和CC),主导(TT + CT对CC),隐性(TT和CT + CC),等位基因(T和C)基因型在哈迪温伯格平衡。

在整个集团的频率TT基因型和多态T等位基因的纯合子TGFB1(-509 c / T)更高的情况下比控件(TT与CT与CC, ,= 13.05 T和C, ,= 12.35,职责)。纯合子TT基因型是风险高1.56倍(TT和CT + CC, RR = 1.56, 95%置信区间CI: 1.22 - -2.00),和T等位基因与风险高1.23倍(T)和C, RR = 1.23, 95%置信区间CI: 1.11 - -1.38),在保加利亚特发性脊柱侧凸患者的发展。结果表明,TT基因型应考虑与温和的个人风险因素的影响(畸形的风险高56%)作为遗传易感性疾病的一部分保加利亚人口。

子组的AIS、JIS、家族性特发性脊柱侧凸,零星的特发性脊柱侧凸,和女性,观察到的基因型和等位基因频率TGFB1(-509 c / T)差别也很大情况下和控制( ,以及或确切概率法)。RR值最高记录的子群JIS (TT和CT + CC, RR = 1.79, 95%置信区间CI: 1.23 - -2.6,确切概率法)。IIS的四个病例被排除在外。招收对象太少,这项研究将没有足够的统计能力发现任何差异(II型错误)。没有检测到显著关联的小群的男性( ,确切概率法)。

提出了基因型和等位基因分布表1。价值观和口服补液盐的基因型和等位基因检查总结在表继承模型2。

然后,我们把女性病例和重大协会中检测出JIS的子组,AIS和家族和零星的脊柱侧凸的形式( )。价值观和口服补液盐的基因型和等位基因检查总结在表继承模型3。

结果表明,隐性的模型,有最低的值,最好的解释了风险TT基因型的遗传模式。四子组中的隐性模型图中以图形的方式呈现1。

4所示。讨论

功能多态性TGFB1(-509 c / T)与AIS在亚洲和前两个病例对照研究高加索人群(11,12]。在当前候选基因关联研究中,基因型和等位基因频率TGFB1(-509 c / T)病人和对照组之间比较东欧裔人口。通用组T等位基因多态性和纯合子TT基因型特发性脊柱侧凸的发生率较高,可以考虑作为风险等位基因和基因型风险,分别在保加利亚人口(RR > 1.5)。

大多数相关研究的结果测量(候选基因或全基因组关联研究)是最常见的scoliosis-AIS [13- - - - - -20.]。同时,可用研究早发性脊柱侧凸(8 - 10岁之前)仍不足以建立genotype-phenotype相关性。因此,我们包括病人1到15岁之间发病的原发性脊柱侧凸。AIS组,结果类似于在总样本和JIS子群。(表中也检测到显著关联2)。大需要复制的研究来证实这部小说与早发性脊柱侧凸倾向。

家庭和家庭之外的子组,T等位基因和TT基因型的马车与对特发性脊柱侧凸(如表所示2)。没有可用的家族历史数据从先前的研究。分离的情况下,根据这一类型的数据是必要的,因为可能的遗传易感性的差异家族和分家的特定形式复杂的疾病21]。我们的研究结果表明,家族中有遗传倾向以及分家脊柱侧凸,但家族的小样本情况下应进一步扩大为了支持当前的研究的结论。

特发性脊柱侧凸发生更频繁的女性比男性受试者(22- - - - - -25]。由于这个原因,之间的关系的病例对照研究TGFB1和AIS在中国人口只包括女性受试者(12]。在当前的亚组分析性别分层,显著增加易感性发现畸形一般女性组以及女性子组JIS, AIS和家族和零星的形式的脊柱侧凸( ),但无显著关联TGFB1(-509 c / T)和畸形的风险被发现在男性(见表2和表3)。因此,之前报道基因之间的联系TGFB1(-509 c / T)和AIS倾向女性的情况下从欧洲血统的人口样本11)是在保加利亚的病人。

额外的大复制研究确认之间的关系是必要的TGFB1轨迹和某些亚型的特定人群,来检测潜在的联系TGFB1男性患者的基因和特发性脊柱侧凸。的基础上研究到目前为止,基因编码TGFB基因及其受体(TGFBRs)可能包括在候选基因集团参与特发性脊柱侧凸的病因和发病机理。转录剖面的变化TGFBs TGFBRs可以影响许多信号通路可能参与监管的发展和进一步发展的畸形26]。

个性化治疗的潜在临床应用发现算法和改善医疗服务的质量,允许以证据为基础的管理决策动机发展的基因测试如ScoliScore AIS预后测试在2009年。它被用来分析53多态标记的基因型与曲线有关进展在白人男性和女性患者有轻度AIS(10到25°Cobb角,9到13岁)(27]。测试后不再可用ScoliScore失败2在白种人和亚洲人口进行独立分析(28,29日]。2016年,波尔等人证明了ScoliScore基因测试与令人振奋的结果,可能适合未来支撑研究[30.]。

额外的基因研究可以识别脊柱侧凸的诱发和修改遗传因素和改善脊柱侧弯和早期预防和治疗微创程序。提供新信息可能导致更有效的护理与更低的成本和更少的不必要的片和支架的应用程序在受影响的个人(27]。

5。结论

目前的结果的基础上,TGFB1(-509 c / T)可以被认为是一个诱发因素的特发性脊柱侧凸畸形发展适度的个人影响保加利亚的病人。

当前的结果可能表明有一个协会的TGFB1(-509 c / T)多态性与女性的易感性是零星或家族性发病早期或晚期。

未来扩展的关联研究不同人群需要确认这些发现和研究基因与疾病病因的男性。

预后分子遗传标记的识别是一种现代的方法,将允许一个早期治疗,包括微创手术或非手术程序。

数据可用性

使用的数据来支持本研究的结果包括在本文中。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突,关于这篇文章的出版。

确认

作者要感谢所有的参与者在研究。这项工作是支持的医疗University-Sofia(批准号5 d - 2014,合同编号。2 d - 2014)。

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