细胞疗法在心肌病:当前状态的临床试验

文摘

因为人类心脏再生潜力有限,心肌细胞在心脏肌病和缺血性损伤的损失会导致心脏衰竭和死亡。干细胞疗法已成为一种很有前途的死心肌的治疗策略,直接或间接,似乎对患者提供功能的好处。理想的候选人供体细胞心肌重构是可以很容易地获得干细胞样细胞,具有强大的增殖能力和低风险的肿瘤形成和免疫排斥,分化成心肌细胞功能正常,和适合微创临床移植。心脏修复的最终目标是再生功能的心肌心肌梗塞(MI)后预防或治疗心脏衰竭。本文提供了一个全面的概述与干细胞样细胞治疗在临床前和临床研究评估的可行性和疗效这部小说在缺血性心肌病的治疗策略。

1。介绍

缺血性心肌病,多个冠状动脉堵塞的主要结果,是全世界成年人早期死亡的最常见原因(1]。心肌梗死(MI)可以杀死大约25%的心肌细胞在只有几个小时2]。然而,成年人心脏再生修复潜力有限造成的伤害小姐。在过去的二十年里,心脏移植是唯一可用的治疗发展先进的人心脏衰竭(3]。

心脏内稳态历来被认为是静态的成年哺乳动物的心脏。这似乎令人费解,因为心是至少再生器官之一,它具有相对稳定的细胞数量和个人一样古老(4]。即使在最理想的情况下,当所有的治疗方法应用于保护剩余的细胞死亡,一个温和的细胞凋亡率随着时间的推移会导致心肌的侵蚀。在这种情况下,出现心力衰竭老年人似乎是不可避免的。

目前,已经取得了非凡的进展证明循环心肌细胞在人类的存在(5- - - - - -7]。放射性碳测定年代出生的约会建议周转率内生成年人心中每年大约是1%,与大约45%的心肌细胞预测重新出生后(8]。不幸的是,急性心肌梗死的伤害无法逆转的居民心肌细胞增殖在正常老化。脉冲追踪标签建议心脏干细胞/前体细胞导致心肌细胞补充和损伤后再生9]。因此,心脏干细胞样细胞的存在,承诺一个诱人的缺血性心肌病的治疗方法。

心脏修复的最终目标是再生功能的心肌梗死后心肌预防或治疗心脏衰竭。传统手术干预,如冠状动脉旁路移植术(CABG)和经皮冠状动脉介入(PCI),只能恢复心脏功能在小程度上,以改善左心室射血分数(LVEF)只有大约3 - 4%10]。干细胞疗法已成为一种很有前途的死心肌的治疗策略,直接或间接,似乎提供功能好处患者(11]。

最近,大量的临床试验证明,干细胞疗法是安全的(12]。注入骨骨髓来源干细胞(bmc)代表最大数量的心肌梗死的临床研究。从荟萃分析的总体功效的bmc在多个发布数据不一致但相对温和,与LVEF约3 - 4%的改善(11]。bmc的大部分数据治疗,然而,小于理想由于有限的活跃组件未分化的干细胞存在于骨髓从早期的研究13]。许多不同类型的干细胞与心肌细胞再生潜力更大,如间充质干细胞,心脏干细胞,cardiosphere-derived细胞,胚胎干细胞和诱导多能干细胞,研究了在临床前研究或临床试验,这可能有助于改善细胞疗法的疗效在心肌病(14]。多个临床研究之间的差异可能会导致各种类型的干细胞的研究以及他们不同的隔离和交付程序(15]。细胞疗法的有益效果和旁分泌作用有关,而不是直接新组织的再生(5]。因此,需要大型III期临床试验证实干细胞疗法的有益健康的效果在MI安慰剂控制。本文提供了一个全面的概述与干细胞样细胞治疗在临床前和临床研究评估的可行性和疗效这部小说在缺血性心肌病的治疗策略。

