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分析细胞病理学
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分析细胞病理学/2018年/文章

研究文章|开放获取

体积 2018年 |文章的ID 1270483 | https://doi.org/10.1155/2018/1270483

,塞巴斯蒂安Marciniak博士审查阿图尔Wnorowski、Katarzyna Smolińska贝亚特Walczyna,沃尔德Turski,托马斯Kocki,彼得亚雷Paluszkiewicz Jolanta Parada-Turska, ”犬尿酸防止Thioacetamide-Induced在大鼠肝损伤”,分析细胞病理学, 卷。2018年, 文章的ID1270483, 11 页面, 2018年。 https://doi.org/10.1155/2018/1270483

犬尿酸防止Thioacetamide-Induced在大鼠肝损伤

塞巴斯蒂安Marciniak,1 阿图尔Wnorowski,2 Katarzyna Smolińska,3 贝亚特Walczyna,4 沃尔德Turski,5 托马斯Kocki,5 彼得亚雷Paluszkiewicz,3 和 Jolanta Parada-Turska6

1医科大学药理学系,Chodźki 4街,20 - 093卢布林,波兰

2生物制药、医科大学,Chodźki 4街23 - 093卢布林,波兰

3手术和外科护理学、医学大学Szkolna 18街20 - 124卢布林,波兰

4医科大学,临床部门Pathomorphology Jaczewskiego 8 b街20 - 090卢布林,波兰

5实验和临床药理学,医学大学Jaczewskiego 8 b街20 - 090卢布林,波兰

6风湿病和结缔组织疾病,医科大学,Jaczewskiego 8街20 - 090卢布林,波兰

学术编辑器:安德烈斯金格
收到了 07年8月2017年
修改后的 2018年2月04
接受 2018年2月27日
发表 2018年9月20日

文摘

急性肝功能衰竭(ALF)是一种危及生命的疾病的肝脏功能。犬尿酸(KYNA)色氨酸代谢产物形成沿犬尿氨酸代谢途径,具有抗炎、抗氧化。其在食品和其在消化系统的潜在作用最近被报道。本研究的目的是为了定义KYNA在肝衰竭的效果。thioacetamide-induced的纯种老鼠模型使用肝损伤。形态学和生化分析以及KYNA含量的测量进行了肝脏和王亚南草药。形态的显著衰减干扰和天冬氨酸,丙氨酸氨基转移酶的活动,减少髓过氧物酶和肿瘤坏死因子α、白细胞介素- 10”水平的高度指示KYNA保护作用的硫代乙酰胺(TAA)诱导肝损伤被发现。总之,KYNA的王亚南作用在肝衰竭的动物模型是记录和使用KYNA提出治疗阿尔夫。

1。介绍

急性肝功能衰竭(ALF),它的本质在于急性大量的肝细胞坏死,可能导致休克、凝血障碍、脑病、脑水肿、肾功能衰竭,感染,和发展的多个器官衰竭(1]。急性肝衰竭的最常见原因是药物引起的肝损伤(2),病毒感染(3),和自身免疫性疾病4]。阿尔夫的治疗是基于辅助疗法进行直到恢复肝脏的正常运转。急性肝衰竭的治疗是紧急肝移植手术。在选定的病人,对那些无捐助者,支持生物人工肝和复杂重症监护协议视为救命桥疗法。在某些情况下,桥措施导致生存当肝功能自发恢复(5,6]。机制自发急性后恢复肝功能衰竭是在争论中7]。因此,有一个持续的需要其他治疗方案和保护措施减少肝衰竭的风险。

微成分的食物可以发挥重要的作用在许多生理和病理的调控途径。犬尿酸(KYNA)色氨酸代谢产物形成沿犬尿氨酸代谢途径各浓度存在于某些食物产品。所谓的“地中海饮食”是专门KYNA丰富。KYNA ionotropic谷氨酸受体的拮抗剂(8),α7烟碱受体(9]。此外,它是G protein-coupled受体的激动剂(GPR35) [10和芳基碳氢化合物受体(AHR) [11]。其神经保护、抗惊厥的抗炎和抗氧化特性彻底记录(12,13]。KYNA在消化系统的重要性,突出了一些报告,然而,在肝脏功能不阐明其作用。KYNA被发现存在于胆汁和肠道粘液(14在高浓度使其与受体相互作用。KYNA被发现在小鼠和大鼠(防止胃十二指肠溃疡的15,16)和抑制肠道运动过强和炎症激活在实验性结肠癌梗阻狗(17)和实验结肠炎大鼠(18]。此外,KYNA含量却降低了人类的肠易激综合征(19,20.]。

