免疫缺陷和殖民统治的作用金黄色葡萄球菌在特应性皮炎的发病机理

文摘

特应性皮炎(AD)是一种条件复杂和不完全清楚病因。急性皮肤损伤患者的广告,被更多的殖民地金黄色葡萄球菌(金黄色葡萄球菌)细菌比慢性病变,临床上不变过敏性皮肤,或健康人的皮肤。机制促进皮肤殖民金黄色葡萄球菌包括几个因素之间复杂的互动。除了增加附着力金黄色葡萄球菌在过敏性皮肤,先天免疫反应的缺陷导致的缺乏限制微生物的增长也导致对殖民和感染的易感性金黄色葡萄球菌。内源性抗菌肽的缺乏可能是部分原因和皮肤感染的易感性殖民金黄色葡萄球菌患者的广告。多数的孤立金黄色葡萄球菌污点是能够产生外毒素,作为超级抗原。此外,反金黄色葡萄球菌特殊技能IgE AD患者识别和测量,揭示其水平与疾病的严重程度相对应。本文的文献试图识别因素参与AD-related的发病机制金黄色葡萄球菌皮肤殖民。的机制,提出减少殖民可能成为广告的病因和症状治疗。

1。介绍

特应性皮炎(AD)是一种与一个复杂的条件,到目前为止,没有完全理解病因。第一个报告的疾病可以追溯到古代;然而,第一个报告文学和其在医疗实践的历史可以追溯到1808年,Wilian使他的先锋“临床”的描述prurigo-like条件的痒疹和特别强调的发痒是过敏性皮肤炎的特征(1]。经过多年的观察和经验,介绍了术语过敏性皮肤炎和描述在1933年才由弗雷德智慧和马里恩苏兹贝格(2,3]。

尽管很多广告描述的症状和原因的疾病的发生过程中存在在当前文学,整个画面的疾病没有完全阐明。可能原因的广告包含表皮屏障的结构和功能的紊乱,免疫因素,和过敏原以及环境和遗传因素(4]。的作用贡献的感染,尤其是所致金黄色葡萄球菌(金黄色葡萄球菌),似乎是非常有趣的和被认为是重要的一些作者(5- - - - - -7]。根据最新的报道,殖民的微生物可以被认为是致病因素之一和过敏性皮肤疾病的结果8]。

广告是一种慢性疾病和一个变量。第一个皮肤症状通常出现在第一个三个月的生活。超过一半的病例(60%)诊断在生命的第一年,年底前和90%生命的第五年。在成人患者中,患病率女性高于男性。症状的类型取决于疾病的阶段。最常见的疾病的分类阶段包括婴儿,儿童,青少年,成人阶段。在最严重的情况下,皮肤变化是广义的。皮肤瘙痒是主要症状,出现在每一种类型的广告,迫使病人抓9- - - - - -11]。

2。表皮屏障的作用

在广告中,皮肤屏障结构缺陷以及损伤功能完整性和减少自我更新能力似乎扮演一个角色在释放免疫反应和非特异性炎症反应(12,13]。皮肤屏障的缺陷日益提到的一个因素促进细菌殖民化。皮肤屏障减少水损失从皮肤的表皮和更深的部分,以及防止环境因素如温暖或冷,渗透潜在的有害物质,和殖民的病理细菌。表皮屏障的良好保证一个健康的外观和皮肤的正常运转。在许多疾病中,结构和,随后,表皮屏障的功能改变。

表皮屏障由corneocytes,角质层细胞,脂肪,和天然保湿因子(NMF),成熟过程中产生corneocytes。Corneocytes形成过程中成熟的角质细胞和表皮的基底细胞层的迁移对皮肤的外表面。这些细胞是“死亡”,夷为平地,无核。细胞的内部充满了蛋白质角蛋白(14]。在基底细胞层的迁移,他们失去了细胞核。同时,表面蛋白的表达变化从角蛋白5和14 - 1和2 e以及角蛋白10。角蛋白纤维受栏目,这是第二个的蛋白质的量的表皮层(15]。

目前,突变的中间丝相关蛋白基因编码被认为是作为广告最重要的一个危险因素,食物过敏,支气管哮喘(16- - - - - -18]。终端分化的角蛋白,所谓cornified信封(CE)是创建一个蛋白质信封负责表皮屏障抵抗裂解酶(19]。这信封中间丝相关蛋白组成,loricrin trichohyalin, involucrin,中间角蛋白细丝。在栏目的分化,自由氨基酸和其他物质形成NMF被释放。NMF结构负责水的吸收和绑定在表皮的保护层。主要由自由氨基酸组成,包括pyroglutamic酸盐、尿素和无机盐。NMF构成表皮的角质层的20%左右,但它的正常运行是保证适当的定性和定量的成分。角质细胞分化期间,脂类的合成细胞外基质发生,包括主要神经酰胺、游离脂肪酸、胆固醇及其酯。天然保湿因子构成细胞外基质的重要组成部分,甚至可以包含40%到50%的他们(14,20.]。

