调查人类细胞模型的肺囊性纤维化的炎症和粘液生产

文摘

慢性炎症,氧化应激,粘液堵塞气道重塑,呼吸道感染的特点是囊性纤维化肺病(CF)。气道上皮细胞是先天免疫反应的病原体殖民中央航空公司,因为它是参与黏膜纤毛的清除,感官的存在病原体,引发炎症反应,协调适应性免疫,并激活间充质细胞。在本文中,我们关注的人类CF气道上皮细胞模型被用于研究粘液生产、炎症反应、气道重塑,特别提到两个——和三维文化更好的概括本机气道上皮细胞。Cocultures气道上皮细胞、巨噬细胞、树突细胞和成纤维细胞仪器在疾病建模中,药物发现和鉴定新的治疗目标。然而,他们必须实现在CF领域。最后,小说系统劫持在组织工程,包括三维cocultures脱细胞肺、微流控设备,和肺瀑样形成的生物反应器,将领导一代的有关人类临床呼吸道模型向前迈出的一步。

1。介绍

囊性纤维化(CF)是一种隐性突变引起的常染色体疾病雌性生殖道(囊性纤维化跨膜电导调节)基因位于染色体的长臂7。尽管CF multiorgan综合征、肺疾病发病率和死亡率的主要原因。超过2000的突变雌性生殖道基因记录(http://www.genet.sickkids.on.ca);然而,最常见的突变与CF是删除的苯丙氨酸在508位置(F508delCFTR)决定错误折叠的蛋白质,尽管部分功能和合理的营地/ PKA-dependent规定,无法达到血浆的内质网的快速降解膜。CFTR功能检测的丧失顶端一侧的呼吸道上皮细胞引起黏膜纤毛的间隙的改变(1]机会病原体感染[2和慢性炎症3- - - - - -5]。流感嗜血杆菌和金黄色葡萄球菌是主要的微生物感染婴儿和儿童的航空公司与CF,紧随其后的是吗铜绿假单胞菌或伯克不过复杂的成年期间,尽管CF与病毒和真菌感染被认为是幼童腹壁薄弱也涉及6]。

越来越多的证据出现在雌性生殖道的作用作为一个具有多重功能的蛋白质,包括其他渠道的规定。在气道上皮细胞内,雌性生殖道的蛋白质产生的紧张性抑制上皮细胞钠离子通道(钠),从而调节钠和水的吸收从气道腔。在CF,缺乏雌性生殖道的顶端膜释放ENaC变得活跃,随后hyperabsorption Na⁺和水从periciliary流体(PCL),空气越稀薄7)(图1)。随后,黏液层上覆PCL不是运送正确的无纤毛击败破坏黏膜纤毛的清除。气道上皮细胞的主要文化在承认这pathomechanism [8]。此外,异常粘液和食用CF的细胞也被观察到,尽管在肺部疾病的进展,包括增加腔的粘液(增加大量的DNA来自中性粒细胞),异常大量黏蛋白(MUC5AC、MUC5B和MUC2),杯状细胞增生,粘膜下腺体肥大(9)(图1)。CF黏膜下腺体分泌链和blob无法分离的粘液腺导管、干扰黏膜纤毛的运输(10]。

除了氯,雌性生殖道传输碳酸氢盐和因此,CF,碳酸氢盐分泌的损失确定酸性气道表面液pH值与后续杀死病原体及其清除受损的航空公司(10)(图1)。总体看来,多个缺陷CFTR依赖于异常检测赞成CF航空公司未能根除机会致病菌。

最后,我们应该记住,某些细胞和动物模型的研究表明,雌性生殖道transepithelial作用减少谷胱甘肽(GSH)运输,从而维持细胞内和氧化还原电位在航空公司11- - - - - -14]。CF航空,浓度的增加活性氧(ROS)和低水平的谷胱甘肽已报告(14)(图1)。这种氧化应激可能导致加剧NF -κB激活和易位在气道上皮细胞的细胞核,导致hyperinflammatory响应。

本综述的主要范围是提出并讨论了在体外和体外模型的气道上皮细胞获得人类标本;其次,我们将强调气道上皮细胞的作用及其相互作用与其他免疫细胞的生成炎症和粘液异常CF。尽管CF的动物模型是可用的,其中一些不存在人类肺部疾病的特点(15- - - - - -17]。CF的老鼠不表现出严重的病理特征建立人类CF肺部疾病包括慢性呼吸道感染、炎症、粘液堵塞,和进步的支气管扩张18]。缺乏这些特性可以追溯到不同的原因,包括雌性生殖道的替代供应不足的氯通道和解剖差异自人类航空公司有大量的整个气管和支气管黏膜下腺体,而小鼠气道只有一小部分这些腺体的喉癌和近端气管(19]。迄今为止,其他动物模型建立,包括大鼠(20.),雪貂(21),和猪22,23]。在本文中,我们将强调异同来自人体的细胞模型和动物研究结果与炎症的关系以及粘液生产和肺部疾病。

2。CF气道的炎症反应

CF肺部的炎症反应的特点是发病的激活先天免疫细胞,尤其是呼吸道上皮细胞(aec)和巨噬细胞,通过模式识别受体识别病原体(PRRs),紧随其后的参与中性粒细胞(24]。招募中性粒细胞在CF航空公司发生化学引诱物的释放,包括引发LTB₄ca5 C5a-des-Arg,高机动组框1 (HMGB1), IL-17, proline-glycine-proline (PGP)、n -乙酰PGP和细菌等产品N-formyl-methionyl-leucyl-phenylalanine (fMLP) [25]。我们和其他人分析细胞因子,趋化因子,生长因子,隐含在CF气道炎症和重塑,发现高水平的这些介质在不同标本从痰及支气管肺泡灌洗液(BALF)的CF患者(了26,27])。在CF航空,中性粒细胞常常发生坏死,而不是间隙正常凋亡机制。垂死的中性粒细胞释放大量的胞内的内容,包括肌动蛋白和long-stranded DNA,造成高粘度的CF痰(28,29日]。此外,中性粒细胞被禁用一旦他们已经进入了CF航空公司。造成这一现象的罪魁祸首是由蛋白酶分泌中性粒细胞。中性粒细胞弹性蛋白酶(NE)有几个潜在的角色在禁用中性粒细胞包括乳沟opsonophagocytosis蛋白质,如iC3b、补体受体1 (CR1) ca5的受体,趋化因子受体CXR1, TIM3受体导致减少galectin 9 / TIM3相互作用[30.]。总的来说,这些蛋白质的损失负责非最优局部中性粒细胞启动和细菌清除率。

对病原体的气道上皮的主要保护功能提供了一个屏障,由紧密连接(TJ)复合物保持结构完整性之间的上皮细胞层细胞。原子能委员会病原体的存在感和协调以下步骤在宿主反应(24,31日]。天生的细胞群,如巨噬细胞不断出现在气道和肺泡;树突状细胞(dc)的一个整体存在内部和在气道上皮细胞(32,33]。巨噬细胞和树突状细胞的作用近年来未揭露的CF肺病,它覆盖了优秀的评论(34,35我们指的是读者。

3所示。CF呼吸道粘液生产和气道重塑

粘液是一个混合的水、糖蛋白、离子和脂质构成的生理屏障的顶端表面保护呼吸道,消化道和生殖上皮大片的组件是由上皮和腺体细胞分泌水。粘液的主要大分子成分大O-glycosylated蛋白质被称为黏蛋白(中央)编码的民大与MUC5AC基因,由杯状细胞(分泌)和MUC5B(由黏膜下腺体和杯状细胞分泌)是主要的肺部分泌物黏蛋白(36]。CF患者过度生产气道粘蛋白类,反映在气道上皮杯状细胞增生。提出了几种可能的机制建立雌性生殖道的缺乏和粘液阻塞之间的相关性在不同的器官,并且假定上皮雌性生殖道可能直接参与粘液生产(37)或间接导致离子驱动所需的生理黏液层的水合作用[38]。有趣的是,粘蛋白分泌在初级CF原子能委员会是正常的,而且与non-CF细胞(39),似乎没有直接联系缺乏/ CFTR功能障碍的检测证明了实验non-CF细胞接受雌性生殖道抑制剂Inh172 [39]。此外,一些刺激移植的概念MUC5AC和MUC5B基因在肺上皮细胞没有直接的证据,雌性生殖道的作用强化了不同的研究。在这个意义上,鼠标模型overexpressingβ亚基博的肺是一个很好的演示这一假设。在这个模型中,雌性生殖道表达和功能不能更改,但是β钠的小鼠表现出特征的CF肺病包括粘液分泌过多,进行气道粘液阻塞,黏膜纤毛的清除障碍,杯状细胞化生,和中性气道炎症40- - - - - -42]。相反,雌性生殖道淘汰赛雪貂和CF猪(包括雌性生殖道^−−/,雌性生殖道^{F508 / F508del},雌性生殖道^{——/ F508del})出生证明严重肺表型有关粘液堵塞的小型和大型航空公司(43- - - - - -46),这表明缺乏雌性生殖道的表达和/或函数基础肺疾病的起始和进展在这些大动物模型,模仿人类疾病。

的转录upregulation民大基因是由各种各样的刺激激活出现在CF患者的航空公司,例如,铜绿假单胞菌组件(即。,lipopolysaccharide (LPS) and flagellin) and proinflammatory cytokines. In particular,铜绿假单胞菌组件,被toll样受体(TLR)转录上调MUC2和MUC5AC通过正则表达式NF -κB通路。生产过剩CF的黏蛋白又称诱导的表皮生长因子受体(EGFR)激活转化生长因子-α(TGF -α)强烈增加上皮的CF患者(47]。表皮生长因子受体激活细胞外signal-related激酶(ERK) 1、2级联导致c-Jun / c-Fos和SP1的激活转录因子,可以触发MUC5AC和MUC2转录。