本研究的目的是检查KYNA效应引起的大鼠急性肝损伤模式硫代乙酰胺(TAA)。

2。材料和方法

2.1。动物

成年雄性Wistar鼠从实验动物饲养中心购买(兹比格涅夫•Lipiec、Brwinow、波兰)。动物被安置在标准条件(温度21°C, 50 - 55%相对湿度,和12 h光/暗周期)与免费的食物和水。到达后,老鼠适应使用前七天。

2.2。药品和试剂

KYNA和TAA获得Sigma-Aldrich(圣路易斯,密苏里州,美国)。KYNA是溶解在水中其次是添加1 N氢氧化钠然后稀释至100毫克/毫升的最终浓度。TAA溶解于生理盐水最后30毫克/毫升的浓度。硫喷妥钠是来自对(奥地利),与生理盐水稀释,最后50毫克/毫升的浓度。

王亚南草药以药片的形式从商业店铺购买。使用草药药物的名单和他们的生产商提出了表1。
品牌和供应商 草药成分 KYNA含量(μg /平板) 最大程度上的每日剂量 (平板电脑/天) 最大程度上的每日剂量KYNA含量(μ克/天)
Hepato保护
a - z, Gdańsk,波兰		 Cynara scolymusl . 0.2克;Polygoni avicularis0.075克 4.59 2 9.2
Cynarex
Herbapol Wrocław,波兰		 Cynarae herbae siccum浸膏5:1(萃取剂:乙醇)-0.25 g 2.34 6 14.0
Sylicinar
Herbapol Poznań,波兰		 Cynarae草浸膏siccumDER3-1: 7(萃取剂:水)-0.14 g 1.05 6 6.3
Hepason复杂
亚撒,Głubczyce,波兰		 Cynara scolymus浸膏0.3克 0.89 2 1。8
Hepatil Trawienie
Teva,华沙,波兰		 Cynara scolymus浸膏(西那林5%);、;Silybum marianum浸膏水飞蓟素(80%) 0.86 2 1。7
Trawienie
Hasco-Lek Wrocław,波兰		 Raphani sativi nigri radicis浸膏0.2克;Cynarae herbae浸膏0.035克;发烟硫酸menthae0.015克 0.63 3 1。9
韦尔丹Complexx
美国法玛西亚,Wrocław,波兰		 Cynarae herbae浸膏0.1克;叶形Rosmarini浸膏0.125毫克;姜黄浸膏0.02克;发烟硫酸menthae granulatum24% 0.00164克 0.59 4 2.4
Silivit Silybi马里安尼果实siccum浸膏20 - 34:1(萃取剂:乙醇90%)-0.2143 g 0.33 2 0.7
韦尔丹Hepatixx
美国法玛西亚,Wrocław,波兰		 蒲公英officinale提取0.1克;Curcumae longae根茎中提取0.0268克;发烟硫酸menthae granulatum24% 0.0009克 0.32 2 0.6
Sylimaron 100
Olimp实验室、Dębica、波兰		 Silybi马里安尼果实浸膏0.125克 0.23 3 0.7
Entedral
Tactica,克拉科夫,波兰		 Chamomillae siccum浸膏 0.19 2 0.4
Rapacholin C
Herbapol Wrocław,波兰		 Cynae herbae spissum浸膏0.047克;raphani sativi nigri radicis siccum浸膏及碳水化合物activatus(1:1)0.15克;menthae piperitae发烟硫酸0.015克 0.15 6 0.9
Esseliv的强项
Aflofarm Pabianice,波兰		 从大豆磷脂 0.07 6 0.4
Silimax
Filofarm、台灯、波兰		 Silibi马里安尼siccum浸膏(水飞蓟素0.07 g) 0.07 3 0.2
Syliflex
Herbapol Poznań,波兰		 Silymarin-phospholipid复杂 0.05 6 0.3
Essetreen复杂
Tactica,克拉科夫,波兰		 从大豆磷脂;发烟硫酸鉴别方法 0.02 2 0.04
数据代表一个平均值。样品重复测定。SEM变化从0.6到2.2%的平均值。 指定的供应商。
表1
犬尿酸含量(KYNA)王亚南草药。