2。类型的干细胞心脏细胞疗法

2.1。骨胳肌母细胞

骨胳肌母细胞(日)卫星细胞前体,仍处于静止状态下的基底膜肌肉纤维(29日]。skm的自体移植是概念上的心脏再生肌肉活检期间因为日很容易获得,因为他们是高度增殖后肌肉损伤,特别是因为它们抗缺血和缺氧(30.]。2000年6月,自体心肌内的管理日来自大腿肌肉变成严重的缺血性心力衰竭患者CABG建立第一个使用细胞疗法中MI (31日]。几个临床试验日促进心脏修复的使用在这两个小型和大型动物模型证明了提高LVEF和导致减少左心室(LV)改造没有重大新心肌纤维化的形成(32- - - - - -34]。

日明确表达肌原性的转录因子包括MyoD, Myf5, PAX7 [35]。Coculture闰盘日和新生儿心脏细胞的诱导分化转化成心肌细胞,表达了心脏标记GATA4 Nkx2.5连同N-cadherin和联接蛋白43 (36,37]。尽管令人兴奋的发现,大约10%的日简约与邻近心肌细胞体外同步,没有研究记录功能耦合的日行心肌体内(38]。

相比之下,日仍在心脏和骨骼细胞不能分化成心肌细胞,并注入日未能合同与本机心肌同步,导致心律失常的风险高(39]。到目前为止,最大的随机、安慰剂对照,另二期试验(魔法试验)表明没有明显改善区域或全球LV功能SKM植入和过早停止后(40]。此外,大量不良心血管事件的次要成肌细胞注射减少这种治疗的进一步应用的可用性(其他类型的干细胞41]。

2.2。骨骨髓来源干细胞

人类sex-mismatched心脏移植的研究中,Y染色体从宿主细胞识别开拓并区分心脏植入,这表明移动干细胞样细胞的存在42]。在生理条件下,有骨骨髓来源干细胞(bmc)循环。因此,发现一个额外的再生心肌细胞的起源fate-mapping意味着不断循环的bmc有助于人类细胞更新通过细胞融合和分化转移受伤后(16,43]。然而,怀疑论者质疑体内的bmc可以有效地分化成三个主要类型的心脏细胞,包括细胞、平滑肌和内皮细胞(44]。

bmc包含几种不同的细胞群包括造血干细胞(hsc) [45,46),间充质干细胞(msc) [47- - - - - -49内皮祖细胞(epc) [],50,51]。因此,bmc的可塑性增殖,迁移,分化成multilineage细胞类型可能出现从干细胞样细胞的混合物52]。肝星状细胞,例如,被定义为一种罕见的细胞表达CD31、CD34、CD45、CD133和激酶插入域受体(KDR),被认为是能够获得所有血血统并可能transdifferentiate成心肌细胞(53]。

相对,大量未分离自体的细胞,骨髓的单核细胞(BMMNCs),相对容易获得患者的骨盆骨(54]。因此,事实上,临床应用可以加快和令人信服的临床前证据非常有限。只有4个月后的先驱研究BMC-derived小鼠心肌再生(55),第一个临床治疗的46岁的急性心肌梗死患者自体依诺BMMNCs方面表现出显著的有益健康的影响(56]。然而,从最初的试验结果与BMMNCs人类心肌治疗是温和的和有争议的55,57- - - - - -59]。