中性粒细胞,主要在CF气道炎症细胞,中性粒细胞弹性蛋白酶的分泌,增加MUC5AC基因表达在A549 (II型penumocytes),分化人类支气管上皮细胞在气液界面(ALI),和NCI-H292肺粘液表皮样细胞(48,49]。最后,人类嗜中性粒细胞defensin peptide-1 (HNP-1), neutrophil-derived抗菌肽,水平也会增加MUC5AC在NCI-H292细胞和诱发的磷酸化ERK1/2 [50]。

从细胞培养获得的数据发现,蛋白酶,氧化剂,病原体毒力因子,炎症介质诱导气道上皮损伤(51,52]随着时间逐步在气道重塑随之而来,组成在基底细胞增生,上皮高度增加,鳞状上皮化生,细胞脱落(53- - - - - -58]。然而,支气管活检提供气道重塑的照片开始的早期生活中CF(个人59]。值得注意的是,一些重构特性似乎CFTR-specific,因为延迟和异常上皮再生,上皮增厚,网状基底膜厚度增加,和粘液细胞数量似乎是独立的感染和炎症(60,61年]。

气道重塑的机制CF尚未透露。一些研究表明,积极的雌性生殖道抑制EGFR-related促炎反应,包括引发分泌粘液生产(62年- - - - - -64年]。跨膜蛋白酶ADAM17 (disintegrin和金属蛋白酶17)了可溶性表皮生长因子受体结合域的跨膜生长因子和细胞因子的细胞外环境,允许旁分泌和自分泌信号向上皮细胞epithelial-mesenchymal反式信号(65年]。这个循环放大粘液可能是重要的生产和纤维化现象与气道重塑。

4所示。细胞培养模型

在下面几节中,我们已经讨论了原子能委员会的模型用于研究和评估炎性反应和粘液生产的各个方面。模型包括简单的塑料盘子或井文化,文化渗透插入允许细胞极化,cocultures气道上皮细胞的免疫细胞,同时三维(3 d) epithelial-mesenchymal cocultures(图2)。文化上的插入可以执行与水下上皮或在阿里。上皮细胞培养可以从二级永生化细胞系,主细胞和干细胞/祖细胞。二次细胞系中最常用的CF字段表中列出1。

4.1。文化在塑料支持

细胞生长在塑料盘子已经最初用于原子能委员会的炎症性质的表征66年]。通常情况下,涂层上培养的细胞是由细胞外基质蛋白,如纤连蛋白和胶原蛋白以及牛血清白蛋白培养基是补充与牛血清。

使用这种类型的文化,不同的结果取得了关于PRRs的表达,其中研究最多的是通常的。格林et al。67年]发现TLR1-5和TLR9识别表达CF表面(CFTE29o和CFBE41o)和non-CF (16 hbe14o)气管和支气管上皮细胞系。另一方面,据报道,TLR4不是表面表达BEAS-2B气管支气管的A549细胞(68年),这表明文化涂层板给异构带来的结果,可能因为它是远离解剖现实。这是平行的粘液生产。事实上,虽然主气道上皮生长在阿里有一层黏液,细胞系,如A549和BEAS-2B,当生长在塑料二维(2 d)层,显示很低或没有粘液含量(69年]。

水下文化也已经用于研究表皮生长因子受体和ADAM17活动的相关性在炎症反应NCI-H292细胞系和野生型主要原子能委员会(63年]。引发和il - 1的分泌α细胞因子增加了治疗的雌性生殖道抑制剂通过机制依赖于EGFR和ADAM17 Inh172。这些结果被证实在雌性生殖道的影响本构引发生产气道上皮细胞(IB3)包含CFTR突变检测和同基因的CFTR (C38)与野生型细胞补充检测进行了研究。然而,众所周知,Inh172脱靶效应(70年),增加引发支气管分泌的CF CFBE41o行-阿里文化(71年),建议至少在Inh172 CFTR-independent组件响应中的一部分。此外,比较CFTR-deficient IB3及其野生型修正变体C38 CFTR在下游信号检测(例如,引发分泌)是有问题的,因为这些细胞系克隆变异和单独培养了很长一段时间。

转录响应的变化相比CF non-CF上皮细胞铜绿假单胞菌感染与变量在水下文化学习的结果。主要原因是不同的细胞来源进行了研究。在一项研究中,被感染的CF细胞(IB3细胞株)中促炎介质如细胞因子、趋化因子、生长因子但underexpressed蛋白酶抑制剂,而控制细胞(S9细胞系,IB3细胞转导CFTR-expressing腺病毒)(72年]。在一个更近期的研究中,原发性支气管上皮细胞(73年),基因属于同一个生物家庭虽然不完全匹配的描述这些发现。相比之下,另一项研究结果相互矛盾的引用,水平较高的引发,il - 6, ICAM-1表达式控制细胞(CFT1-LCFSN)相比,CF (CFT1-ΔF508)感染后74年]。

NuLi-1细胞被隔绝non-CF病人表达野生型CFTR (wt)检测而CuFi-1细胞CF细胞系F508突变纯合子。NuLi-1细胞,当暴露在PAO1应变铜绿假单胞菌显示,促炎剖面高于CuFi-1细胞,如图所示的分泌过多引发ICAM-1和高表达,参与中性粒细胞粘附分子上皮轮回(75年]。

总的来说,不同的实验协议和细胞来源,以及缺乏分化良好型的上皮,杜绝任何一般考虑这些数据的相关性与炎症、粘液生产,应对CF病原体。

4.2。细胞种植在半透过滤器

为了获得一个差异化的气道上皮模仿体内的情况下,可以使用阿里文化(76年]。这种方法被广泛用于无限增殖和主细胞,但细胞生长在液-液界面(图可以提供一些有趣的结果2(一个))。

细胞系形成极化单层但不区分;然而,他们显示预期在阿里trans-epithelial活动条件,模拟气道上皮细胞的行为在活的有机体内(77年- - - - - -80年),可以使宿主-病原体相互作用研究的一些特性(69年]。主要hAECs源自鼻鼻甲骨,鼻息肉,气管、支气管,建立协议允许他们培养到透支持(81年]。使用这些协议,主支气管上皮细胞在支气管上皮生长培养基(BEGM)播种到顶端室的6.5,12或24毫米Transwell插入涂层与IV型胶原蛋白和媒体基底室。到达细胞confluency顶端介质和基础培养基中删除改气液接口特定媒体,基本上一个50:50混合BEGM DMEM-H [82年]。然后细胞培养2 - 4周,允许适当的分化和极化。主极化和pseudostratified原子能委员会在阿里条件区分在混合人口(包括纤毛、基底和杯状细胞)表达击败纤毛,产生粘液,并形成紧密连接,可以通过测量组织的transepithelial阻力(TER) [83年)(图2 (b))。CF和non-CF文化,永生化或初级,可以安装在我们室cAMP-mediated Cl和研究⁻电导和钠- Ca^{2 +}激活的氯⁻通道。因此,CF上皮细胞显示缺乏cAMP-mediated Cl⁻电流,更大比例的抑制基底电流由阿米洛利(即反映多动),和一个高架Ca的函数^{2 +}激活的氯⁻三磷酸尿苷(电导测量的反应82年]。上皮细胞获得来自阿里文化有不同的细胞成分相比,上皮细胞刷从大型航空公司:阿里文化的大型气道上皮细胞来源于健康不抽烟的人有更高比例的基底细胞,而细胞刷收集体内从健康的不吸烟者提出了更高比例的纤毛细胞84年]。尽管如此,阿里的文化提供一个良好的代理在活的有机体内气道上皮细胞,因为类似的转录资料已经证明通过比较气管和支气管上皮细胞的全基因组表达在活的有机体内与主文化的人类原子能委员会在阿里条件(84年]。另一项研究[85年)证实了这些结果,一些转录组的差异反映出细胞类型的微分组成。

阿里文化已经基本理解分子途径导致CF炎症pathomechanisms CF和对病原体的反应,因为他们概括上皮细胞极性的在活的有机体内组织在这两种疾病和健康状况。TLR的模式分布在CF和控制细胞系相似转化细胞系(16 hbe14o)和细胞在阿里条件(主要分析了文化86年]。总的来说,这些发现,连同细胞培养获得的菜肴,表明TLR表达式是不依赖于雌性生殖道的地位和作用87年]。

为了研究氧化应激的作用在CF,支气管细胞系比较与主气道上皮细胞生长在阿里88年]。几个成绩单已经报道在CF调节病理生理学(IL-1B, il - 6,引发和IL-1A)被发现明显高于CuFi-1细胞与NuLi-1相比细胞。也与炎症过程,alarmin家族的基因被证明是调节在CF细胞,如IL-33 lactotransferrin,热休克蛋白70,defensinβ4,calcium-chelating S100家族蛋白(也称为calgranulins S100A8-A9-A12)。诱导的氧化应激,DMNQ (2 3-dimethoxy-1 4-naphthoquinine) CuFi-1细胞的基因表达谱展出的调制基因生存,导致净凋亡效应。这些结果被证实在另一条永生化细胞系(CFBE41o和CFBE41o转导wt-CFTR [corrCFBE41o -]),以及当比较CF与non-CF支气管上皮细胞的主要文化。

阿里文化从原子能委员会获得来自不同的气道区域已经确定差异有关生理和炎症(89年]。CF鼻细胞,获得刷牙的CF患者,和生长在阿里透露纤毛,分泌粘液和基底细胞,典型的套。雌性生殖道蛋白表达在CF (F508del / F508del)和健康文化和纤毛跳动频率是类似于其他细胞生长在类似的条件。细胞因子的分泌,基线引发(~ 800 pg / mL)和il - 6 (~ 100 pg / mL)释放控制和CF阿里文化相似。贝克尔et al。90年]曾表明,阿里文化获得更低的航空公司(气管和支气管)表现类似于鼻细胞:如果non-CF产生类似数量的引发和CF文化虽然在高于鼻细胞的水平(2.3±0.5,1.6±0.4 ng / mL,分别),表明上下呼吸道有关细胞因子的生产并不完全重合。由于鼻气道上皮的文化越来越多地用作代理支气管细胞(91年- - - - - -93年),这种限制应该考虑结果的正确解释。

