表皮生长因子受体基因在非小细胞肺癌:启动子多态性研究的重要性

文摘

最近,表皮生长因子受体(EGFR)在调查肺癌的关键分子,这是一个目标,一个新的治疗策略,基于分子分析。在这次审查中,我们总结了一些问题考虑在肺癌表皮生长因子受体的作用,其编码基因和启动子基因多态性(snp) -216 g / T和-191 c /非小细胞肺癌(NSCLC)。单核苷酸多态性的位置表明EGFR监管他们重要的角色。知识的积累对snp最近表明他们的意义和重要作用的发病致癌作用,预测转移的发病与TKI抑制剂对治疗的反应,毒性发作的治疗应用。在此基础上,我们建议进一步研究关系的snp肺肿瘤患者的临床意义。

1。非小细胞肺癌

多年来,许多科学报告将肺癌称为“死亡的主要原因”在世界范围内(1- - - - - -6]。非小细胞肺癌(NSCLC)是最常见的肺癌和癌症(约占所有病例的85%7- - - - - -10]。经典化疗一直是主要选择这种类型的肿瘤多年,但死亡率仍然很高。对于这个不治之症,希望似乎在于预防医学,即。,various education strategies about risk factors, introduction of new programs for early cancer screening and early diagnostics, and providing equal chances for proper treatment to all patients [6,8]。

致癌作用是一个多步骤的过程,通常需要多年开发,有几种机制,防止它,包括免疫系统、抗氧化系统和DNA修复机制(11,12]。最近开发的新技术和方法增加了知识分子机制在致癌作用[13- - - - - -15]。这些机制,包括增加基因扩增和蛋白表达异常细胞的激活,等位不平衡,和表观遗传机制13- - - - - -20.),可能只是冰山的顶端为所有未被发现的相互作用和信号网络,存在于癌细胞。在动物转基因小鼠的研究表明在致癌作用,其中一个重要的分子是表皮生长因子受体(EGFR) [13,20.]。

2。表皮生长因子受体

表皮生长因子受体(EGFR),通常在许多癌症中,如非小细胞肺癌和大肠癌和乳腺癌21),引起了科学家的注意。它是一种跨膜蛋白n端extracellular-ligand绑定域、跨膜亲脂性的领域,和c端胞内酪氨酸激酶(TK)域。绑定细胞外配体的域会导致人类的形成或形成的表皮生长因子受体家族和随后的激活TK域。在正常细胞中,它是许多重要的触发分子过程,包括经济增长、发展和分化。在改变细胞,进行许多异常消息通过信号网络级联,导致致癌作用[22]。绑定的适配器蛋白质Grb2和自燃引起的激活等三个主要的Ras / MAPK信号通路,PI3K / Akt, JAK / STAT,改变细胞导致不受控制的增殖,血管生成,抑制细胞凋亡,入侵,转移,不灭13,23,24]。这些关键的分子信号级联也可能受到基因突变的影响,改变致癌作用的过程(13,20.,25,26]。

是非细胞,表皮生长因子受体激活触发抑制机制包括脱磷酸作用和失活与抑制剂诱导反馈,作为肿瘤抑制(27]。有三个主要机制,导致恶性细胞表皮生长因子受体激活:表皮生长因子受体表达增加,增加配体生产,EGFR-activating突变的存在(21]。在非小细胞肺癌中表皮生长因子受体,受体的抑制信号引入了有针对性的治疗,与酪氨酸激酶抑制剂(TKIs),吉非替尼和埃罗替尼等,呈现最佳的载体表皮生长因子受体激活突变(21,28,29日]。

3所示。表皮生长因子受体基因调控

表皮生长因子受体位于染色体的短臂7 (7 p11.2),跨度约200 kb,包含28个外显子,编码1210个氨基酸的蛋白质(30.]。目前,的规定表皮生长因子受体表达式是不完全理解,并提出了不同因素作用的过程。即,大多数真核生物有监管元素绑定转录因子(所谓的“塔塔”和“CAAT”序列),位于约30 - 80 bp上游的转录开始网站(31日,32]。举的5地区不同于5地区的大多数真核生物,因为它有更少的监管元素和高GC含量在启动子区域,提供多个开始站点RNA转录的起始31日,32]。