TOPCARE-AMI试验是第一个BMMNC疗法的随机临床试验。病人接受内BMMNCs显示约11%提高LVEF的五年随访研究(60]。长期有益的平衡研究的结果也证明了BMMNCs治疗可以提高LVEF到10%,减少梗死面积,改善生活质量(46]。相反,在提高试验中,一个内转让未BMMNCs急性AMI患者只提供了短期收益(LVEF)大约7%的改善,持续不超过6个月(61年]。同样,ASTAMI试验观察到没有影响全球LV功能后冠脉内注射自体BMMNCs研究随访期间24小时至3年(17,62年- - - - - -64年]。从试验结果也证明没有复苏的全球或地区LV性能和排除BMMNC注入的影响时间在3天或7天65年]。MYSTAR研究利用合并冠脉内交付通过一个心肌内的路线和显示轻微提高LVEF约3.5% (66年]。瑞金特试验使用选定的人口CD34 +和趋化因子受体CXCR4 +祖细胞来源于自体BMMNCs治疗心肌梗死患者。LVEF不是选择或改进的没有cell-treated组相比没有细胞治疗的患者。然而,严重受损的患者LVEF的基线是不到37%,显示两者的趋势有利于细胞治疗(67年]。为了进一步强调这一点,191名患者LVEF的35%或更少由于缺血性心肌病进入STAR-heart审判。12到60个月之后,LV BMMNC-treated患者表现出显著改善性能与基线的对照组相比,这表明细胞疗法可以影响死亡率在慢性心力衰竭患者68年]。在其他II / III期试验,具有统计学意义,但适度和可能不是临床相关增强观察LVEF REPAIR-AMI研究[62年]。此外,没有明显的改善在LV功能演示了在4个月SWISS-AMI研究[69年]。到目前为止,超过3000名患者已经接受骨骨髓来源的细胞在许多世界各地的临床试验(70年]。在这些研究中,一个荟萃分析,其中包括2625名患者参与患者从50出版物证明BMMNCs显示一个相对温和的细化LVEF(~ 3.96%)和小梗塞大小(~−4.03%),左室收缩末期容积(~−8.91毫升)和LV舒张末期容积(~−5.23毫升)(71年]。虽然这些研究的临床意义需要进一步评估,死亡,心肌梗死复发和再入院治疗心力衰竭BMMNC-treated患者明显低于对照组。这些有利的发现大规模试验[加快对额外的需求71年,72年]。

当前的未使用BMMNCs是有限的,因为绝大多数的孤立BMMNCs包含分化造血的细胞和干细胞很少。只有大约2 - 4%的肝星状细胞和0.01%的msc在BMMNCs可以有效地用于干细胞疗法(70年]。此外,差异在不同的试验的结果可能部分归因于变化的变量在每个试验中,如细胞注入的数量、细胞的准备工作,交付过程,甚至基线LV功能障碍的程度和几何的病人。因此,一个良好生产规范(GMP)过程是保证生产品质管理不可或缺的细胞产品和防止污染的最终产品73年]。关于安全,自体的bmc仍然是最常用的细胞类型急性心肌梗死的治疗,因为在所有的临床试验没有进行观测的致癌作用,心律失常,或任何其他不利影响74年]。

2.3。骨骨髓来源间充质干细胞

骨骨髓来源间充质干细胞(msc)能够分化为中胚层的细胞谱系,包括成骨的chondrogenic,脂肪形成的细胞(75年]。msc可以作为CD105主要特征⁺CD90⁺细胞也表达CD17, CD29、CD44, CD73、CD106, CD124和存在。表面抗原缺席血液标记CD14、CD31、CD34、CD45和CD133。前面提到的罕见的人口可以分离骨髓msc的塑料坚持和随后体外培养(13]。有趣的是,msc缺乏主要组织相容性复合体II级(MHC II)抗原,因此可以逃避免疫监视,这使同种异体应用合理的(76年]。在特定的微环境刺激下,可以诱导msc transdifferentiate骨骼肌和心肌和形成功能性心肌细胞在体内49]。一般来说,手动准备自体BMMNCs需要至少4小时(73年]。人类与自体疗法相比,同种异体骨骨髓来源msc可以提供另一种现成的产品来解决物流、经济、和时间限制。