高效液相色谱法(HPLC)试剂都是购自j.t贝克(代芬特尔、荷兰),可用的最高纯度:醋酸锌(分析纯度100%),醋酸钠(分析纯度100%,通过非水滴定法测定),水(液相色谱梯度级),乙腈(高效液相色谱法超梯度级),异丙醇(99.5%)。盐酸(j.t贝克;代芬特尔)、氢氧化钠和三氯乙酸(格利维策,POCH波兰),它被用来准备标准和样品,均为分析纯。对于提取KYNA,阳离子交换树脂Dowex wx4 50 - 400,从Sigma-Aldrich购买使用。

2.3。道德的声明和实验设计

按照规定执行的实验动物保健和被批准的第一个当地动物实验伦理委员会在卢布林,波兰的决议(37/2011号)。实验进行了使用8 - 12个雄性Wistar鼠体重277.5±5.66克。所有的努力都是尽量减少动物痛苦和减少实验用动物的数量。老鼠被随机分为四组( 每组):(1)对照组:对照组用生理盐水治疗;(2)KYNA组:治疗KYNA腹腔内(ip)的剂量500毫克/公斤体重(合著),30分钟后用生理盐水;(3)TAA组:治疗TAA ip。(150毫克/公斤合著)和生理盐水ip。TAA前30分钟;(4)KYNA + TAA组:治疗KYNA ip。(500毫克/公斤合著),30分钟后TAA ip。(150毫克/公斤合著)。24小时TAA注入后,动物麻醉与硫喷妥钠(50毫克/公斤合著)。在此期间没有动物死亡。 Inferior caval vein blood was collected for plasma and serum, then the samples were centrifuged at 4000 rpm for 15 minutes. The serum and plasma were stored at −80°C for further analysis. The liver was immediately excised and cut into two specimens. One was fixed in 4% paraformaldehyde for histological examinations, and the other was frozen in liquid nitrogen and then stored at −80°C until further analysis.

2.4。肝功能血清转氨酶的测试活动

活动的丙氨酸转氨酶(ALT)和天冬氨酸转氨酶(AST)的含量在所有组使用西门子维度RxL化学分析仪与丙氨酸转氨酶和天冬氨酸转氨酶Flex试剂墨盒(西门子医疗诊断公司,纽瓦克,美国)根据制造商的指示。

2.5。组织学检查

paraformaldehyde-fixed肝脏组织每组是由常规组织学处理程序,嵌入在石蜡,5μ米部分被削减的街区。石蜡包埋的肝脏部分沾haematoxylin-eosin组织病理学检查。每个样本与光学显微镜检查蒙蔽的方式(奥林巴斯显微镜BX43手动系统),观察到20和40 x放大。

2.6。硫醇浓度组(sh)在组织匀浆

肝脏样本均质冷Tris-HCl缓冲区(pH值7.2)和离心机在10000 rpm 15分钟在4°C。上层清液是用来测定蛋白质氧化损伤的程度,根据测量的硫醇浓度组(sh)在肝匀浆,使用Ellman反应(DTNB试剂)和光度法在405 nm (PHERAstar FS spectrometer-BMG Labtech GmbH,德国)。

2.7。评估氧化应激

肝脏样本均质冷磷酸盐缓冲剂(pH值7.4)和离心机在4000 rpm 30分钟在4°C。上层清液是用来测定丙二醛(MDA)和4-hydroxynonenal (4-HNE)水平,髓过氧化物酶(MPO)活动,和血红素加氧酶1 (HO-1)浓度。MDA的水平和4-HNE测量使用MDA + 4 hne分析工具包(OxisResearch产品Percipio生物科学,俄勒冈州,美国),MPO活性测定使用MPO分析工具包(美国宾夕法尼亚州Hycult生物技术),并使用HO-1 HO-1浓度测量试验设备(美国宾夕法尼亚州Stressgen),制造商的指示和使用测光后586海里(MDA + 4 hne)或450海里(MPO和HO-1) (PHERAstar FS光谱仪)。氧自由基吸收能力(ORAC)量化的基础上减少所谓的荧光分子探针,荧光素。抑制氧化损伤的荧光探针可与抗氧化能力的化合物作为自由基清除剂。氧自由基吸收测定被黄等进行描述。21)使用氧自由基吸收抗氧化试验装备(美国北卡罗来纳州Zenbio)和使用荧光光谱在485和528海里(PHERAstar FS光谱仪)。

2.8。确定职业和抗炎细胞因子

肿瘤坏死因子的水平α(肿瘤坏死因子-α)和白细胞介素- 10”(il - 10)在等离子体用ELISA试剂盒(研发系统,明尼阿波利斯,美国)根据制造商的指示。吸光度测量进行了使用PHERAstar FS光谱仪在450海里。