表皮生长因子受体启动子的激活需要转录因子Sp1,多个结合位点被发现(31日,33- - - - - -37]。表皮生长因子受体转录调节至少三个增强剂协同作用:其中两个局部的上游,即。附近开始转录,第三个在内含子38- - - - - -40]。在的背景下表皮生长因子受体规定,不同的独联体和反式元素进行了综述,包括TP53(所谓的“基因组”监护),p63表皮生长因子(EGF)响应dna结合蛋白1 (ERDBP-1),早期生长反应因子1 (Egr-1) EGFR-specific转录因子(ETF) (ETR-EGFR) cis-acting EGF受体转录阻遏,阻遏监管元素第一内含子表皮生长因子受体,将生长因子β(TGF -β),GC-binding因子(GCF),微卫星序列,AP1, AP2 [33,34,41- - - - - -50]。

4所示。表皮生长因子受体在肿瘤基因扩增和超表达

表皮生长因子受体的表达是一个复杂的过程,它在正常和癌变细胞不同。尽管EGFR蛋白生产过剩的遗传机制未完全阐明,它代表了一个非常常见的事件在不同的肿瘤(21),通常与一个更进步的阶段的疾病有关,预后差,和高死亡率51,52]。在文献中,关于之间的相关性有一定的争议表皮生长因子受体基因扩增、表皮生长因子受体超表达和TKI治疗的疗效。即,以前的调查没有观察到明显的EGFR表达与临床结果之间的关系与TKI治疗非小细胞肺癌患者(53,54),成功的研究报道重大协会都高表皮生长因子受体基因拷贝数(由于基因扩增或染色体多体性)与更好的响应和高蛋白质表达,吉非替尼或埃罗替尼55- - - - - -57]。

一些研究显示没有相关性表皮生长因子受体基因扩增和蛋白表达58,59),而另一些报道协会(60- - - - - -62年]。这是观察到的放大表皮生长因子受体,由于在7号染色体基因重排,导致形成异常RNA (60]。一些研究表明,表皮生长因子受体放大,以及表皮生长因子受体激活突变,与增加iRNA表达式,进而更好的治疗结果(55,63年,64年]。描述不一致报告表明表皮生长因子受体基因变异可能发挥作用在非小细胞肺癌致癌作用和TKI治疗成功。

5。表皮生长因子受体变化

最常见的表皮生长因子受体体细胞突变是定位在TK域,即。外显子内,18到24岁(30.,65年]。这些突变都聚集在EGFR磷酸腺苷的口袋里,影响ATP亲和和改变灵敏度TKIs (65年]。他们中的大多数,包括E746_A750del L858R,被归类为激活或“功能”突变,可以发现在非小细胞肺癌患者对吉非替尼或埃罗替尼(66年]。其他人,比如T790M,通常在治疗期间出现后,导致二次抵抗TKI治疗(67年]。目前,都被认为是肿瘤药理遗传学生物标记,它可以帮助预测治疗的结果(68年- - - - - -70年]。然而,即使有了表皮生长因子受体体细胞突变数据的一部分个人间的差异在临床观察吉非替尼和埃罗替尼仍然无法解释。

有许多生殖系单核苷酸polymorpshisms (snp)发现在表皮生长因子受体(71年),一些已经与某些肿瘤的风险增加相关72年- - - - - -74年)或改变药物治疗反应(15,19,75年- - - - - -78年]。最好的研究表皮生长因子受体snp是-216 g / T和-191 c / A的位置中表皮生长因子受体启动子区域显示在表皮生长因子受体调节其潜在的作用。即-216 g / T (rs712829)被放置在Sp1转录因子结合位点的表皮生长因子受体子,-191 c / A (rs712830) 4的英国石油公司上游开始转录结合位点(32- - - - - -34,40,75年)(图1)。低水平的连锁不平衡(LD)之间观察到-216 g / T和其他重要表皮生长因子受体snp表明在基因调控其独立的作用,与G T替换导致显著增加两个启动子的活动和mRNA表达(40,79年]。另一方面,严格LD与其他变化和低影响表皮生长因子受体活动已经描述了-191 c / (40,70年]。

6。种族和EGFR变异

自从EGFR变异的重要性对肺癌的临床治疗反应被认为(63年,64年,80年),他们已经激烈的世界各地的研究的主题。根据获得的结果,现代的分类和诊断肺癌现在执行基于分子分析(81年]。

它已被观察到表皮生长因子受体变异更频繁地发生在亚洲,与KRAS突变的应用都是口头较多、笔头白种人(82年- - - - - -84年]。这表明有显著不同种族间的差异在肺癌致癌作用的分子基础。此外,结果表明,表皮生长因子受体突变的频率也更高的女性,不吸烟者,腺癌患者,相比其他类型的肺癌(85年]。在我们的研究从2016年开始,第一次我们所知,白人在巴尔干半岛已经描述了频率-216 g / T和-191 c / A,我们发现这些单核苷酸多态性的分布正值他们的白人从其他地区的分布85年]。另一个调查,它是在一个白种人从巴尔干半岛的国家,人口还显示表皮生长因子受体多态性的相关性与组织学类型的癌症的变异等位基因在腺癌最常见的(86年]。