在临床前研究中,人类骨骨髓来源msc减少心肌梗死和心脏功能和血管生成增加通过模型大鼠心肌内的移植缺血性心肌病(77年- - - - - -79年]。

的安全性和有效性临床管理的专有同种异体MI患者的人类msc (Prochymal)自2005年以来一直在评估。msc都孤立和扩大从单一捐赠者和静脉注入梗塞的动脉。LVEF是在基线增加了大约6.7%在6个月(80年]。的心肌内的植入自体msc在普罗米修斯试验进行了研究。六个病人接受msc展出多达9.5%的提高LVEF和疤痕质量减少了47.5%81年]。比较自体和同种异体之间的安全性和有效性MSC治疗缺血性心肌病,I / II阶段随机比较(POSEIDON-pilot试验)展示了相对平等的临床改善的功能状态和生活质量治疗。更重要的是,POSEIDON-pilot审判强调潜在的逆剂量反应,临床的端点从2000万细胞注入物显示更大的改善和可持续发展超过注入物从2亿个细胞,这表明剂量阈值的重要性在未来的临床研究设计82年]。因此,二期研究(三叉戟试验)是在进步,进一步估算剂量(83年]。除了骨骨髓来源的细胞,移植msc源自脐带矩阵是WJ-MSC-AMI研究调查。在18个月的随访期间,全球LVEF明显提高了大约5%与安慰剂组相比,这表明脐带矩阵是MSC治疗的另一个来源84年]。由于缺乏病人早期研究中参与者和安慰剂对照研究[80年,82年从第二阶段),最近的一份报告中,随机、非盲、安慰剂对照研究(SEED-MSC试验)表示一个温和(~ 5.9%)增强患者LVEF的自体msc一旦与安慰剂组相比(85年]。此外,有几个正在进行的II期和III期试验评估自体和同种异体的功效MSC治疗缺血性心肌病患者(86年,87年]。类似于BMC治疗,MSC治疗还显示一个可行的安全性,包括没有室性心律失常或免疫的副作用。

2.4。脂肪间充质干细胞

其他非心脏细胞类型的合理供应承诺另一个候选人再生治疗缺血性心力衰竭的治疗策略,包括脂肪干细胞(ADSCs) [88年]。ADSCs可以从患者的脂肪组织提取最小体外侵袭性和扩展速度高于骨骨髓来源msc (89年]。如上所述,ADSCs有类似的起源为msc,缺乏MHC II级抗原防止排斥移植到宿主组织(90年]。更重要的是,ADSCs能够分化为中胚层的血统,心肌细胞(91年),内皮细胞(92年在感应)。CD105 ADSCs共享一个共同的表达谱⁺CD90⁺细胞和CD49d⁺CD106^{- - - - - -}签名的歧视(93年]。

在动物实验中,ADSCs导致的移植显著提高LVEF和血管生成和显著减少梗死面积与BMMNCs [94年]。此外,心脏功能也增强后的老鼠心脏梗塞ADSC移植,而心脏保护可溶性因子的分泌也提出了诱导心脏功能(95年]。

最近几个临床试验完成探索的安全性和可行性ADSCs治疗急性心肌梗死的患者,如阿波罗试验(96年],CSCC_ASC试验[97年],PRESIE试验(98年]。在这些试验中,PRESIE研究表明自体注入ADSCs没有减轻疤痕大小或提高LVEF但稳定的大小在晚期缺血性心脏病患者98年]。的初步数据PRESIE研究引起ADSC治疗的安全性;然而,额外的结果预计从其他试验。

2.5。心脏干细胞

回顾历史,循环骨髓干细胞样细胞心肌和可能导致心脏内稳态(42]。2000年,前者描述人口的很小,复制,不依从细胞,这是与成人p53-deficient小鼠的心脏,“心脏干细胞”,因为他们multipotency [99年]。随后,居民通过心脏发展干细胞样细胞的存在导致实质性的进展在自体干细胞治疗缺血性心肌病。心脏干细胞(二者),根据定义,是自我更新的细胞能够分化成至少三个心脏细胞谱系:细胞、平滑肌和血管内皮细胞(One hundred.]。二者或假定的先天心脏祖细胞被分离出独立的组,包括c - kit⁺细胞(101年),本来就⁺细胞(102年),Islet-1⁺细胞(103年),SSEA-1⁺细胞(104年),PDGFRα⁺细胞(105年),一边人口细胞(106年),和cardiosphere-derived细胞(107年]。在临床研究中,然而,这些心脏的生理角色干细胞/祖细胞的再生缺血性心肌病尚未全面调查除了c - kit⁺细胞和cardiosphere-derived细胞(108年]。