2.9。测定KYNA

大鼠肝脏样本均质蒸馏水(1:5 w / v)和离心机(12000 rpm, 20分钟)。的上层清液收集KYNA决心。蒸馏水是添加到草药表(1:5 w / v)。30分钟后他们均质,离心机(4000 rpm, 5分钟),和上层清液收集KYNA决心。KYNA分离并确定根据前面描述的方法(22,23]。样本含有阳离子交换树脂应用于列Dowex 50,分数包含KYNA筛选了。洗出液是高效液相色谱法(HPLC)和发现KYNA fluorometrically(美国惠普,帕洛阿尔托,CA;1050高效液相色谱系统:ESA儿茶酚胺hr - 80, 3μ米,使用C18反相柱,流动相:250毫米醋酸锌,25毫米醋酸钠,5%乙腈,pH值6.2,和1.0毫升/分钟的流量;荧光检测器:激发244海里,排放398海里)。

2.10。测定蛋白质

样品的蛋白质含量由布拉德福德的估计方法使用牛血清白蛋白作为标准(24]。

2.11。生物信息学分析的基因表达

从基因表达基因表达数据提取综合(GEO)和ArrayExpress存储库使用Genevestigator v5.11.05 (Nebion AG)、苏黎世、瑞士)[25]。只有控制样本(即。,vehicle treated), wild-type animals were employed for rat gene expression profiling. Data from normal liver tissues of healthy individuals were used for analysis of human genes. Retrieved data were from Affymetrix Rat Genome 230 2.0 Arrays and Affymetrix Human Genome U133 Plus 2.0 Arrays. Extracted values were plotted as log2使用棱镜6(美国GraphPad软件,拉霍亚,CA)。

2.12。统计分析

数据被表示为一个平均值±标准平均误差(SEM)和分析使用Statistica 12软件(Statistica波兰)。统计学意义的组织进行了分析使用单向方差分析方差分析测试图基的事后测试。 被认为是具有统计学意义。

3所示。结果

3.1。KYNA含量在肝脏

平均内生KYNA含量在肝脏匀浆在对照组62.6±2.9 pmol / g。TAA政府减少内生KYNA含量40.5±2.8 pmol / g。KYNA管理局(500毫克/公斤,ip。)导致肝组织中增加KYNA 239.9±24.3 pmol / g和完全阻止效应诱发的TAA (249.5±10.1 pmol / g)(表2)。
控制 KYNA TAA KYNA + TAA
KYNA含量(pmol / g) 62.6±2.9 239.9±24.3 40.5±2.8 249.5±10.1
AST (U / L) 109.8±7.2 145.3±34.1 316.3±59.3 185.6±17.5#
ALT (U / L) 54.7±4.6 57.7±5.2 90.2±12.9 57.8±7.8#
AST / ALT比率 2.0 2.5 3所示。5 3所示。2
sh组(更易毫克蛋白) 128.8±27.0 108.3±22.0 36.3±10.0 61.5±9.0
MDA + 4 hne (nmol / g) 3.6±0.2 3.6±0.1 4.1±0.2 3.5±0.1#
MPO (ng /毫克蛋白) 25.4±2.6 31.4±2.3 70.2±2.6 55.5±4.1#
HO-1 (ng / g) 283.3±11.0 328.9±17.2 349.9±12.2 394.8±11.3
氧自由基吸收(TE /毫升) 49.0±0.7 48.7±1.1 45.5±0.4 53.0±1.2#
肿瘤坏死因子-α(pg / mL) 22.2±1.7 19.4±1.1 39.1±5.9 27.1±2.1#
il - 10(毫克/毫升) 421.1±43.9 975.6±141.9 576.8±54.5 909.2±49.5
数据代表平均值±SEM -独立的实验。执行统计分析使用单向方差分析和图基的事后考验; ——与对照组相比; ——相比之下,TAA组。Control-saline-treated组;KYNA-kynurenic酸-(500毫克/公斤)治疗组;TAA-thioacetamide -(150毫克/公斤)治疗组;KYNA + TAA-kynurenic酸(500毫克/公斤)和硫代乙酰胺-(150毫克/公斤)治疗组;AST-aspartate转氨酶;alt谷丙转氨酶;sh groups-thiol组;MDA + 4 hne-malondialdehyde (MDA) + 4-hydroxynonenal (4-HNE)内容;MPO-myeloperoxidase活动; HO-1—heme oxygenase 1 content; ORAC—oxygen radical absorbance capacity; TNF-α肿瘤坏死因子-α;IL-10-interleukin-10。
表2
犬尿酸的影响(KYNA)生化参数硫代乙酰胺(TAA)诱导大鼠肝损伤。
3.2。KYNA对血清天冬氨酸和丙氨酸氨基转移酶活动的影响