另一个重要的组件的角质层是胆固醇。细胞外基质包含大约25%的胆固醇。基底细胞层能够吸收胆固醇从循环;然而,它几乎完全是产生于表皮(21,22]。脂类和脂肪酸组成的变化在病人的皮肤从广告以及天然保湿因子的数量的减少表皮的角质层的增加胆固醇似乎在细菌殖民化发挥最大的作用。Heczko等人表明,缺少medium-chain-length脂肪酸可以促进殖民金黄色葡萄球菌表皮,他们观察到的抑制作用癸的浓度升高,辛,月桂酸的增长金黄色葡萄球菌(23]。

3所示。炎症过程

表皮屏障损伤的炎症过程促进微生物的入侵。机械损伤,抓挠、环境因素和接触洗涤剂有助于细菌殖民化。过敏性皮肤的pH值升高是观察表面的表皮。其价值通常达到8.00 (24,25]。表皮的结构以及表皮屏障损伤和免疫之间的相互关联的失调在特应性皮炎是呈现在图1。

在免疫失调中观察到的广告,增加免疫球蛋白E的水平(IgE)和特定的抗体各种过敏原中起着重要作用,似乎最大的临床重要性。高空过敏症和食物过敏原为主。一个同等重要的免疫失调的机制似乎是细胞因子的变化形成的亚种群的Th1、Th2。短缺的Th1族群中观察到患者与干扰素(IFN)γ分泌降低反过来可能会降低自然杀伤(NK)细胞的活性。减少生产干扰素γ也涉及循环T淋巴细胞数量的减少,转化为一个CD4 + / CD8 +淋巴细胞的比例升高。得到了相同的结果从外周血和皮肤损伤。淋巴细胞的增殖反应刺激后anti-CD3抗体(OKT-3)和有丝分裂原减少[26,27]。

免疫反应在广告的另一个障碍是粒细胞的失调。他们主要包括趋化性和能力一代的自由基。在皮肤上,肥大细胞的数量的增加负责分泌的神经递质。的激活途径补充患者似乎非常有趣的广告。的主要因素导致高架活动似乎IgE-anti-IgE复杂。IgE的浓度升高可能也起了作用在增加对感染的易感性13,28]。

4所示。金黄色葡萄球菌在特应性皮炎

急性皮肤损伤患者的广告,被更多的殖民地金黄色葡萄球菌细菌比慢性病变,临床上不变过敏性皮肤,或健康人的皮肤。机制促进皮肤殖民金黄色葡萄球菌包括几个因素之间复杂的互动。他们包括皮肤屏障功能障碍,一个高的合成金黄色葡萄球菌粘附分子在细胞外基质中,皮肤的脂质含量减少,皮肤表面的pH值变化的方向碱度,和有缺陷的先天免疫反应由于减少内源性抗菌肽的生产(4,12,28,29日]。

5。增加附着力的金黄色葡萄球菌在皮肤上

金黄色葡萄球菌能够形成生物膜组成的多糖和蛋白质的水合矩阵,从而促进细胞粘附[30.]。粘附的金黄色葡萄球菌主要发生在表皮的角质层,并且它是由纤连蛋白和纤维蛋白原。结果表明,粘附金黄色葡萄球菌表面的皮肤增加患者的广告相比,健康的人。在广告中,炎症过程是由过敏原引起的,导致皮肤屏障的损害结果,暴露的细胞外基质金黄色葡萄球菌。细胞外基质的丰富金黄色葡萄球菌细胞膜包括真皮和表皮纤连蛋白、层粘连蛋白等成为皮肤病变和接触,通过这种方式,提高附着力金黄色葡萄球菌。抓也增加绑定的金黄色葡萄球菌皮肤细胞虽然干扰屏障和释放的细胞因子调节细胞外基质的表情丰富金黄色葡萄球菌。此外,AD患者的皮肤显示了增加角质层的纤连蛋白的沉积。这个因素可能会增加金黄色葡萄球菌绑定到皮肤。