特别是,c - kit⁺细胞具有干细胞抗原的表达c - kit (CD117),本来,凋亡和缺席的造血的表面抗原CD31、CD34、CD45、CD133 (101年]。此外,这些c - kit⁺在卵黄细胞被发现在[109年),而c - kit受体的配体(SCF)表达在胎儿和新生儿心肌110年]。这些发现强调,出生后可能驻留在心脏干细胞样细胞。此外,当注射到老鼠的缺血性心脏,c - kit人口⁺林^{- - - - - -}细胞可以重建一个功能性心肌(101年]。这些细胞为阴性血血统标记(林)和造血的标记(CD34、CD45),它强调了心脏干细胞在心肌细胞长时间失去血液细胞谱系(101年,111年]。内生发现二者在极低的比例只有0.01%的心肌细胞(101年),这就解释了在生理条件下流动率低。然而,因为二者是心脏和专门限制分化成心脏血统,它们代表了一个理想的细胞再生治疗后心脏缺血的侮辱(候选人54]。

荟萃分析系统地分析了80年前临床研究包括1970只动物和CSC的有益影响治疗的一致性验证MI。CSC治疗小动物的整体效果是由大约12%的改善LVEF与安慰剂组相比,而大约5%提高LVEF是大型动物中观察到112年]。

西皮奥学习是我第一阶段,随机、非盲的临床试验来评估自体c - kit⁺二者的缺血性心肌梗死患者LVEF低于40%。二者都是孤立的从右心房附件在冠脉搭桥手术。体外扩大1×10⁶c - kit⁺二者通过内管理16个病人冠状动脉绕道手术大约4个月。与对照组的患者相比,心脏MRI显示LVEF增加了约8%和12.3%在CSC注射后4个月和12个月,分别。没有证据表明肿瘤的形成经过1年随访观察。在基础层面,只有4 - 8%的移植二者殖民和坚持在心肌灌注后1年113年];然而,这是猜测,临床4 - 8%的移植二者也不足以解释功能和结构的好处CSC治疗以来,西皮奥研究标本移植心肌很难获得的114年]。怀疑的主要机制是有利影响可能归因于旁分泌因子,注入细胞释放的调节宿主心肌细胞的增殖(113年]。CONCERT-HF试验是招募病人调查自体骨骨髓来源的安全性和有效性msc和c - kit⁺二者单独和联合治疗缺血性心肌病(115年]。

2.6。Cardiosphere-Derived细胞

人类心脏干细胞样细胞可以迁移的体外培养的人类心肌活检并形成球状体悬浮条件。这些球状星团称为cardiospheres (csp)和能自我更新和内皮标记CD31阳性和心脏祖细胞标记,如c - kit CD-34,本来,Nkx2.5 [107年]。事实上,csp是心脏干细胞的不均匀混合物,区分祖细胞分化的心肌细胞,根据球体的大小和时间的文化。c - kit⁺细胞被发现在球状体的中心和本地化BrdU染色阳性,这表明c - kit +细胞的增殖和分化等级的增长csp (107年]。值得注意的是,cardiosphere-derived细胞(cdc)能够分化成心肌细胞和血管细胞,维护中心,只有细胞处于未分化状态,而表层的细胞不断进行分化(116年]。此外,心脏干细胞样细胞,类似于其他类型的成人干细胞,维持multipotency在一个适当的利基(117年]。疾控中心也可以增强心脏功能一旦注入梗塞的老鼠心脏(107年]。