最近,一个高级coculture模型与人类呼吸道基底细胞主要探索了中性粒细胞transepithelial迁移。为了获得相关中性粒细胞transepithelial定向迁移,传统的阿里文化是由播种人类原子能委员会的底部Transwell [94年]。这个主要coculture模型概括,更多的生理的方式,关键的分子机制,调节bacteria-induced中性粒细胞轮回之前使用一个不灭的人类特征原子能委员会(图线模型3)。在以前的工作中,我们提供了证据,在水下模型中,单层CF气道上皮细胞(CFBE41o)有一个漏水的屏障功能,允许一个病理生理相关高嗜中性粒细胞轮回(基底顶端)(95年]。上皮细胞单层的泄漏部分减少雌性生殖道搬迁的顶端质膜overexpressing Na⁺/小时⁺交换器调节因子1 (NHERF1),一种蛋白质参与CFTR PKA-dependent激活检测和multiprotein复杂的一部分,通过肌动蛋白细胞骨架重组稳定F508del雌性生殖道的顶端膜拘束细胞骨架。

福勒斯特et al。96年使用200年μ米厚的惰性3 d支架孔隙度(孔隙大小36-40 > 90%μ米,12 - 14的互联μ米),涂上胶原蛋白H441细胞最初生长在阿里。完整的上皮细胞层形成后,中性粒细胞被加载到的基底室支架(上行)和允许通过胶原蛋白和上皮细胞层迁移到顶端舱(缺点)和沐浴控制介质与化学引诱物或一个气道上层清液从CF痰。(中性粒细胞获得表型类似发现在航空公司的病人,包括细胞表面CD16 (Fc的损失γRIIIB,低亲和力受体免疫球蛋白)和CD63的表达增加(用作exocytic代孕释放弹性蛋白酶)。这些变化没有出现如果中性粒细胞直接培养介质包含从CF患者肺液;他们也没有出现如果transepithelial迁移对白三烯LTB4。

最近,它已被证明,CF支气管上皮细胞在阿里显示缺陷酸ceramidase (Ac)相比,细胞获得non-CF个人(97年]。减少交流造成神经酰胺在原子能委员会的顶端表面的积累与增加有关β鞘氨醇1整合素表达和低水平。低鞘氨醇浓度和增加释放的死细胞或上皮细胞层的DNA进入腔导致高敏感性铜绿假单胞菌感染。也增加了神经酰胺水平触发CD95的激活,从而间接增加上皮细胞的死亡(98年,99年]。

阿里文化原发性鼻细胞已经调查了上皮重建(One hundred.]。这些研究说明,即使在没有外源性炎症的情况下,再生CF上皮重建,表现出基底细胞增生和延迟纤毛细胞分化而non-CF。纤毛细胞数量的减少将进一步恶化黏膜纤毛的清除障碍导致感染和炎症。粘液细胞增生出现只有CF上皮受到挑战与细胞因子在CF痰(TNF -发现升高α,il - 1β和干扰素-γ),建议整合炎症和重塑一个恶性循环。然而,炎症刺激的作用对离子运输在气道上皮细胞和杯状细胞成熟已经突出显示(101年]。例如,我们已经表明,干扰素-γ(Th1细胞因子)减少CFTR-dependent Cl⁻分泌60%以上在极化48小时的治疗支气管上皮细胞(在ALI) [102年]。相反,Th2细胞因子,如il - 4和IL-13上调游离钙⁺端依赖Cl⁻在支气管上皮细胞分泌阿里(103年和在液-液界面104年]。Scudieri et al。105年后来的]显示,主支气管上皮细胞生长在阿里治疗24小时与il - 4显示TMEM16A蛋白表达明显增加,浆游离钙的一个重要组成部分⁺端依赖Cl⁻分泌。同时,il - 4纤毛细胞的百分比下降引起的,而增加的百分比MUC5AC-positive细胞,同意Th2细胞因子的诱导粘液上皮化生。MUC5AC-expressing细胞也强烈TMEM16A阳性,代表支气管上皮细胞的一个子集。未来的研究应该调查是否TMEM16A upregulation CF患者还出现,由于细菌感染和炎症,还是一个现象特别Th2有关信号级联,因为它已经被其他研究提出CF患者(106年]。

转谷氨酰胺酶表达的增加2 (TG2)相关epithelial-mesenchymal过渡(EMT) IB3细胞在水下文化也在使用阿里更相关的生理条件以及在主支气管上皮细胞(107年]。在水下和阿里文化条件,TG2活动抑制IB3细胞与TG2抑制剂或特定击倒的TG2表达导致纤连蛋白显著减少,N-cadherin转录阻遏蛞蝓,TGFβ1表达和转化生长因子β1水平导致EMT的逆转。同样,当TG2在主支气管上皮细胞过表达在阿里的条件下生长,增加EMT标记可以观察到基因的表达和蛋白质的水平。这些数据表明TG2将涉及矩阵增加沉积导致CF患者的纤维化。它可以假设TGFβ1通过其激活TG2 EMT过程的司机在CF气管支气管上皮细胞;然而,它应该主要CF原子能委员会和测试在活的有机体内在动物模型。

雌性生殖道的作用在EGFR / ADAM17轴与一个永生CF细胞模型研究(iCFTR CFBE),允许雌性生殖道的诱导表达在阿里文化(71年),避免无效的永生化细胞遗传学上截然不同的族群的比较。在阿里的文化,他们认为较低的立方形的形态、not-induced iCFTR CFBE细胞表现出增强amphiregulin ADAM17-dependent脱落的,反过来,调节表皮生长因子受体的活动,与CFTR-expressing细胞(108年]。重要的是,这些结果复制到主支气管上皮细胞在阿里文化也允许理解细胞外氧化应激,可能与缺乏谷胱甘肽运输,提高了基底活动EGFR / ADAM17轴通过ADAM17-dependent脱落的表皮生长因子受体受体激动剂导致增强的表皮生长因子受体活动(109年]。

动物模型可以帮助破译最初的原始CF呼吸道感染和炎症机制在细胞培养和补充的发现。因为老鼠和老鼠与CF不显示任何自发的感染和炎症反应15),在这个领域最关注更大的动物,如雪貂和猪肺有类似的体系结构和生理学人类的航空公司。BALF有趣的是,蛋白质组学分析表明CF雪貂在出生时显示显著差异而non-CF新生儿肝X受体/类维生素a X受体(LXR / RXR)、真核起始因子2 (eIF2),哺乳动物雷帕霉素靶(mTOR)信号通路110年),所有调节炎症反应和NF -互动κB通路。NF -κB反过来调节CF促炎细胞因子的表达,如引发,TNF -α,il - 1β(86年,111年,112年]。值得注意的是,il - 1的含量β和一氧化氮(NO)在新生儿CF BALF中发现明显低于non-CF BALF,而引发和TNF -α明显升高。这些观测结果符合所见CF细胞在体外而在CF患者在活的有机体内。NF -κB和其他信号通路已经被证明在CF hyperactivated气道细胞和被认为有助于细胞因子异常反应(包括引发和TNF -α)细菌和有限合伙人挑战113年]。在新生儿的一些炎症标志物升高CF雪貂BALF也升高与CF(婴儿114年,115年]。此外,发现没有减少在新生儿CF雪貂BALF镜子观察人类患者(116年]。这些结果形成鲜明对比是什么知道CF猪,它缺乏肺部炎症在出生时(22,44]。BALF资料表明没有区别嗜中性粒细胞浸润和non-CF之间引发浓度新生CF猪(22]。然而,随着时间的推移,炎症就会,从轻微到严重白细胞的浸润和异构气道重塑,杯状细胞增生的证据,气道壁增厚,很少膨胀黏膜下腺体(44]。这时间差异可能是由于解剖总值雪貂和猪之间的差异,因此不同CFTR-dependent先天免疫反应。此外,CF雪貂和猪仍然必须审问的炎症通路已经摆脱人类上皮细胞培养。相对于研究新生儿肺部炎症的CF猪体内和体外表明CF猪呼吸道上皮细胞表现出早期炎症反应迟钝金黄色葡萄球菌挑战(117年]。特别是,而CF和non-CF猪现在类似的组织和BALF概要文件来响应一个4小时的接触金黄色葡萄球菌,他们显示不同的转录资料在气道组织,减少表达基因编码宿主防御反应和基因表达增加凋亡反应。类似的研究结果报道当主气管上皮细胞从CF和non-CF猪在阿里比较。最近,据报道,monocyte-derived巨噬细胞获得新生的CF猪释放更多的引发和TNF -α为了应对有限合伙人(118年),符合高反应性TLR4配体(119年]。这些数据也符合一个旺盛的生产CF小鼠巨噬细胞的细胞因子反应有限合伙人(120年]。

4.3。Cocultures

一个在体外替代单一coculture不同的细胞类型包括最常见的上皮细胞。这种方法被用来减少之间的差距简单单一的血统在体外模型和复杂的生物过程,包括细胞因子,生长因子,转录监管机构发生在活的有机体内和被用来研究中性粒细胞的影响,嗜酸性粒细胞,单核细胞,淋巴细胞在上皮细胞的功能。Cocultures呼吸道上皮细胞和免疫细胞是有用的在模仿气道微环境在发展中主管反应抗原或吸收模型药(121年]。