控制动物的血清中AST和ALT活动测量是109.8±7.2 U / L和54.7±4.6 U / L,分别。KYNA影响AST和ALT活动(145.3±34.1 U / L;ALT 57.7±5.2 U / L,职责)。TAA管理导致显著增加的AST和ALT水平316.3±59.3 U / L和90.2±12.9 U / L,分别。AST和ALT活动的增加引起的TAA KYNA废除了政府和下来185.6±17.5 U / L和57.8±7.8 U / L,分别(表2)。AST / ALT值计算控制动物是2.0。KYNA注入略AST / ALT升高比率为2.2。AST / ALT值的显著增加到3.8后观察TAA管理,这一比率没有显著改变TAA组由KYNA预处理(表2)。

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图1
犬尿酸的影响(KYNA)肝脏组织学硫代乙酰胺(TAA)诱导大鼠肝损伤。(一)对照组:正常细胞结构和肝小叶结构。(b) KYNA(500毫克/公斤)治疗组:正常细胞结构和肝小叶结构。(c) TAA(150毫克/公斤)治疗组:明显的肝细胞损害和严重的炎性细胞浸润。(d) KYNA(500毫克/公斤)和TAA(150毫克/公斤)治疗组:轻度炎症。苏木精和伊红染色,放大40 x。
3.3。在肝脏KYNA对sh组的内容

sh组的内容以控制动物的肝匀浆(128.8±27.0更易毫克蛋白)和KYNA-treated老鼠(108.3±22.0更易毫克蛋白)没有显著差异。TAA管理导致sh组的水平下降到36.3±10.0更易毫克的蛋白质。这种减少部分减毒KYNA政府(61.5±9.0更易毫克蛋白)(表2)。

3.4。KYNA赞成和抗炎细胞因子的影响

il - 10和TNF -的内容α在大鼠的血清对照组421.1±43.9 pg / mL和22.2±1.7 pg / mL,分别(表2)。KYNA政府提高了il - 10含量(975.6±141.9 pg / mL),但不影响TNF -α水平(19.4±1.1 pg / mL)(表2)。管理TAA并不影响il - 10水平(576.8±54.5 pg / mL);然而,它增加了TNF -α生产(39.1±5.9 pg / mL)(表2)。老鼠接受KYNA和TAA, il - 10含量(909.2±49.5 pg / mL)高与对照组相比(表2)。肿瘤坏死因子的增加α内容由TAA KYNA政府废除(27.1±2.1 pg / mL)(表2)。

3.5。KYNA对氧化应激的影响

TAA政府导致的增加和MDA + 4 hne MPO水平在肝脏。这些变化被KYNA预处理废除。KYNA仅影响MDA + 4 hne和MPO含量(表2)。HO-1上面内容提高了控制水平在所有治疗组(表2)。氧自由基吸收能力下降在TAA-treated组。这种效应被KYNA预处理(表完全阻止2)。

3.6。KYNA对肝脏形态学的影响

从显示的控制和KYNA-treated动物肝脏部分辐射肝声带的正常肝小叶结构和清晰的中央静脉,与没有炎症或坏死(数据的跟踪1(一)和1 (b))。TAA管理造成的肝细胞发生多个大型核,实质细胞损失有限的门户停滞,和炎症小叶(图的变化1 (c))。KYNA注射前30分钟TAA明显肝损伤的程度有限。KYNA预处理减少间质细胞浸润和停滞在门户束空间;它还限制了坏死(图1 (d))。

3.7。KYNA-Related基因的表达在老鼠和人类肝脏组织

为了确定KYNA在肝细胞可以直接展示其liver-protective活动,我们的表达谱进行了复查αkainate -amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic酸(AMPA), n -甲基- d (NMDA) ionotropic谷氨酸受体的紧随其后α7烟碱受体,GPR35在先前发表的微阵列实验(气道高反应性和数据2(一个)和2 (c))。分析显示,这些KYNA-sensitive受体在大鼠肝细胞表达,尽管在不同级别(图2(一个))。没有数据的表达Gpr55被选中的微阵列平台上可用。此外,大鼠肝细胞被发现相对高水平的表达Aadat,Kyat3,Got2信使rna编码三种不同犬尿氨酸转氨酶(KAT)亚型(图2 (b))。没有调查Kyat1在感兴趣的数组。人类肝细胞显示一个类似KYNA-related基因的表达模式(数据2 (c)和2 (d))。值得注意的,人类肝细胞都是积极的GPR35和KYAT1信使rna。