疾控中心展出优越cardiomyogenic分化潜能,形成血管生成,和旁分泌因子分泌与BMMNCs相比,骨骨髓来源msc、和脂肪msc在老鼠身上118年]。此外,疾病预防控制中心也比纯c - kit的混合物⁺二者在相同的研究中,这表明支持细胞以某种方式提高干细胞样细胞在体内的功能(118年]。

这些结果引发了几个第一阶段临床试验涉及csp,包括墨丘利的节(119年]和ALCADIA [120年试验,评估的可行性和安全性的冠脉内注射自体csp在近期梗塞。墨丘利的节研究的结果显示平均减少疤痕的大小12.3%在12个月。虽然区域功能得到了改进,没有全局函数改善报告(121年]。注射期间安全问题提出了csp因为他们的大小(50 - 200μ米)可能会引起毛细管堵塞(122年]。更大规模的研究来评估这些治疗的安全剂量和疗效的需求。

与msc、疾控中心展览间充质属性和缺乏MHC II抗原,它赋予的应用同种异体疾病预防控制中心(123年]。自体和同种异体之间的安全性和有效性疾控中心移植治疗缺血性心肌病在大型动物实验比较124年),导致至少三个正在进行的临床试验,包括全明星、动态,和希望,为进一步的调查125年- - - - - -127年]。

2.7。胚胎干细胞和诱导多能干细胞

胚胎干细胞(ESCs)是来源于早期胚胎内细胞团的囊胚阶段。他们是自我更新,单独使用,能分化成任何类型的细胞在成年人的,包括心肌细胞(128年,129年]。ESCs已经证明能够分化成所有专门的细胞在体外,如atrial-like ventricular-like,窦nodal-like, Purkinje-like细胞(130年]。心脏转录因子的表达,比如GATA4 Nkx2.5, Mef2c, Irx4被发现在人类ESC-derived心肌细胞(131年]。此外,在生理条件下培养ESC-derived心肌细胞自发和同步(132年]。在小鼠心肌梗死模型,直接注入5×10⁴通过4周转基因的ESCs改善心脏功能。从这个研究中,21%的小鼠移植后形成畸胎瘤的无限的分化潜能的ESCs [133年]。因此,高纯度心肌细胞来源于小鼠ESCs,是通过心脏启动子的选择产生NCX1和puromycin-resistant细胞胚胎的身体构造,规避畸胎瘤形成的问题(134年]。

然而,胚胎干细胞临床应用的可能不是最理想的,因为他们的道德问题135年),潜在的遗传不稳定性(133年),和免疫排斥的风险136年]。目前,只有一个临床试验正在积极招募病人测试使用人类胚胎干细胞CD15⁺Isl-1⁺祖细胞严重心力衰竭(护送研究)137年]。

执行的表达OCT4、SOX2 KLF4,原癌基因转录因子可以重组终末分化细胞胚胎干细胞相似,也称为诱导多能干细胞(万能)[138年]。功能性心肌细胞已经成功来源于两个鼠标(139年和人类万能140年]。作为替代源心原性的细胞系,细胞则可以来源于个体病人自体移植免疫排斥反应的风险最小化和解决伦理问题[138年]。

iPSC应用程序的缺陷包括畸胎瘤的风险形成与多能状态有关,而定义可靠的方法诱导高纯度人口心肌细胞是至关重要的141年- - - - - -143年]。同时,心原性分化的低效率,高成本和耗时的方法则需要进一步调查的(大约4个月)(144年),还应探索心肌细胞的生成从体细胞没有运输到多能性状态(145年,146年]。试图制造临床级万能产品从血液和皮肤样品正在进行中147年,148年]。

3所示。临床适应症和未解决的问题

正如上面提到的,绝大多数的人类临床试验很难完成澄清和比较因为交付的细胞混合或丰富种群,植入细胞的数量,交货方法,注射时间间隔后MI(表不同1)。综上所述,从干细胞治疗心肌梗死临床端点是可行的和安全的;然而,它们的功效已经不一致但温和,可以显著改进的余地。