另一方面,不同种族间的差异的发病率、死亡率、非小细胞肺癌的预后和生存是已知87年- - - - - -89年]。在大多数情况下,这些差异可以被关联到一个不同的频率表皮生长因子受体变化(40,88年- - - - - -94年]。尽管许多多态性和基因突变表皮生长因子受体已经被描述,两种多态性的启动子区域,即-216 g / T和-191 c / A,被证明是特别重要的40),因为他们传达ethnicity-dependent肺癌遗传易感性(40,90年- - - - - -94年]。在不同的种族人群中EGFR变异的频率表进行了总结1。

根据之前的报道,有频率分布的不同种族间的差异表皮生长因子受体启动子单核苷酸多态性。即在白种人和机会,-216 g / T比亚洲人更频繁(40,94年]在-191 c /检测几乎只在白种人(40)和极低的频率在东亚人(94年- - - - - -99年]。

此外,这些多态性与肿瘤转移的定位有关。即是细胞增殖和分化的过程是严格与表皮生长因子受体有关,肿瘤转移应受变化的影响表皮生长因子受体。符合预期,显著的基因型和等位基因频率的差异之间的-216 g / T多态性与胸膜转移病人组与nonmetastasis组相比已经观察到(One hundred.]。基于这些结果,作者得出结论,表皮生长因子受体基因的外显子13中的多态性可能是肺癌胸膜转移的分子机制。

记住了这些多态性NSCLC治疗结果的重要性,种族背景和癌症阶段应考虑在做决定一个合适的治疗方法。

7所示。TKI和EGFR变异

酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)具体绑定到细胞内酪氨酸激酶(TK)域的EGFR受体,从而防止信号的传播针对恶性肿瘤的发展。在非小细胞肺癌治疗,第一代TKIs包括吉非替尼和埃罗替尼,第二代TKI涉及afatinib dacomitinib,第三代是最近批准osimertinib [101年- - - - - -106年]。

有许多原因获得抗药性用于靶向治疗。关于TKIs,可能包括表皮生长因子受体野生型等位基因扩增,强调EFGR基因治疗疗效的重要性(107年]。

关于安全,根据在体外数据,-216 g / T和-191 c / TKIs似乎与细胞毒性不同,包括埃罗替尼(79年]。这些发现支持了一些在活的有机体内报告,任何两者之间的相关性表皮生长因子受体启动子多态性和皮疹或腹泻的发生与吉非替尼治疗没有检测到(108年,109年]。然而,许多其他的研究涉及对吉非替尼治疗晚期非小细胞肺癌患者证明相反。即高响应率和延长无进展和整体生存的风险也明显高于治疗相关的皮疹和腹泻观察在至少一个-216 t等位基因携带者15,110年]。在类似研究的角色-216 g / T - -191 c / A多态性在晚期非小细胞肺癌患者接受吉非替尼或埃罗替尼,变异单体型与临床相关的好处,时间进程,和总生存期(19,109年),但也与胃肠道和皮肤药物毒性(17,111年]。类似的协会发现-216 g / T等位基因变体与成功的临床反应anti-EGFR单克隆抗体等西妥昔单抗和帕尼单抗进一步支持拟议中的作用表皮生长因子受体启动子多态性在治疗针对非小细胞肺癌患者112年]。

8。结论

表皮生长因子受体通常在许多上皮癌;因此,其信号通路的抑制介绍了作为一个潜在的NSCLS非常成功的治疗。然而,为了应对TKIs个人间存在明显差异,表皮生长因子受体是最重要的决定因素之一。虽然表皮生长因子受体基因扩增、基因突变和染色体多体性都与TKI治疗成功,有一个观察到的一部分个人间的差异在临床治疗反应,仍无法解释。表皮生长因子受体snp -216 g / T和-191 c /这里讨论位于启动子区域的基因,这表明在表皮生长因子受体调节其潜在的作用。的数据在活的有机体内涉及非小细胞肺癌患者的研究表明,这两种SNPs特别是-216 g / T影响TKI治疗的疗效和安全性,建议其重要性作出决定在一个合适的治疗方法。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突有关的出版。

确认

这项研究是在经济上支持由教育部,塞尔维亚共和国的科学和技术的发展,175056年。

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