原子能委员会分泌多种促炎细胞因子和趋化因子,这些都是重要的抗原递呈细胞”的相声和上皮细胞在免疫反应(31日,122年- - - - - -125年]。Cocultures可以用巨噬细胞和树突细胞,以调查他们的反应粒子,过敏原,病原体,及其后续影响T细胞(126年- - - - - -130年)(图2 (c))。三重cocultures原子能委员会,建立了DCs和巨噬细胞或成纤维细胞研究粒子吸收(131年],异型生物质毒性[132年),防御病原体(128年),和调节炎症反应(133年]。在初步研究,它必须是发现培养基适合增长和获取的功能性质的不同细胞类型(134年]。

coculture模型与monocyte-derived肺泡上皮细胞巨噬细胞和树突细胞已被用于模型肺泡上皮屏障微生物(132年]。

上皮细胞与成纤维细胞被报道调节细胞行为,增殖,分化的上皮细胞,反之亦然135年]。例如,众所周知,伤口修复依赖于原子能委员会的行动与细胞外基质之间的相互作用和细胞因子环境,建立了自己,而且支气管壁成纤维细胞分泌细胞因子,调节上皮细胞的功能(136年]和ciliogenesis [137年]。

关于CF,它建立了成纤维细胞获得CF老鼠显示与增加增殖和myofibroblast分化表型的改变,对生长因子的敏感性较高,反应过度炎症和纤维化的介质138年]。但是,没有广泛研究coculture原子能委员会和成纤维细胞到目前为止已经完成。

早期研究建立长期的文化(10个月)的呼吸道上皮细胞分化良好型的CF鼻息肉,postmitotic成纤维细胞在哪里产生的丝裂霉素C治疗,然后被用作支线层底面的播种Transwell插入(139年]。原子能委员会第一次被淹没在阿里。有趣的是,CF文化未能显示增加黏蛋白的生产和引发,但表现出增强气道表面液体的吸收。如果这个coculture系统是有利的扩张和CF原子能委员会而言,应该牢记,丝裂霉素C增加引发例如[在角膜成纤维细胞分泌140年]。这种效应可能会妨碍这些实验条件下炎症反应的研究,强调积极的重要性使用增殖成纤维细胞在真正的促炎反应的调查这些细胞。

在一个博士论文工作(141年),人类肺成纤维细胞(高通滤波器)被播种到胶原蛋白IV-coated Transwells和孵化四天前上皮细胞(C38、IB3-1或Calu-3)被播种。进一步孵化在淹没条件下被允许为上皮细胞粘附和增殖之前建立阿里(图1)。有趣的是,所有的coculture模型观察能够建立一个紧密的屏障和分泌MUC5AC的顶端分泌物每个模型在一段至少14天。单一栽培和cocultures挑战与生活或heat-inactivated细菌(金黄色葡萄球菌,铜绿假单胞菌,不过)或有限合伙人和研究细胞的生存能力,内涵,引发分泌。高通滤波器显然对细菌的挑战和可能因此发挥重要作用在CF呼吸道疾病的发病机理。此外,本研究显示的证据hyperinflammatory响应的CF模型;因此,IB3-1单一栽培回应挑战,更引发分泌C38相比,也大多在IB3-1-HPF cocultures。上皮完整性,当文化影响活细菌接触,然后mono -或cocultures IB3-1通常更容易。

直接cocultures CFBE41o——细胞与间充质干细胞经羊膜(hAMSCs)允许我们研究雌性生殖道通道的功能和紧张的上皮屏障,改变在CF细胞层(95年]。在这些cocultures mesenchymal-to-epithelial比5:1,我们观察到经济复苏的雌性生殖道作为氯通道,减少液体hyperabsorption从顶端表面和增加屏障功能(142年]。我们最近表明,大多数的这些影响是由上皮和间充质细胞间的缝隙连接的形成(143年),虽然旁分泌因子的作用不能被排除在外。这个coculture模型可以进一步利用模仿体内会发生什么,MSC移植后肺,与CF呼吸道感染和炎症。

4.4。3 d Cocultures Epithelial-Mesenchymal-Immune细胞

传统的2 d平台无法代表细胞的安排在活的有机体内此外,是静态的。使用3 d组织等效是有利的在2 d细胞培养提供更多在活的有机体内如形态、功能、生理条件和细胞间的相互作用使更多的相似之处(144年,145年]。这些模型表示无价的工具领域的肺癌生物学、疾病模型和药物发现和交付。例如,一个3 d模型,人类支气管上皮细胞被应用到一个3 d fibroblast-embedded间质胶原蛋白层,最近被用来研究胶原凝胶收缩和纤维发生相关基因表达146年)(图2 (e))。

已经建立了一个三重coculture MRC-5成纤维细胞组成的人类肺组织模型和分层16 hbe14o上皮细胞层结合monocyte-derived树突状细胞(DC) (147年]。首先,MRC-5成纤维细胞胶原蛋白I型被播种,然后DCs被播种在基质/矩阵淹没;最后,16 hbe被播种的免疫细胞被淹没的方式最后被暴露在空气中。organotypic肺模型,DCs被发现位于下方,在,在上皮和监管也在他们生产的趋化因子CCL17, CCL18, CCL22。

哈林顿et al。148年使用实际上电纺纤维的聚(乙烯对苯二甲酸乙二醇酯(PET))创建一个3 d模型的气道上皮,上皮细胞组成(Calu-3), DCs,和成纤维细胞,培养在阿里(图2 (d)),表明cocultures恢复其完整性比单一文化早在挑战与过敏原和他们适合直流迁移从底层的上皮细胞层。3 d coculture原子能委员会的模型,免疫细胞和成纤维细胞还没有实现CF领域。

5。在组织工程未来的发展方向

此外,复杂的3 d模型在模拟复杂的微环境是必要的肺粘膜。可以从鼻息肉或获得球状体肺组织活检显示ciliogenesis和粘液生产(149年]。这个系统的优点是很容易的生产(仅温和搅拌)和长期的文化(6个月当来源于鼻息肉和6周时来自肺组织)。基底由于缺点,包括transcytosis,感染,和细胞组织(没有pseudostratified的单层上皮)(150年),这个模型没有进一步的实现。

最近的生物工程技术的进步使肺瀑样模型的生成。谭和他的同事们(151年)结合成人原发性支气管上皮细胞,肺成纤维细胞和肺微血管内皮细胞的三维培养条件,通过使用人工基底膜,产生适合异位移植的气道瀑样。

原子能委员会可以成长为3 d聚合时首次允许坚持collagen-coated珠子,然后放入旋转壁容器(RWV)生物反应器,水平旋转船完全注满培养基,称为慢转侧船(STLV)或高纵横比血管(哈里)[144年)(图2 (f))。A549 3 d聚合显示改进的特征与单层文化:形成一个更严格的上皮细胞,产生MUC1和MUC5AC的顶端表面3 d聚合,表明适当的定位,更耐铜绿假单胞菌殖民和感染,显示更大的褶皱可以诱导il - 12, TNF -α、il - 10、il - 6的分泌。

在更高级的organotypic模型中,克拉布et al。152年)增加单核细胞A549 3 d聚合和cocultured STLV。他们表明,单核细胞分化功能macrophage-like细胞和肺泡表面局部macrophage-to-epithelial细胞比率有关在活的有机体内的情况。在挑战与群体感应信号参与的致病性铜绿假单胞菌CF的肺部感染,macrophage-like细胞的生存能力提高3 d模型,表明肺泡细胞和巨噬细胞可以交互模拟肺免疫活性的粘膜屏障。

其他人产生肺瀑样的集聚cell-coated海藻酸珠子在哈里胎儿肺成纤维细胞的生物反应器和加法,小原子能委员会(独立于细支气管),和人类脐静脉内皮细胞(153年]。7天之后,大部分的小原子能委员会提出了表面活性剂蛋白B和C (II型肺泡细胞)和T1a (I型肺泡细胞),而少数(少于20%)酒杯和俱乐部(原名克拉拉细胞)细胞。虽然工程多细胞瀑样显示人类肺肺泡结构与本机惊人的相似,他们没有显示自发形成自组织的毛细血管网络,表明其它船舶应探索形成的线索。

替代、全肺可以治疗移除所有细胞和细胞材料留下一个完整的3 d支架组成的天生的细胞外基质蛋白在biomimetically类似3 d体系结构中,这一过程被称为去细胞(154年]。然而,这个过程是由于缺少捐赠的肺和脚手架免疫原性和不能用于高通量应用程序。据脱细胞的肺已经重新使用许多不同的细胞类型,包括胎儿肺细胞,内皮细胞,胚胎干细胞(ESC),成纤维细胞,诱导多能干细胞(iPSC),主键或不灭的气道和肺泡上皮细胞,骨髓,或者脂肪间充质干细胞(msc),虽然只有部分recellularization肺泡和航空公司实现154年- - - - - -156年]。然而,这可能取决于可能获得较低的衰老细胞来源。在最近的一次调查,LaRanger et al。157年]使用有条件地重组(CR)人类支气管上皮细胞(HBECs)和recellularization小鼠肺癌的生物反应器系统概括只有12天内上、下呼吸道。并行实验体外阿里的条件下,实现CR细胞只在上层上皮分化后35天。有趣的是,CR CF HBECs显示相同的行为,打开CR CF HBECs的各种场景是一个宝贵的资源为研究基因和校正方法以及药理干预措施。

基于组织工程正在开发更复杂的模型,虽然他们还没有应用于CF字段。目前,这些模型都是基于脚手架材料、电池片技术,或microfluidic-based设备(lung-on-a-chip)提供粘附、增殖和迁移支持原子能委员会和概括组织和器官水平生理(158年]。例如,布卢姆et al。159年捏造一个多室培养装置,将标准渗透过滤器支持包含完全分化灌注支气管上皮细胞基底媒体模拟流体的流通组织。上皮组织,根据肌动蛋白细胞骨架和occludin染色,和回应之前,在更高的级花粉相比静态培养条件引发的分泌。