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(d)
图2
KYNA-related基因的表达在老鼠和人类肝脏组织。(一)编码的基因的表达α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic酸AMPA受体亚基(Gria1,Gria2,Gria3,Gria4),kainate受体亚基(Grik1,Grik2,Grik3,Grik4,Grik5)、n -甲基- d(门冬氨酸)受体亚基(Grin1,Grin2a,Grin2b,Grin2c,Grin2d,Grin3a,Grin3b),α7烟碱乙酰胆碱受体(Chrna7),芳基碳氢化合物受体(Ahr)在大鼠肝组织( )。没有可用的数据在35 G protein-coupled受体(Gpr35)表达式。(b)的表达Aadat,Kyat3,Got2基因编码犬尿氨酸转氨酶(kat)在大鼠肝组织( )。没有可用于探测Kyat1基因在选定的数组。大鼠基因表达数据是从前所述检索(26- - - - - -37加入]微阵列实验存入地理(数字:GSE5350, GSE5509, GSE8880, GSE10408, GSE11097, GSE11097, GSE10411, GSE10015, GSE12196, GSE14712, GSE57822, GSE73500)和ArrayExpress(加入数字:e - mtab - 799 e - mtab - 800)数据库。(c)表达谱的人类orthologues KYNA-related老鼠基因编码的受体( )。(d)的表达人类orthologues KAT-coding老鼠基因( )。感兴趣的数据表达的基因在人类肝脏组织中提取从先前描述的38- - - - - -44加入]microarray-profiling实验可以在地理库(数字:GSE23343, GSE11190, GSE3526, GSE37031, GSE55092, GSE28619, GSE7307, GSE43346)。
3.8。在草药KYNA含量

KYNA存在被发现在所有16个测试王亚南草药。的最高金额KYNA发现Hepato保护- 4.59μcynarex - 2.34 g /平板电脑μg /平板电脑,sylicinar - 1.05μg /平板电脑。KYNA含量最低的是记录在Essetreen复杂的- 0.02μ0.05 g /平板电脑和syliflex -μg /平板(表1)。

中的KYNA最大程度上的每日剂量的王亚南草药估计根据供方指定的推荐剂量。最高的KYNA Cynarex-14提供的每日剂量μ克/天,Hepato保护- 9.2μ克/天,sylicinar - 6.3μ克/天(表1)。

4所示。讨论

重型肝炎肝衰竭引起的TAA模仿临床相关的方式。在老鼠,TAA导致肝功能障碍,管理异常肝生化标记,和脑病;所有这些特性是阿尔夫的标志(26,27]。详细的分子机制TAA-induced阿尔夫不完善27]。然而,众所周知,TAA的生物转化,硫代乙酰胺亚砜(TAA)和随后的转换其二氧化碳(TAAD)包括CYP2E1的处理。第二步形成TAAD比第一个效率较低。最后,两步bioactivation TAA-induced肝损伤发生在最初的时间点TAA注入(从6到12小时后28]。

TAA的共价结合代谢物肝脏大分子和活性氧增加生产遵循这个过程(29日]。TAA诱发氧化应激和脂质过氧化作用[30.]。也会使抗氧化剂减少潜在的(31日]。在这项研究中,TAA管理ip。在单一剂量150毫克/公斤。这个过程导致海拔ALT和AST活性,增加氧化应激,促炎细胞因子水平的增加。此外,它降低了硫醇组织的水平。观察形态,小叶中心的肝坏死后TAA管理。以前的研究报道,TAA限制产生的病理影响肝组织(32]。此外,再现性、相对较低的成本和人员安全TAA注入最推荐模型,阿尔夫(27]。因此,它是在我们的研究中。