与干细胞治疗相关的变量和适度的福利最初被归因于低效细胞传递,只有10%(或更少)的细胞保留在24小时后不管细胞类型或交付的路线149年]。细胞通常洗通过冠状静脉系统或机械逐出注射部位(150年]。重复政府的bmc, msc,疾控中心证明提高慢性心力衰竭的疗效[151年- - - - - -153年]。以下是三个路线为心脏提供干细胞治疗:系统性静脉输液,冠脉内,心肌内的注入。静脉输液,只有0.04%的细胞注入到梗塞区域,而吸收的细胞被发现在其他器官,特别是肺部(154年]。静脉注射的优点是它的简单性和侵袭性,它允许重复注射细胞治疗的选择。其安全性和可行性已经在第一阶段临床试验验证与一年随访(80年]。和静脉注射的功效人类msc AMI后在第二阶段研究[155年]。

直接通过打开胸腔手术心肌内的注入在CABG提供最精确和准确的方法将干细胞移植入心脏梗塞的地区(156年]。但这种手术的侵袭性的并发症和死亡率的风险增加,延长了期限复苏。绕过交付常规手术高危患者的需求和应用程序重复治疗,经皮catheter-based心肌内的注入了依赖个别病人的动脉访问,如transcoronary静脉的方法(157年)和transendocardial方法(58]。的substudy MYSTAR审判,心肌灌注成像与单光子发射计算机断层扫描(SPECT)瓦解平均增加示踪剂摄取6.2%的bmc在心肌内的地区,建议对患者有益的影响主要表现出个体通过改善心肌内的注入(158年]。

大多数临床实践过程中,内交付使用气球导管注入干细胞冠状动脉,血液流动被膨胀的气球同质分发干细胞(159年]。仍有大量的损失,和静脉注射细胞冲刷(160年]。跟踪的bmc与18-fluorodeoxyglucose标签显示只有1.3%到2.6%的细胞保留在冠脉内移植后心肌梗塞(161年]。通过物理治疗效果增加保留的细胞和纤维蛋白胶(150年和生物材料支架162年,163年)提高宿主组织干细胞的归巢。

的确,在细胞的剂量范围是一个了不起的6700倍nonsystematically调查通过世界范围内绝大多数的临床前和临床研究(164年]。建议的剂量之间可能存在一个阈值的bmc和治疗效果72年]。

由于炎症或女性,超过90%的成功保留细胞无法生存一周之后(165年),其中只有不到1%的注入细胞可以识别移植后4周(166年]。大多数干细胞样细胞死亡的几天或几周内移植到梗塞[167年],虽然之间的差异也可能来自不同的注射时间,甚至在每个临床试验或在技术变化细胞隔离,孵化,扩张。与未分离BMMNCs相比,骨骨髓来源的准备和扩张msc治疗至少需要7天,而内生条件从每个病人可能是不同的168年]。足够的时间选择和扩张的具体的祖细胞,尤其是细胞同种异体现成的产品是急需的。

急性梗死的病理条件、慢性局部贫血和慢性心力衰竭是独特的在当地对每个病人的血管,细胞和化学微环境。患者患有严重基线心肌梗死似乎从几个临床场景的细胞疗法中获益最大。在促进研究、功能改善患者只有在cell-treated大梗塞的区域(61年]。同样,在摄政和REPAIR-AMI研究,只有低基线患者LVEF显示持续复苏在稍后的时间点(67年,169年]。这些发现表明,未来设计的研究细胞疗法应该目标病情加重病人的人口54]。虽然招生的贫困患者LVEF支持他们的风险-效益比率170年)、心血管危险因素,如年龄、高血压、糖尿病、高脂血症、吸烟、肥胖、和衰弱,所有需要考虑的临床研究。据报道这些心血管风险因素负面影响干细胞的增殖和功能,这将事实上妥协自体的细胞疗法的疗效在试点研究171年]。例如,老年人的祖细胞显示端粒酶活性降低,增加细胞衰老,建议从骨髓来源的细胞治疗年龄相关性下降的结果172年]。糖尿病不仅损害bmc的数量,也妨碍了导航信号,防止血管集成,从而减少福利从细胞疗法173年,174年]。在BONAMI试验中,主动吸烟者显示,心脏功能障碍康复的bmc治疗组由于祖细胞的动员175年]。可以极大的改善建议LVEF的bmc移植结合CABG和早发性(MI后7 - 14天)移植176年]。