6。结论

二十多年的研究建立了炎症反应的主要特点,粘液,宿主-病原体相互作用和在CF领域,特别是在肺部疾病。单一栽培下淹没在气液界面在获得这方面的知识。主气道上皮细胞提供的可能性研究pathomechanisms炎症和粘液生产的情况接近在活的有机体内因此应首选永生化细胞系,其优势被轻易通过基因手段相比,可以长期培养。小说、价值和功能cocultures也发达,它代表一个更复杂的模型系统,包括巨噬细胞、DCs和成纤维细胞。他们可以帮助阐明关键线索细胞通讯和行为和提供新机会的发现新颖的治疗方法。CF的研究应该完善这些模型和补的结果与那些在动物模型。最后,我们的目标是完善甚至更复杂的3 d模型,将实现研究领域需要改进,比如多细胞复杂性(包括免疫细胞和土著微生物群的成员),整合相关ECM蛋白质,和身体力量的集成模拟multiorgan信号和交互的上下文中自然发生的具体组织微环境利益。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

确认

我们承认意大利法律的支持548/93。

引用

1. r·c·鲍彻,“囊性纤维化:易受呼吸道疾病的表面脱水,”分子医学的趋势,13卷,不。6,231 - 240年,2007页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
2. v . l . Campodonico m . Gadjeva c . Paradis-Bleau a . ulu g . b .码头,“气道上皮控制铜绿假单胞菌感染的囊性纤维化,”分子医学的趋势,14卷,不。3、120 - 133年,2008页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
3. p·s·萨尔瓦•:a .柯南道尔l·格雷厄姆·h .特征和c m . Doerschuk”tnf,引发、可溶性ICAM-1和中性粒细胞在囊性纤维化患者的痰液,”小儿肺学,21卷,不。1,11-19,1996页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
4. t . l . Bonfield m . w . Konstan, m·伯杰“呼吸道上皮细胞细胞因子的生产在囊性纤维化改变,”《变态反应与临床免疫学杂志》上,卷104,不。1,第78 - 72页,1999。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
5. d·g·唐尼、s c·贝尔和j·s . Elborn“中性粒细胞在囊性纤维化,”胸腔,卷64,不。1,第88 - 81页,2009。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
6. a·c·唐、s e·特维m·p·阿尔维斯n . Regamey说话结结巴巴,和d·哈特尔“宿主-病原体相互作用在囊性纤维化目前概念:呼吸道疾病,”欧洲呼吸审查,23卷,不。133年,第332 - 320页,2014年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
7. c·a·霍布斯、c·达·谭和r . Tarran“上皮钠通道多动症对囊性纤维化肺病吗?”《生理学,卷591,不。18日,第4387 - 4377页,2013年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
8. r·c·鲍彻”证据气道表面脱水的CF呼吸道疾病的启动事件,“内科医学杂志,卷261,不。1,5-16,2007页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
9. d·f·罗杰斯“Mucoactive代理气道粘液hypersecretory疾病,”呼吸道护理52卷,第1197 - 1176页,2007年。视图:谷歌学术搜索
10. a . Munder b .说话结结巴巴,“囊性纤维化肺病的起源。”《新英格兰医学杂志》上,卷372,不。16,1574 - 1575年,2015页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
11. l·w·威尔瑟a van Heeckeren, b . j .,“抗氧化失衡的肺囊性纤维化跨膜电导调节蛋白突变小鼠,”美国生理学肺细胞和分子生理学杂志》上,卷281,不。1,L31-L38, 2001页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
12. b . j ., a . m . van Heeckeren e . Min和l·w·威尔瑟”角色囊性纤维化跨膜电导调节蛋白在谷胱甘肽对支气管肺的假单胞菌感染,”感染和免疫,卷72,不。4、2045 - 2051年,2004页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
13. n s·古尔德,大肠,r·j·马丁和b . j .,“雌性生殖道是主要的已知顶端谷胱甘肽转运蛋白参与了香烟烟雾诱发肺适应性反应,”自由基生物学和医学,52卷,不。7,1201 - 1206年,2012页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
14. a·g·Ziady和j·汉森在囊性纤维化氧化还原平衡,”国际生物化学与细胞生物学杂志》上52卷,第123 - 113页,2014年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
15. 麦凯伦m . Donnelley d·帕森斯,“呼吸道疾病表型在囊性纤维化动物模型,”呼吸系统的研究,19卷,不。1,p。2018。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
16. 通用汽车Lavelle, m . m .白色:布朗,n . g . McElvaney和e·p·里夫斯,“囊性纤维化的动物模型病理:表型相似之处和差异,”生物医学研究的国际ID 5258727条,卷。2016年,14页,2016。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
17. b·h·罗森m .小调l . r . Gawenis et al .,“动物和模型系统研究囊性纤维化,”杂志的囊性纤维化,17卷,不。2,S28-S34, 2018页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
18. m·e·伊根,“囊性纤维化小鼠模型是多么有用?”今天药物发现:疾病模型》第六卷,没有。2,35-41,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
19. r . j .包、l . h . Al-Ugaily和g·莫里斯,“鼠标的气管支气管的上皮细胞:光和电子显微镜定量研究中,“解剖学杂志,第132卷,第1部分,71 - 84年,1981页。视图:谷歌学术搜索
20. k . l . Tuggle s e . Birket x崔et al .,”表征缺陷在离子运输和组织发展的囊性纤维化跨膜电导调节(雌性生殖道)基因敲除老鼠,”《公共科学图书馆•综合》,9卷,不。第三条e91253, 2014年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
21. x太阳,h .隋,j·t·费舍尔et al。”疾病表型的雪貂CFTR-knockout囊性纤维化模型”《临床研究杂志》上,卷120,不。9日,第3160 - 3149页,2010年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
22. c·s·罗杰斯,y, t . Rokhlina et al .,“生产CFTR-null和CFTR-DeltaF508杂合的猪腺相关virus-mediated基因打靶和体细胞核移植,”《临床研究杂志》上,卷118,不。4、1571 - 1577年,2008页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
23. n . Klymiuk l . Mundhenk k Kraehe et al .,“顺序针对雌性生殖道的BAC向量生成一个小说猪囊性纤维化模型”分子医学杂志,卷90,不。5,597 - 608年,2012页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
24. a . Ralhan j .拉瓦尔f . Lelis et al .,“当前概念和争议在囊性纤维化肺病的先天免疫,”先天免疫杂志,8卷,不。6,531 - 540年,2016页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
25. d·p·尼科尔斯m . w . Konstan, j . f . Chmiel”抗炎治疗囊性fibrosis-related肺病。”临床检查过敏和免疫学,35卷,不。3、135 - 153年,2008页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
26. s . d . Sagel m·m·安东尼·b·d·瓦格纳·艾美特和e . t . Zemanick“痰炎症生物标记和囊胞性纤维症患儿肺功能下降,”美国呼吸和重症监护医学杂志》上,卷186,不。9日,第865 - 857页,2012年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
27. m . Conese s . a . Tirelli g . Alicandro et al .,”生物标志物囊性纤维化的炎症和重塑,”临床免疫学、内分泌和代谢药物,3卷,不。2、92 - 108年,2017页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
28. n·桑德斯,c·鲁道夫,k . Braeckmans s . c . De Smedt和j . Demeester“胞外呼吸基因治疗的障碍。”先进的药物输送的评论,卷61,不。2、115 - 127年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
29. g·a·邓肯,荣格,j·哈和j·s·Suk,“吸入基因治疗粘液屏障,”分子治疗,24卷,不。12日,第2053 - 2043页,2016年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
30. m . Conese卡斯特拉尼,s D 'Oria和p . Montemurro”在囊性纤维化肺病、中性粒细胞的作用”中性粒细胞在疾病发病机理中的作用,m . Khajah Ed,页119 - 141,IntechOpen有限,伦敦,英国,2017年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
31. p . s . Hiemstra p·b·麦克雷Jr, r·巴尔斯“气道上皮细胞的先天免疫功能在炎症性肺部疾病,”《欧洲呼吸杂志》,45卷,不。4、1150 - 1162年,2015页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
32. p·g·霍尔特,m·a·Schon-Hegrad和p·g . McMenamin“呼吸道树突细胞,”国际免疫学检查》第六卷,没有。2 - 3、139 - 149年,1990页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
33. b·e·莱纳特”,肺和胸肺巨噬细胞亚群和粒子间隙,“环境健康展望卷。97年,17-46,1992页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
34. e . m . Bruscia和t . l . Bonfield囊性纤维化肺免疫:巨噬细胞的作用,“先天免疫杂志,8卷,不。6,550 - 563年,2016页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
35. e . m . Bruscia和t . l . Bonfield“在囊性纤维化,天然免疫与适应性免疫”诊所在胸部医学,37卷,不。1、17 - 29,2016页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
36. l . s . Ostedgaard t . o .早间,j . d . McMenimen et al .,“Gel-forming黏蛋白形成独特的形态结构在航空公司,”美国国家科学院院刊》上的美利坚合众国卷,114年,第6847 - 6842页,2017年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
37. p . m .昆廷“粘液的诞生”,美国生理学肺细胞和分子生理学杂志》上,卷298,不。1,L13-L14, 2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
38. n . e . y . t . Chen Yang p . m .昆廷,观测。下巴,“碳酸氢盐粘液形成的新角色,”美国生理学肺细胞和分子生理学杂志》上,卷299,不。4,L542-L549, 2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
39. s . m . Kreda c·w·戴维斯,m . c .玫瑰,“雌性生殖道、黏蛋白和粘液阻塞在囊性纤维化,”冷泉港医学视角,卷2,不。9日,2012年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
40. m .商场b·r·格拉布j . r . Harkema w·k·奥尼尔和r·c·鲍彻”增加气道上皮Na⁺吸收产生囊性fibrosis-like小鼠肺病。”自然医学,10卷,不。5,487 - 493年,2004页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
41. m·a .商场Harkema j . r . j . b . Trojanek et al .,“发展beta-epithelial Na + channel-overexpressing慢性支气管炎和肺气肿的老鼠,”美国呼吸和重症监护医学杂志》上,卷177,不。7,730 - 742年,2008页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