KYNA是色氨酸的代谢产物形成沿犬尿氨酸通路。在肝脏,这与色氨酸途径开始2,3-dioxygenase,负责90%以上的外围色氨酸的退化33]。内第一个代谢物途径是一个N-formyl犬尿氨酸,迅速转化为犬尿氨酸。后者可以转换为KYNA犬尿氨酸转氨酶,EC 2.6.1.7 [34]。在人类中,凯特是由四个基因编码:KYAT1,AADAT,KYAT3,GOT2;orthologues老鼠——这些基因被确定Kyat1,Aadat,Kyat3,Got2(35]。可用的表达谱数据显示,基因编码kat实际上是在肝组织中转录的老鼠和人类(尽管没有数据Kyat1表达式是可用的)。这保持符合先前的实验证明高的酶和高效的生产活动KYNA在鼠肝组织(36)以及KYNA分泌胆汁在人类14]。KYNA可以送到肝脏从外部来源,例如,通过腹腔内注射,证明了在这个研究。然而,酶的表达参与生产KYNA在肝脏表明KYNA可以生产现场。因此,它很容易推测,可以模拟保肝的行为KYNA使用KYNA前体(即。、犬尿氨酸、色氨酸)或积极的调节器犬尿氨酸转氨酶。这个假设保持一致的观察腹腔内色氨酸管理局(33]或D-kynurenine [37)导致显著增加KYNA含量啮齿动物肝脏。

在这里,我们报告的预处理大鼠KYNA保护动物免受阿尔夫TAA所致,减轻TAA-dependent肝脏形态学异常。腹腔内注射的500毫克/公斤的KYNA引起KYNA水平在肝脏增加4倍。的剂量KYNA注入腹腔内被用于实验的KYNA含量在肝组织的最初的肝损伤,预计6 - 12小时后TAA注入。直接KYNA腹腔注射和TAA驳斥了消化吸收和可能破坏肠道的作用及其化学和微生物的含量阿尔夫归纳。有趣的是,TAA内生KYNA含量在肝脏组织降低了近30%。这种效应与KYNA完全废除的预处理。这些观察结果可能表明,减少KYNA含量应考虑因素参与了肝衰竭。上述数据显示,海拔KYNA浓度可以防止肝组织的损伤。此外,持续静脉注射可能的微摩尔的剂量KYNA提升他们的浓度在前6小时后肝组织TAA博览会可能废除或减弱肝损伤。

在我们的手中,KYNA预处理提供保护TAA-induced肝损伤。在KYNA-treated动物,TAA没有提升ALT和AST,酶被公认为肝脏损伤的指标38]。AST / ALT比率称为De Ritis比率(39)没有改变KYNA管理后的控制和TAA组。De Ritis类似的比率可能表明KYNA预处理变弱,但不改变TAA的肝毒性的机制。相应地,在肝脏形态学改变是明显指向KYNA的保护作用有限。

KYNA-protective行动的机制在阿尔夫先前从未被调查过的大鼠模型。KYNA是几个细胞表面受体的配体表达在不同的身体部位使用。因此,它可以发挥不同的生理行为取决于可用受体的景观。KYNA AMPA的拮抗剂,kainate, NMDA ionotropic谷氨酸受体(40]。此外,α7烟碱乙酰胆碱受体可以抑制KYNA [9,41]。除此之外,GPR35 KYNA作为受体激动剂(10)和(气道高反应性11]。这些生理受体基因编码的目标KYNA表达在人类肝细胞,尽管在不同的水平。同样,功能基因组学存储库的查询老鼠基因在肝脏透露所有的表达KYNA-related receptor-coding基因,除了Gpr35,而没有选择微阵列平台中可用的探针。尽管KYNA受体的mRNA水平相对较低,尤其是当kat的表达相比,它是可能的,至少在某种程度上,保肝活性KYNA是由其与细胞表面受体的交互和调制的下游信号通路。KYNA-sensitive受体,包括GPR35,也表达了人类肝细胞,因此建议KYNA可能显示其王亚南活动也在人类细胞的背景下。KYNA以前证明抑制lipopolysaccharide-induced TNF -α生产在外周血单核细胞CD14+单核细胞GPR35-dependent的方式(10]。在相同的研究中,KYNA无法调节TNF -α如果细胞(10]。在这里,我们也观察到没有KYNA对肿瘤坏死因子的影响α水平的基础条件。激活GPR35减少营地和钙(Ca2 +)在细胞水平。此外,GPR35 KYNA可能抑制磷酸化激活的蛋白激酶B (ART),细胞外signal-regulated激酶(ERK)和p38增殖蛋白激酶(p38);它也可能提高β连环蛋白水平(42]。所有这些细胞反应减少炎症等转录因子NF -κB和AP1和TNF -减少感应αHMBG1(高机动组框1)IL4(白介素4),αdef (αdefensin)和间接宾语(诱导一氧化氮合酶)。综述了这些机制最近[43]。然而,TAA-induced增强TNF -α生产有效地抵消KYNA治疗。基于相似之处KYNA影响诱导肿瘤坏死因子-α生产,可以推测,一些由GPR35 liver-protective KYNA的影响。然而,个人参与受体亚型在KYNA-mediated肝保护和下游信号通路的行为驱动KYNA仍有待阐明。