到目前为止,组织保留植入的干细胞样细胞是令人失望的低;然而,他们的有益健康的效果可以持续数年,这表明间接的旁分泌作用,激活内源性再生机制有利于梗塞的心(177年]。尽管发病率极低的肝星状细胞初始未BMMNC治疗改善LVEF,后来的研究认为,肝星状细胞没有直接分化成心肌细胞,而是成为成熟的血液谱系细胞移植后(45,178年]。尤其是政府的细胞培养基条件通过msc overexpressing基因AKT-1明显减少梗塞大小和心脏细胞凋亡(179年]。心脏保护生长因子,血管内皮生长因子(VEGF)、肝细胞生长因子(HGF)和胰岛素样生长因子1 (igf - 1),还发现在ADSC培养基(95年]。然而,来自遗传的证据fate-mapping建议c - kit⁺二者,疾控中心促进梗死后心肌细胞更新没有直接分化成心肌细胞在小鼠113年,180年,181年]。提出了集体,移植细胞产生可溶性因素可以减少疤痕形成,因此改善心肌细胞增长的利基。(177年]。旁分泌效应器的进一步识别可能允许定义的发展,基于蛋白质颗粒治疗或小分子182年]。假定的旁分泌因子释放的干细胞样细胞被列在表中2。

新兴的经验都集中在修改的派生的成体干细胞,而优化的旁分泌的这些植入的干细胞可能调节他们的治疗受伤影响心肌183年]。例如,粒细胞集落刺激因子(g - csf)可以加速愈合过程的心肌细胞再生通过内生的bmc动员到外周血(184年]。g - csf和bmc的相对有效性政府承诺在一些临床研究显示[185年,186年]。激活基质衍生因子- 1 (SDF-1),导致心肌归航的c - kit⁺二者,从而可以进一步改善有效的结果与g - csf相结合治疗(187年]。另外,增强表达igf - 1表明二者可以促进心肌梗塞的旁分泌调节再生能力通过促进移植细胞增殖和生存183年]。基于此,predifferentiation cardiopoietic成体干细胞进入细胞的表型可能提高他们的生存和移植心肌移植(188年]。概念验证研究,从而建立了一个重组心原性的鸡尾酒TGF组成β1、BMP-4 activin-A、视黄酸、igf - 1, FGF-2,α凝血酶,il - 6来指导人类msc修复cardiopoietic祖在小鼠模型(189年]。

4所示。未来前景

遗留的临床前和临床研究结果促进了一种共识关于再生干细胞疗法的标准进行评估。理想的候选人供体细胞心肌重构是可以很容易地获得干细胞样细胞,具有强大的增殖能力和低风险的肿瘤形成和免疫排斥,分化成心肌细胞功能正常,和适合微创临床移植的例程。使用干细胞治疗心脏病是一个复杂的和仍然知之甚少的过程,需要一个标准协议的鉴定和质量控制干细胞细胞和可比的方法准备交付、剂量、时间、和临床病人的选择。我们目前所了解的相当大的进展表明,干细胞疗法是安全的,是比较有效的,由间接旁分泌机制。解剖茎状的细胞的旁分泌效应器诱导心脏再生也将为治疗干预铺平道路。

相互竞争的利益

明,理查德·王,温家宝王是当前员工和股票期权的持有者细胞生物医药集团(纳斯达克:CBMG)。

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