42. 周z . j . Duerr b Johannesson et al .,“ENaC-overexpressing鼠标作为囊性纤维化肺病的一个模型,“杂志的囊性纤维化补充2卷。10日,S172-S182, 2011页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
43. 梁x太阳,a·k·奥利弗,b . et al .,“肺表型的青少年和成人囊性纤维化跨膜电导regulator-knockout雪貂、”美国呼吸系统细胞和分子生物学》杂志上,50卷,不。3、502 - 512年,2014页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
44. d . a . Stoltz d . k . Meyerholz a . a . Pezzulo et al .,“囊性纤维化猪患上肺部疾病和展览出生缺陷细菌消灭,”科学转化医学,卷2,不。29日第二十九条ra31, 2010年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
45. l . s . Ostedgaard d . k . Meyerholz j . h . Chen等人“ΔF508CFTR突变导致检测misprocessing和囊性fibrosis-like疾病在猪身上,“科学转化医学,3卷,不。74年,第74条ra24, 2011。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
46. r·j·亚当,a . s . Michalski c·鲍尔et al .,“困气和气流阻塞在新生儿囊性纤维化的小猪,“美国呼吸和重症监护医学杂志》上,卷188,不。12日,第1441 - 1434页,2013年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
47. p . r . Burgel和j·a·纳达尔”角色的表皮生长因子受体的激活在气道上皮细胞,上皮细胞修复和粘蛋白生产”胸腔卷,59号11日,第996 - 992页,2004年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
48. j . a . Voynow l . r .年轻,y, t . Horger m . c .玫瑰,和b·m·费舍尔,“中性粒细胞弹性蛋白酶增加MUC5ACmRNA和蛋白表达在呼吸道上皮细胞,”《美国生理学杂志》上,276卷,5第1部分,L835-L843, 1999页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
49. k . Kohri i f .植木和j·a·纳达尔“中性粒细胞弹性蛋白酶诱导粘蛋白生产ligand-dependent表皮生长因子受体激活,“美国生理学肺细胞和分子生理学杂志》上,卷283,不。3,L531-L540, 2002页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
50. h . Ishimoto h . Mukae: Sakamoto et al .,“不同的影响telithromycin MUC5AC生产人类中性粒细胞peptide-1或脂多糖诱导的NCI-H292细胞与阿奇霉素和克拉霉素相比,“《抗菌化学疗法杂志》上,卷63,不。1,第114 - 109页,2009。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
51. s . Rajan g . Cacalano r·布莱恩et al .,“绿脓假单胞菌诱导的细胞凋亡在呼吸道上皮细胞。分析囊性纤维化跨膜电导调节功能障碍的影响和细菌毒力因素,”美国呼吸系统细胞和分子生物学》杂志上,23卷,不。3、304 - 312年,2000页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
52. s . Halldorsson t . Gudjonsson m . Gottfredsson·k·辛格·g·h·Gudmundsson o . Baldursson称,“阿奇霉素铜绿假单胞菌感染过程中保持气道上皮的完整性,”美国呼吸系统细胞和分子生物学》杂志上,42卷,不。1,第68 - 62页,2010。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
53. m·w·利j . e . Kylander j . r . Yankaskas和r·c·鲍彻”细胞增殖在支气管上皮和粘膜下腺体囊性纤维化患者中,“美国呼吸系统细胞和分子生物学》杂志上,12卷,不。6,605 - 612年,1995页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
54. h·a·w·m·Tiddens l . p•库普曼r·k·兰伯特et al .,“软骨气道壁维度和囊性纤维化肺气道阻力,”《欧洲呼吸杂志》,15卷,不。4、735 - 742年,2000页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
55. c . Hubeau m . Lorenzato j.p. Couetil et al .,“定量分析的囊性纤维化气道粘膜炎症细胞浸润,”临床和实验免疫学,卷124,不。1,第76 - 69页,2001。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
56. j . a . Voynow b·m·菲舍尔b·c·罗伯茨和公元Proia,“官腔细胞构成了增殖细胞群在囊性纤维化航空公司,”美国呼吸和重症监护医学杂志》上,卷172,不。8,1013 - 1018年,2005页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
57. t . Piorunek a . Marszalek w . Biczysko j . Gozdzik s Cofta和m . Seget“囊性纤维化的阶段之间的相关性和形态的变化在成人患者中,“生理学和药理学杂志》上,卷59,补充6,565 - 572年,2008页。视图:谷歌学术搜索
58. n . t . n .陈o . Bardou a Prive et al .,“改善有缺陷的囊性纤维化气道上皮伤口修复雌性生殖道救援后,“《欧洲呼吸杂志》,40卷,不。6,1390 - 1400年,2012页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
59. n . Regamey·k·杰弗瑞·e·w·f·w·奥尔顿,a .布什和j·c·戴维斯“气道重构及其与炎症的关系在囊性纤维化,”胸腔,卷66,不。7,624 - 629年,2011页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
60. t . n . Hilliard n . Regamey j·k·舒特et al .,“儿童气道重塑与囊性纤维化,”胸腔,卷62,不。12日,第1080 - 1074页,2007年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
61. r·麦加朝圣p . Lesimple b . Nawrocki-Raby p . Birembaut e . Puchelle和c . Coraux“人类呼吸道表面上皮再生在囊性纤维化延迟和异常,“《华尔街日报》的病理,卷211,不。3、340 - 350年,2007页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
62. j . Berube l . Roussel l . Nattagh, s .卢梭“失去囊性纤维化跨膜电导调节功能增强激活p38和ERK MAPKs,增加白细胞介素- 6在气道上皮细胞暴露于铜绿假单胞菌合成,“《生物化学》杂志上,卷285,不。29日,第22307 - 22299页,2010年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
63. 金,b·a·拜尔c·刘易斯和j·a·纳达尔“正常雌性生殖道抑制表皮生长因子receptor-dependent促炎症趋化因子生产人工气道上皮细胞,”《公共科学图书馆•综合》,8卷,不。8篇文章e72981 2013。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
64. c·马丁,n . Coolen y吴et al .,“雌性生殖道功能障碍诱发血管内皮生长因子在气道上皮细胞合成,“《欧洲呼吸杂志》,42卷,不。6,1553 - 1562年,2013页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
65. c . Berasain和m·a·阿维拉”Amphiregulin。”研讨会在细胞和发育生物学卷28日,31-41,2014页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
66. j . Jacquot o . Tabary p . le Rouzic和a·克莱门特”在囊性纤维化气道上皮细胞炎症信号”,国际生物化学与细胞生物学杂志》上,40卷,不。9日,第1715 - 1703页,2008年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
67. c·m·格林·t·p·卡罗尔,s·g·j·史密斯et al .,“TLR-induced炎症在囊性纤维化和non-cystic纤维化气道上皮细胞,”免疫学杂志,卷174,不。3、1638 - 1646年,2005页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
68. l .第5期s Medjane k le-Barillec et al .,“响应人类的肺上皮细胞脂多糖包括toll样受体4 (TLR4)端依赖信号通路:TLR4胞内划分的证据,”《生物化学》杂志上,卷279,不。4、2712 - 2718年,2004页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
69. a·克拉布·m·a·莱德斯马,c . a . Nickerson“模仿宿主及其体外微环境研究粘膜感染铜绿假单胞菌,”病原体和疾病,卷71,不。1 - 2014页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
70. m·凯利,s . Trudel f . Brouillard et al .,“囊性纤维化跨膜调节器CFTR抑制剂检测(异烟肼)-172和glyh - 101目标线粒体功能,独立于氯通道的抑制,”药理学杂志》上的报告和实验治疗,卷333,不。1、60 - 69、2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
71. g . Veit f波萨德j . Goepp et al .,“促炎细胞因子分泌抑制TMEM16A或雌性生殖道频道活动在人类支气管上皮细胞囊性纤维化,”细胞的分子生物学,23卷,不。21日,第4202 - 4188页,2012年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
72. Virella-Lowell, j . d .病b .刘et al .,“雌性生殖道的影响、白细胞介素- 10”和铜绿假单胞菌在CF支气管上皮细胞基因表达谱线,”分子治疗,10卷,不。3、562 - 573年,2004页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
73. 诉Balloy h . Varet m . a .杰出人物et al .,“正常和囊性纤维化人类支气管上皮细胞感染铜绿假单胞菌表现出不同的基因激活模式,”《公共科学图书馆•综合》,10卷,不。10篇文章e0140979 2015。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
74. n Reiniger, j·k·川,g . b .码头,“囊性纤维化跨膜电导调节对基因表达的影响在人类支气管上皮细胞的铜绿假单胞菌感染,”感染和免疫,卷73,不。10日,6822 - 6830年,2005页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
75. m . c . Dechecchi e . Nicolis诉Bezzerri et al .,“MPB-07减少铜绿假单胞菌在囊性纤维化支气管的炎症反应细胞,”美国呼吸系统细胞和分子生物学》杂志上,36卷,不。5,615 - 624年,2007页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
76. m . Brodlie m·c·麦基恩·g·e·约翰逊et al .,“主支气管上皮细胞培养移植从肺囊性纤维化,”肺的实验研究,36卷,不。2、101 - 110年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
77. s . a·莫利纳b . Stauffer h·k·莫里亚蒂,n . a . McCarty, a . h . Kim和m . Koval”联接的异常在人类呼吸道上皮细胞表达CFTR F508del检测”美国生理学肺细胞和分子生理学杂志》上,卷309,不。5,L475-L487, 2015页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
78. b .问:沈w·e·芬克贝涅j。j酒,r . j . Mrsny和j·h·Widdicombe”Calu-3:人工气道上皮细胞系显示cAMP-dependent Cl -分泌,”《美国生理学杂志》上,266卷,5第1部分,L493-L501, 1994页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
79. 黄j . d . Kim j ., a . Abu-Arish y罗和j·w·汉拉罕”大多数由Calu-3碳酸氢盐分泌细胞是由雌性生殖道pendrin和独立,“生理上的报告》第六卷,没有。5篇文章e13641 2018。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