在小鼠模型中,这是显示金黄色葡萄球菌绑定到皮肤明显高于与Th2细胞介导炎症皮肤损伤的情况下比在炎性病变引起的Th1的优势。此外,增加金黄色葡萄球菌绑定会缺席在小鼠白介素(IL) 4基因敲除表明IL - 4的机制中发挥着重要作用金黄色葡萄球菌绑定到过敏性皮肤。相反,增加金黄色葡萄球菌观察绑定只在皮肤健康老鼠的孵化在体外il - 4,但不是用干扰素γ。因此,建议IL-4-a Th2-induces的关键细胞因子的生产葡萄球菌adhesin,皮肤成纤维细胞纤连蛋白。纤连蛋白结合的蛋白质金黄色葡萄球菌具有双重功能,因为它还与纤维蛋白原结合。它已经表明,在小鼠模型中,金黄色葡萄球菌突变体与蛋白质绑定纤连蛋白和纤维蛋白原缺乏选择性呈现较低粘附allergy-sensitive Th2细胞,但不是Th1,与野生型菌株相比31日,32]。

同样在人类研究中,金黄色葡萄球菌突变体呈现选择性fibronectin-binding缺乏蛋白质和fibrinogen-binding蛋白质对降低绑定到广告相比,银屑病皮肤和皮肤健康的人。相反,金黄色葡萄球菌突变体出现选择性缺乏丰富的胶原蛋白没有发挥降低绑定Th2细胞介导炎症性皮肤损伤。此外,当金黄色葡萄球菌与人体血清白蛋白和preincubated纤连蛋白、纤维蛋白原,或胶原蛋白以阻止特定结合蛋白的吗金黄色葡萄球菌,只有纤连蛋白和纤维蛋白原显著抑制金黄色葡萄球菌绑定。因此,这些发现表明,纤连蛋白和纤维蛋白原,但不是胶原蛋白,促进金黄色葡萄球菌绑定与Th2细胞介导炎症皮肤皮肤损伤(33]。众所周知,由Th2细胞因子分泌il - 4是至关重要的。它引发皮肤成纤维细胞纤连蛋白的合成。纤连蛋白和纤维蛋白原的释放在疾病的急性期使等离子体金黄色葡萄球菌绑定到皮肤。因此,看来堵塞金黄色葡萄球菌结合纤维蛋白原和纤连蛋白可能是治疗目标减少殖民金黄色葡萄球菌患者的广告(31日,32]。

脂质成分的变化表皮的角质层是另一个因素增加的殖民金黄色葡萄球菌在患者的皮肤广告。神经酰胺水平下降的主要缺陷是分化的表皮与健康人相比,AD患者(34,35]。神经酰胺是主要的分子,帮助保持水潴留和作为主要的结构蛋白的细胞外基质的粘附分子表皮的角质层。天然保湿因子的减少可能导致表皮水分损失和有助于干燥和脆弱的外表。这样的皮肤是容易金黄色葡萄球菌殖民(36,37]。据报道,在过敏性皮肤,金黄色葡萄球菌刺激神经酰胺的水解本身使用细菌ceramidase [38]。

鞘氨醇是一种重要的脂质成分的皮肤。在正常情况下,它产生很强的抗菌效果金黄色葡萄球菌。然而,广告表现为患者减少角质层的鞘氨醇浓度的降低ceramidase酸的活性和降低神经酰胺水平。这些因素都有利于金黄色葡萄球菌殖民。pH值的变化表面的表皮中观察到过敏性皮肤似乎青睐的另一个因素金黄色葡萄球菌殖民。在年前进行的一项研究中,作者报道,一个最佳碱度的附着力金黄色葡萄球菌7和8间corneocytes范围(39]。

6。缺陷的先天免疫反应

除了增加附着力金黄色葡萄球菌过敏性皮肤、缺陷的先天免疫反应产生的最重要的是缺乏限制微生物的增长也导致对殖民和感染的易感性金黄色葡萄球菌。比较广告(Th2-mediated炎性疾病)和银屑病(Th1-mediated炎症)显示,大约30%的患者广告遭受皮肤感染,而只有6.7%的牛皮癣患者有皮肤感染,尽管两组患者的皮肤屏障功能受损(40]。这一发现表明,炎性病变皮肤Th2所致,但不是Th1,可能与先天免疫反应的缺陷有关。

有两种主要类型的内源性抗菌肽在人体皮肤:beta-defensins和抗菌肽41]。这些抗菌肽是由角化细胞和预防细菌、病毒和真菌。拟议的机制之一的行动解释了抗菌行动的可能性破坏细胞膜,以损害细胞内功能(42]。其中一些内源性抗菌肽(例如,人类beta-defensin 1 (HBD-1))生产结构上,而其他抗菌肽的表达(例如,人类beta-defensin 2 (HBD-2),抗菌肽LL-37)是由肿瘤坏死因子诱导的α(肿瘤坏死因子-α后皮肤炎症或机械损伤的发展(43,44]。