KYNA展品抗炎和抗氧化活动(17,18,44,45]。因此,这些活动也应该被视为一种机制涉及TAA以来王亚南行动施加其毒性活性在生物转化硫代乙酰胺disulfoxide,该系统大大提高了生产活性氧导致肝组织损伤(29日,46]。事实上,在我们的研究中产生的TAA政府增加MDA + 4 hne MPO含量和减少氧自由基吸收硫醇基的水平。MDA的水平+ 4 hne, lipoperoxidation的产品,都被认为是重要的氧化应激指标(47]。MPO活性直接与中性粒细胞积聚在组织48]。硫醇的水平组作为一个标记蛋白质的损伤。这些organosulfur化合物发挥重要作用在抗氧化保护49]。有趣的是,KYNA政府完全阻止TAA-induced增加MDA + 4 hne和MPO水平。此外,它阻止氧自由基吸收的减少和显著减少了硫醇基含量下降从TAA-treated动物肝脏组织。这些结果进一步证实KYNA的王亚南活动。

有趣的是,HO-1是一种防御蛋白能够降低氧化应激,抑制炎症介质激活(50),在TAA-treated增强老鼠。HO-1内容被KYNA也升高。随后在老鼠用KYNA预处理和处理TAA, HO-1水平增强。同样,管理KYNA产生血清抗炎细胞因子il - 10含量的增加,这种影响仍不受TAA治疗。另一方面,TAA增强促炎细胞因子TNF -α血清中的内容。尽管如此,KYNA预处理减毒效果。给出的结果表明,KYNA诱导刺激HO-1内容;抑制肿瘤坏死因子-的释放α和刺激的il - 10可能所有的基本机制的抗炎和cytoprotective行动KYNA阿尔夫。

因为发现KYNA可能产生明显王亚南行动化学诱导肝衰竭的动物模型,它的使用作为一种新的预防或治疗手段应考虑防止阿尔夫。结果表明:KYNA存在于药用植物和草药51]。因此,我们分析了KYNA含量在选定王亚南草药产品和发现KYNA在场所有16个调查代理。然而,其内容相对较低,因为在大部分的测试产品的数量KYNA小于1微克/平板电脑。考虑,草药产品的每日推荐剂量通常是2 - 6片,KYNA摄入量由于使用这种疗法很低。最高记录KYNA含量在1 - 5微克每片的范围和计算最高最大KYNA每日摄入量接近6日至14日微克。应该注意的是,估计每天KYNA人类尿液排泄达到3 - 5毫克(52]。它可以得出结论,王亚南草药产品交付不到0.5%的每日KYNA要求。

总结,我们发现KYNA王亚南行动可能产生明显化学诱导肝衰竭的动物模型。因此,使用KYNA作为一种新的预防或者治疗手段治疗应考虑阿尔夫。此外,由于KYNA是食品出现在一个相当高的成分在选定的产品数量53),包含高KYNA或KYNA-enriched饮食补充剂的使用似乎是合理的,特别是在高阿尔夫的风险。

缩写

:气道高反应性 芳基碳氢化合物受体
阿尔夫: 急性肝衰竭
ALT: 丙氨酸氨基转移酶
AMPA: α-Amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic
AST: 天冬氨酸转氨酶
合著。 体重
GPR35: 35 G protein-coupled受体
4-HNE: 4-Hydroxynonenal
il - 10: 白介素10
ip。 腹腔内
凯特: 犬尿氨酸转氨酶
KYNA: 犬尿酸
MDA: 丙二醛
MPO: 髓过氧物酶
门冬氨酸: n -甲基-
氧自由基吸收: 氧自由基吸收能力
TAA: 硫代乙酰胺
肿瘤坏死因子-α: 肿瘤坏死因子-α。

伦理批准

所有适用的国际、国家和/或机构动物保健和使用指南。所有程序中执行研究涉及动物按照道德标准的机构或实践进行了研究。协议是通过第一个当地动物实验委员会在卢布林,决议没有。37/2011。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

确认

想表达塞巴斯蒂安Marciniak博士审查非常感谢了他宝贵的Andrzej Marciniak博士审查和建设性的建议在规划和开发的研究工作。作者还想离开教授表示深切感谢Grażyna Rajtar-Cynke为她的建议和帮助保持作者的进展计划。本研究从卢布林的医科大学提供资助,波兰。

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