80. p . LeSimple j .廖r·罗伯特d . c . Gruenert和j·w·汉拉罕,“囊性纤维化跨膜电导调节贩卖调节气道上皮细胞的屏障功能层,”《生理学,卷588,不。8,1195 - 1209年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
81. s . h . Randell m . l . Fulcher w·奥尼尔和j·c·奥尔森“主要囊性纤维化研究上皮细胞模型分子生物学方法卷,742年,第310 - 285页,2011年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
82. m . l . Fulcher加布里埃尔,k·a·伯恩斯,j . r . Yankaskas和s . h . Randell“人类呼吸道上皮细胞分化良好型的文化,”方法在分子医学卷,107年,第206 - 183页,2005年。视图:谷歌学术搜索
83. r . Villenave m . d .盾牌,美国f .权力,“呼吸道合胞体病毒与人类交互气道上皮细胞,”微生物学的趋势,21卷,不。5,238 - 244年,2013页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
84. 答:a . Pezzulo t·d·Starner t.e. Scheetz et al .,“气液界面和使用原代细胞培养很重要概括体内气道上皮细胞的转录概况,”美国生理学肺细胞和分子生理学杂志》上,卷300,不。1,L25-L31, 2011页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
85. a·德沃夏克a . e . Tilley r . Shaykhiev r . Wang和r . g .水晶,“做气道上皮气液文化代表着体内气道上皮细胞转录组?”美国呼吸系统细胞和分子生物学》杂志上,44卷,不。4、465 - 473年,2011页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
86. a·缪尔·g·宋,美国科尔et al .,“toll样受体在正常和囊性纤维化气道上皮细胞,”美国呼吸系统细胞和分子生物学》杂志上,30卷,不。6,777 - 783年,2004页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
87. s . f . Vencken和c·m·格林在囊性纤维化toll样受体:功能失调的microRNA在先天免疫反应的影响肺囊性纤维化,”先天免疫杂志,8卷,不。6,541 - 549年,2016页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
88. g .邻里g . f .布维·勒让德Dagenais, c,和y Berthiaume“氧化应激调节基因的表达参与了细胞生存ΔF508囊性纤维化气道上皮细胞,”生理基因组学,46卷,不。17日,第646 - 634页,2014年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
89. a . Schogler f .空白,m . brgger et al .,”表征的儿科囊性纤维化气道上皮细胞培养在气液界面通过非侵入式鼻腔细胞学刷取样,”呼吸系统的研究,18卷,不。1,p。215年,2017。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
90. m·n·贝克·m·s·萨奥尔m . s . Muhlebach et al .,“囊性纤维化气道上皮细胞分泌的细胞因子,”美国呼吸和重症监护医学杂志》上,卷169,不。5,645 - 653年,2004页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
91. k . Mosler c . Coraux k Fragaki et al .,“鼻上皮刷的可行性研究气道上皮功能在CF婴儿,”杂志的囊性纤维化,7卷,不。1,44-53,2008页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
92. d . m .来者,j·s·Elborn和m·埃尼斯”的比较鼻和支气管上皮细胞从COPD患者,获得“《公共科学图书馆•综合》,7卷,不。第三条e32924, 2012年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
93. m·p·阿尔维斯a . Schogler美国埃本et al .,“先天免疫反应的比较基本鼻对鼻病毒感染和支气管上皮细胞,”Respirology,21卷,不。2、304 - 312年,2016页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
94. l . m .少年h .备忘录,k . k .楚et al .,”发展的主要人工培养模型气道粘膜发炎,”科学报告,7卷,不。1,p。8182年,2017。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
95. 卡斯特拉尼,l . Guerra m . Favia di Gioia,诉Casavola和m . Conese”NHERF1和雌性生殖道恢复紧密连接组织和功能在囊性纤维化气道上皮细胞:ezrin和RhoA /摇滚通路的作用,“实验室调查,卷92,不。11日,第1540 - 1527页,2012年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
96. o·a·福勒斯特,美国英格索尔牌手表,m . k . Preininger et al .,“前线科学:病理调节人中性粒细胞招募气道环境在囊性纤维化,”《白细胞生物学,卷104,不。4、665 - 675年,2018页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
97. h . Grassme b·亨利·r·西尔布罗等。”β1-Integrin积累在囊性纤维化腔的气道上皮细胞膜,减少鞘氨醇,促进细菌感染,”细胞宿主和微生物,21卷,不。6,707 - 718页。e8, 2017年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
98. 诉Teichgraber m·乌尔里希,n, et al .,”神经酰胺积累介导炎症、细胞死亡和感染易感性在囊性纤维化,”自然医学,14卷,不。4、382 - 391年,2008页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
99. k·a·贝克尔b·亨利·r·西尔布罗说话结结巴巴,e . Gulbins和h . Grassme”的角色CD95在囊性纤维化肺发炎和感染,”分子医学杂志,卷90,不。9日,第1023 - 1011页,2012年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
100. d·亚当,j . Roux-Delrieu大肠Luczka et al .,“囊性纤维化气道上皮改造:参与炎症,”《华尔街日报》的病理,卷235,不。3、408 - 419年,2015页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
101. l . j . Galietta c . Folli大肠Caci et al .,“炎性刺激对气道离子传输的影响。”美国胸腔学会学报》上,1卷,不。1,第65 - 62页,2004。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
102. l . j . v . Galietta c . Folli c马et al .,“修改transepithelial离子运输在人类支气管上皮细胞培养被干扰素-γ”,美国生理学肺细胞和分子生理学杂志》上,卷278,不。6,L1186-L1194, 2000页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
103. h . Danahay h·阿瑟顿·g·琼斯,r . j .桥梁和c t .民意调查,“Interleukin-13诱发hypersecretory离子运输在人类支气管上皮细胞表型,”美国生理学肺细胞和分子生理学杂志》上,卷282,不。2,L226-L236, 2002页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
104. l . j . v . Galietta p . Pagesy c Folli et al .,“il - 4是一个强有力的调制器离子运输在人类支气管上皮细胞体外,”免疫学杂志,卷168,不。2、839 - 845年,2002页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
105. p . Scudieri e . Caci国际公司美国布鲁诺et al .,”协会TMEM16A氯通道与气道过度杯状细胞化生,”《生理学,卷590,不。23日,第6155 - 6141页,2012年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
106. k .累人,A . Treis, p . Fucik et al .,“Th17——Th2-skewed细胞因子在囊性纤维化肺代表了铜绿假单胞菌感染的危险因素,”美国呼吸和重症监护医学杂志》上,卷187,不。6,621 - 629年,2013页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
107. t . s . Nyabam z Wang蒂博et al .,“小说的监管角色组织转谷氨酰胺酶在囊性纤维化epithelial-mesenchymal过渡,“Biochimica et Biophysica学报,卷1863,不。9日,第2244 - 2234页,2016年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
108. Schnur m . Stolarczyk g . Veit a, m . Veltman g·l·卢卡奇和b . j .他,“囊性纤维化气道上皮细胞外氧化导致增强的EGFR / ADAM17活动,“美国生理学肺细胞和分子生理学杂志》上,卷314,不。4,L555-L568, 2018页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
109. m . Stolarczyk和b . j .他“EGFR-ADAM17轴在慢性阻塞性肺疾病和肺囊性纤维化病理,”炎症介质卷,2018篇文章ID 1067134, 22页,2018年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
110. n . w . Keiser s e . Birket中情局埃文斯et al .,“先天免疫缺陷和hyperinflammation新生儿肺囊性纤维化跨膜电导regulator-knockout雪貂,”美国呼吸系统细胞和分子生物学》杂志上,52卷,不。6,683 - 694年,2015页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
111. d·帕克和a .王子“先天免疫在呼吸道上皮细胞,”美国呼吸系统细胞和分子生物学》杂志上,45卷,不。2、189 - 201年,2011页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
112. e . g .破旧的t•汪迪,b . i Kazmierczak“铜绿假单胞菌感染的先天免疫反应。”微生物和感染,13卷,不。14日至15日,第1145 - 1133页,2011年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
113. t·s·科恩和a .王子,“囊性纤维化:粘膜免疫缺陷综合症”,自然医学,18卷,不。4、509 - 519年,2012页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
114. s . l . Peterson-Carmichael w·t·哈里斯,r·高尔et al .,“降低气道炎症与生理研究协会与囊性纤维化年幼的孩子,”小儿肺学,44卷,不。5,503 - 511年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
115. c s c Ranganathan, f·帕森斯Gangell et al .,“进化的肺部炎症和营养状况与囊性纤维化婴幼儿,”胸腔,卷66,不。5,408 - 413年,2011页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
116. h . Grasemann f . Ratjen,“囊性纤维化肺病:一氧化氮的作用,“小儿肺学,28卷,不。6,442 - 448年,1999页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
117. j . a . Bartlett s拉马钱德兰c . l . Wohlford-Lenane et al .,“新生儿囊性纤维化猪有炎症刺激反应迟钝,”美国呼吸和重症监护医学杂志》上,卷194,不。7,845 - 854年,2016页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
118. l . Paemka b . n . McCullagh m·h·阿布阿莱瓦et al .,“单核巨噬细胞来自CF猪出生时表现出增强的炎症反应,”杂志的囊性纤维化,16卷,不。4、471 - 474年,2017页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
119. e . m . Bruscia p . x张a Satoh et al .,“异常交易和退化TLR4下高架在囊性纤维化炎症反应,”免疫学杂志,卷186,不。12日,第6998 - 6990页,2011年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