动物模型显示,内源性抗菌肽是必不可少的防御细菌感染的皮肤。更重要的是,HBD-2和LL-37发挥协同抗菌作用大于,施加一个抗菌肽。因此,两种抗菌肽的表达是很重要的先天免疫反应的皮肤。在最近的一项研究中,内源性抗菌肽的表达HBD-2和LL-37相比在广告和牛皮癣皮肤损害健康的皮肤。研究了肽的表达决心通过免疫组织化学染色和分析immunodot污点分析(LL-37)和免疫印迹分析(HBD-2)。实时reverse-transcriptase-polymerase-chain-reaction (rt - pcr)是用来证实相对肽mrna的表达。研究结果显示,表达HBD-2和LL-37低特应性皮炎患者的病变相比,银屑病患者和健康人(45]。因此,缺乏内源性抗菌肽可能是部分原因和皮肤感染的易感性殖民金黄色葡萄球菌患者的过敏性皮肤。在获得了皮肤,殖民地的金黄色葡萄球菌肆意地生长,因为短缺的抗菌肽。根据另一项研究中,抗菌肽的短缺可能与Th2-mediated炎症有关,而不是与Th1-mediated炎症。此外,在Th2细胞因子,il - 4单独或连同IL-13明显会使,诱导肿瘤坏死因子-α,HBD-2人类角质细胞的表达。考虑到以上,数据表明,减少内源性抗菌肽的表达广告的Th2免疫反应(46,47]。

7所示。超级抗原

超级抗原是一组细菌和病毒多肽公认的能力刺激大量不同克隆的T细胞产生细胞因子(48]。处理后和表示通过分子的抗原递呈细胞主要组织相容性复合体(MHC) II级,传统肽抗原的T细胞识别和结合这些有5个特定变量元素(VβDβJβ,Vα和J类α)在T细胞受体(TCR)。T淋巴细胞激活的量与常规肽抗原占大约0.01 T淋巴细胞总数的0.1%。相比传统的肽抗原,超级抗原不需要处理和抗原表达的抗原递呈细胞”。超级抗原直接绑定到变量β域的β链(Vβ)细胞分子(TCRVβ)和MHC II级表面的抗原递呈细胞外的消化性抗原MHC槽绑定。他们用特定TCRV识别和刺激T淋巴细胞β域,从而导致大量的多克隆T细胞的激活T淋巴细胞总数的15 - 20%,因此术语“超级抗原”[49]。

在广告中,超过90%的患者殖民金黄色葡萄球菌检测表面的表皮。超过70%的孤立金黄色葡萄球菌污渍能产生外毒素,包括葡萄球菌肠毒素A, B和C(海,SEB和SEC)以及中毒性休克综合征toxin-1 (TSST-1) [50,51]。这些外毒素作为超级抗原。他们穿透表皮屏障和加重炎症。目前很多研究强调殖民之间的关系金黄色葡萄球菌和广告的严重程度52,53]。

8。金黄色葡萄球菌作为过敏原

皮肤的殖民金黄色葡萄球菌在广告的过程中,导致免疫系统的过度反应的这些细菌的存在,产生角质细胞的毒性作用,刺激淋巴细胞分泌干扰素,结果,导致一种慢性的疾病的发展。细菌本身及其代谢产物诱导激活的T淋巴细胞,巨噬细胞和抗原递呈细胞,导致生产的IgE和免疫球蛋白。IgE水平的升高是过敏原的免疫反应的症状特征。反金黄色葡萄球菌特殊技能IgE AD患者识别和测量。水平与疾病的严重程度(54,55]。

9。治疗的影响

许多机制促进金黄色葡萄球菌殖民表面的表皮,同时,这些微生物引起的许多过程加剧疾病的过程。因此,金黄色葡萄球菌殖民既是疾病的原因和后果。这个条件转化为治疗的广告和一个重要的角色对局部和全身性抗生素。不幸的是,越来越多,金黄色葡萄球菌变得对最常用的准备。在这项研究由Bessa et al .,梭链孢酸和莫匹罗星耐药菌株的频率低;然而,高耐新霉素和杆菌肽是惊人的抗生素在临床实践(很常见56]。

考虑到机制金黄色葡萄球菌殖民的过敏性皮肤,减少抗生素的使用似乎是合理的是非或间接作用物质限制这些细菌的生长。广泛使用润肤剂可以帮助恢复表皮屏障的组成。此外,益生菌这一成分获得流行的局部的准备工作似乎是一个自然和非常有前途的武器,抑制致病性的增长金黄色葡萄球菌(57]。的机制,提出减少殖民可能成为广告的病因和症状治疗。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

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