120. e . m . Bruscia p . x张e·费雷拉et al .,“巨噬细胞直接导致夸大了炎症反应在囊性纤维化跨膜电导调节−−老鼠,”美国呼吸系统细胞和分子生物学》杂志上,40卷,不。3、295 - 304年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
121. d . Papazian p . a . Wurtzen和s·w·k·汉森,“极化气道上皮细胞免疫共培养模型研究中,“国际档案过敏和免疫学,卷170,不。1、21、2016页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
122. 答:加藤和r . p . Schleimer超越炎症:气道上皮细胞天然免疫与适应性免疫的接口,“当前舆论免疫学,19卷,不。6,711 - 720年,2007页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
123. r·p·Schleimer a . p . Lane, j .金正日“先天和后天免疫和上皮细胞功能在慢性鼻窦炎,”临床过敏和免疫学,20卷,51 - 78,2007页。视图:谷歌学术搜索
124. s . a)公元前泰勒,和d·阿提斯动物园,“欢迎来到社区:上皮细胞来源的细胞因子许可先天和适应性免疫反应在粘膜网站,“免疫学检查,卷226,不。1,第190 - 172页,2008。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
125. m . j . Holtzman d·e·拜尔斯j . Alexander-Brett和x王”的角色先天免疫细胞在气道上皮细胞和慢性呼吸道疾病,”自然评论免疫学,14卷,不。10日,686 - 698年,2014页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
126. d . Papazian, s·汉森和p . a . Wurtzen“气道反应对过敏原,气道上皮的T细胞,”临床与实验过敏,45卷,不。8,1268 - 1287年,2015页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
127. 黑鞋油,d . b .谢霆锋,m . a . Curotto de Lafaille f . Zhang和j . Reibman”柴油机尾气particle-exposed人类支气管上皮细胞诱导树突状细胞成熟和极化通过胸腺基质淋巴细胞生成素、”临床免疫学杂志,28卷,不。2、147 - 156年,2008页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
128. 率,j·w·阿帕姆a .黄宗泽k·l·麦肯纳和p·g·霍尔特,“气道上皮细胞调节局部微分树突状细胞的功能表型:对感染和过敏性气道疾病的发病机理,“免疫学杂志,卷182,不。1,第83 - 72页,2008。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
129. 黑鞋油,d . b .谢霆锋,t·戈登·m·r·Ahsan和j . Reibman”柴油机尾气particle-treated人类支气管上皮细胞移植Jagged-1和OX40配体通过胸腺基质淋巴细胞生成素髓系树突状细胞,”免疫学杂志,卷185,不。11日,第6645 - 6636页,2010年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
130. d . Papazian v . r . Wagtmann s .汉森和p . a . Wurtzen“树突细胞之间的直接接触和支气管上皮细胞抑制T细胞召回对螨和花粉过敏原提取物在体外反应,”临床和实验免疫学,卷181,不。2、207 - 218年,2015页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
131. f .空白、b . Rothen-Rutishauser和p . Gehr“树突状细胞和巨噬细胞形成一个transepithelial网络对外国颗粒抗原,”美国呼吸系统细胞和分子生物学》杂志上,36卷,不。6,669 - 677年,2007页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
132. 公元莱曼:多姆,m .芒刺,c·m·莱尔·Gehr和b . m . Rothen-Rutishauser”三重体外细胞共培养模型的主要细胞模仿人类肺泡上皮屏障,”欧洲医药、生物药剂学杂志》上,卷77,不。3、398 - 406年,2011页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
133. a . k . Mayer h·巴茨Fey, l·m·施密特和a . h . Dalpke“气道上皮细胞修改由诱导抗炎免疫反应微环境,”欧洲免疫学杂志,38卷,不。6,1689 - 1699年,2008页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
134. h .数学题,k .佐佐木y Ariyoshi et al .,“新辅助ad-REIC基因治疗的可行性高风险局限性前列腺癌患者接受根治性前列腺切除术,”临床与转化科学,8卷,不。6,837 - 840年,2015页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
135. f . Demayo p . Minoo c . g .扑通l . Schuger j .香农和j·s . Torday”Mesenchymal-epithelial交互在肺癌发展和维修:建模与重构是相同的过程?”美国生理学肺细胞和分子生理学杂志》上,卷283,不。3,L510-L517, 2002页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
136. a·b·汤普森·r·a·罗宾斯d·j·伯格et al .,“肺上皮细胞的免疫功能,《欧洲呼吸杂志》,8卷,不。1,第149 - 127页,1995。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
137. m . m . Myerburg j . d . Latoche e·e·麦肯纳et al .,“肝细胞生长因子和其他纤维母细胞分泌调节人类支气管上皮细胞的表型,”美国生理学肺细胞和分子生理学杂志》上,卷292,不。6,L1352-L1360, 2007页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
138. f . Huaux s . Noel b Dhooghe et al .,“促炎和纤维发生的表现型的成纤维细胞特异表达在囊性纤维化,”《公共科学图书馆•综合》,8卷,不。5篇文章e64341 2013。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
139. l . Wiszniewski l . Jornot t Dudez et al .,“长期文化极化气道上皮细胞的囊性纤维化患者,”美国呼吸系统细胞和分子生物学》杂志上,34卷,不。1,39-48,2006页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
140. s . f .周s . w . Chang和j·l·壮族“丝裂霉素C上调引发和MCP-1趋化因子表达通过角膜成纤维细胞的增殖作用蛋白激酶,”调查眼科及视觉科学,48卷,不。5,2009 - 2016年,2007页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
141. a . Bielemeier开发一个多细胞共培养模型,人类航空体外正常和囊性纤维化阿斯顿大学Birmimgham,英国,2011年。
142. a .痈卡斯特拉尼,m . Favia et al .,“CFTR修正缺陷检测/钠功能和紧张的囊性纤维化气道上皮细胞羊膜间充质基质细胞(干细胞),“细胞和分子医学杂志》上,18卷,不。8,1631 - 1643年,2014页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
143. a .痈r . Zefferino大肠Beccia et al .,“缝隙连接参与救援CFTR-dependent氯流出的羊膜间充质干细胞与囊性纤维化coculture CFBE41o——细胞,”干细胞国际ID 1203717条,卷。2018年,14页,2018。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
144. a . j . Carterson k搪磨机祖茂堂Bentrup, c . m .奥特et al .,“A549肺上皮细胞生长三维聚合:替代组织培养铜绿假单胞菌发病机理模型,”感染和免疫,卷73,不。2、1129 - 1140年,2005页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
145. 美国文德兰花,y的歌,和a·乔治,”发展的三维仿生支架研究epithelial-mesenchymal交互,”组织工程。部分,16卷,不。1,第342 - 327页,2010。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
146. 石川,k . Ishimori和s .伊藤”3 d epithelial-mesenchymal人类支气管组织的共培养模型概括气道组织重塑的多个特性TGF -β1治疗。”呼吸系统的研究,18卷,不。1,p。195年,2017。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
147. a . t . n .黄平君陈平,j .华雷斯et al .,“树突状细胞功能性质的人类肺粘膜的三维组织模型,”美国生理学肺细胞和分子生理学杂志》上,卷302,不。2,L226-L237, 2012页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
148. h·哈林顿,p .卡托f·萨拉查et al .,“人类上呼吸道疾病的免疫活性的3 d模型建模和体外药物评价,“分子制药学,11卷,不。7,2082 - 2091年,2014页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
149. m·乌尔里希·g·多尔,“三维人体气道上皮细胞培养,杂志的囊性纤维化,3卷,补充2,55-57,2004页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
150. m·乌尔里希·j·伯杰,j·g·穆勒和g·多尔,“莫西沙星,环丙沙星保护人类呼吸道上皮细胞对肺炎链球菌,金黄色葡萄球菌,铜绿假单胞菌、流感嗜血杆菌体外,”感染,33卷,补充2,没有。S2, 50, 2005页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
151. 问:棕褐色,崔k . m . d . Sicard和d . j . Tschumperlin“人类肺气道瀑样工程作为一步再生和疾病建模、”生物材料卷,113年,第132 - 118页,2017年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
152. 克拉布,s . f .衬衣r . van Houdt et al .,“肺泡上皮细胞保护从群体sensing-induced巨噬细胞细胞毒性在三维培养模型中,“细胞微生物学,13卷,不。3、469 - 481年,2011页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
153. d . c .威尔金森j . a . Alva-Ornelas j . m . s . Sucre et al .,“三维生物工程技术的发展为个性化产生肺组织疾病建模、”干细胞转化医学》第六卷,没有。2、622 - 633年,2017页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
154. d·e·瓦格纳r·w·Bonvillain t·詹森”et al .,干细胞可以用于生成新的肺吗?来自体内的肺与脱细胞生物工程整个肺,“Respirology,18卷,不。6,895 - 911年,2013页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
155. e . a . Calle m . Ghaedi美国《a . Sivarapatna m . k .曾和l·e·尼克,“整个肺组织工程策略”IEEE生物医学工程,卷61,不。5,1482 - 1496年,2014页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
156. m . e . Scarrit n c Pashos, b·A·邦内尔”回顾cellularization整个器官的组织工程策略,”在生物工程和生物技术前沿,3卷,2015年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
157. r . LaRanger j . r . Peters-Hall m . Coquelin et al .,“重组鼠肺和有条件地人类支气管上皮细胞“重编程”,“组织工程部分,24卷,不。7 - 8,559 - 568年,2018页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
158. p·库马尔,n . e . Vrana和a . m . Ghaemmaghami”前景和挑战在工程功能呼吸道上皮细胞在体外和体内的应用,”Microphysiological系统,1卷,2017年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
159. c·布鲁姆,r . Reale m . et al .,举行“时间使用微流体监测人类气道上皮细胞分化,“《公共科学图书馆•综合》,10卷,不。10篇文章e0139872 2015。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索

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