间充质干细胞作为新的治疗药物治疗原发性胆汁的胆管炎

文摘

原发性胆汁胆管炎(PBC)是一种慢性自身免疫性淤胆型肝病中小的渐进破坏特征与合成肝内胆管胆汁淤积和进行性纤维化。熊去氧胆酸和obethicholic酸是唯一代理通过美国食品和药物管理局(FDA)中国人民银行的治疗。然而,对于晚期,患者晚期中国人民银行,肝移植仍是最有效的治疗。因此,另一种方法,如间充质干细胞(MSC)移植,都被认为是一种有效的替代治疗这些患者。由于他们的免疫调节特性,msc是有前途的治疗药物的治疗自身免疫性肝病,包括中国人民银行。在这次审查中,我们总结了msc治疗这些疾病的治疗潜力,强调负责MSC-based影响的分子和细胞机制在中国人民银行和治疗潜在的动物模型中观察到最近进行的临床试验。我们还提出了几个突出问题包括安全问题不必要的分化移植msc的限制他们的治疗使用。高效和安全MSC-based治疗PBC仍然是一个具有挑战性的问题,需要不断合作临床医生、研究人员和病人。

1。介绍

原发性胆汁胆管炎(PBC)是一种特发性慢性自身免疫性肝脏胆汁郁积的疾病,其特征是进步的肉芽肿性破坏中小intralobular间隔与合成肝内胆管胆汁淤积和进行性纤维化(1,2]。虽然疲劳和瘙痒是中国人民银行的最常见的症状,这种疾病开始悄悄和多年来只有缺点,表现低迷,白天嗜睡,和较低的工作效率1]。因此,重要的是要说明所涉及的分子和细胞机制的病因和发病机制中国人民银行为了防止炎症和不可逆转肝硬化的发展。

尽管大量的临床前和临床研究广泛调查自然历史的中国人民银行(3- - - - - -10),中国人民银行的病因仍未知。近年来,它已成为意义明确的承认一个不当激活免疫反应起着至关重要的作用在中国人民银行的发展和恶化1,2,6]。目前疾病模型设想一个T cell-driven胆道损伤,导致继发性胆汁淤积,出现的背景结合遗传和环境风险包括感染(6]。人们相信,在PBC患者遗传倾向,病毒(7,8)、细菌(1)和外源性物质(9,10直接诱导细胞凋亡的胆道上皮细胞(bec)或触发免疫反应对bec由于分子拟态。抗原决定基的丙酮酸脱氢酶复合物E2亚单位(PDC: PDC-E2)自身抗原可以来源于利用PDC酶或微生物,或者,从本地修改过的蛋白质,成为环保外源性物质/化合物[免疫原性2,3]。在中国人民银行,线粒体PDC-E2自身抗原是免疫反应的主要目标由PDC-E2-specific辅助CD4 +和CD8 +细胞毒性T细胞伴随着循环PDC-E2自身抗体(3]。虽然中国人民银行的血清学标志仍然PDC-E2抗体的存在,autoreactive CD4 + T细胞和CD8 + T细胞在PBC的发病机制有一个核心作用[2,11]。在疾病的早期阶段,干扰素-γ第T细胞(Th1细胞)中发现的数量明显高于肝脏,导管空间和外周血PBC患者虽然在后期中国人民银行多数autoreactive CD4 + T细胞产生IL-17和IL-23 (Th17细胞)2,3,12- - - - - -15]。重要的是,与健康对照组相比,PBC患者显示一个相对减少循环CD4 + CD25 + FoxP3 + T调节细胞亚群)免疫抑制中发挥关键作用,自我耐受性和自身免疫性疾病的预防16,17]。与中国人民银行相关的细胞因子的签名也表明CD4 + T细胞激活Th1 / Th17偏差(18- - - - - -21]。血清白介素(IL) 18也徒释放IL - 12和激活干扰素的Th1途径和后续版本-γ从CD4 + T细胞在PBC患者与健康对照组升高(18,19]。免疫组织化学研究支持这些观点,与中国人民银行肝脏样本染色干扰素-抢眼γ与转向增加IL-23 IL-17染色在疾病的后期,伴随着增加Th17: Treg比率在外周血20.,21]。

直到2016年,熊去氧胆酸(UDCA),二十多年来,唯一的美国食品和药物管理局(FDA)批准的药物治疗PBC [22]。UDCA增加胆汁中胆汁酸饱和,导致增加血液中的胆汁酸间隙和减少胆汁郁积的症状,特别是瘙痒。此外,UDCA有抗炎和免疫调节特性和保护肝细胞免受胆汁段细胞凋亡(22]。然而,超过40%的中国人民银行不完全应对UDCA治疗的患者或不能容忍UDCA,结果与疾病进展(23]。最近,结果在临床研究24,25]演示的疗效obeticholic酸(亚奥理事会)治疗的中国人民银行和美国FDA批准的基础的亚奥理事会UDCA治疗PBC患者完整的反应(22]。亚奥理事会在淤胆型条件增加胆汁流量,通过激活farnesoid X受体(FXR),抑制了胆汁酸的吸收,从而保护肝细胞免受细胞毒性积累胆汁酸(22]。此外,亚奥理事会有抗炎和antifibrotic属性,有助于其有益的影响在中国人民银行的疗法。

尽管有前景的结果UDCA OCA-based治疗,肝移植仍是最有效的治疗方法为中国人民银行终末期肝病患者(22]。然而,肝移植的使用是有限的,因为器官捐献者短缺,金融方面的考虑,要求终身免疫抑制(22,23]。因此,另一种方法,如干细胞移植,被建议作为一个有效的替代疗法治疗晚期PBC患者。在干细胞,间充质干细胞(msc),由于其免疫调节特性,认为是有前途的治疗药物治疗的中国人民银行。

2。msc:新球员在细胞治疗肝脏疾病

msc是成人,呈,多功能细胞,可以发现在几乎所有产后器官和组织,包括肝脏(26]。之前的研究表明,人类msc,来源于骨髓(BM-MSCs),脂肪组织(AT-MSCs),羊水(AF-MSCs)、牙髓(DP-MSCs),脐带(UC-MSCs)和胎儿肺(FL-MSCs)的生长因子,细胞因子和化学化合物,可以分化成肝细胞(27- - - - - -31日]。尽管MSC分化成肝细胞已被证明在体外,它仍然是有争议的MSC移植能否完全再生肝脏在活的有机体内(32]。最近发表的研究表明,绝大多数的msc治疗急性和慢性肝脏疾病主要是基于抑制免疫细胞负责肝损伤(32]。静脉注射后,msc设法嫁接在肝脏受伤33]。炎性细胞因子(肿瘤坏死因子-α(TNF -α)、白介素(IL) 1、γ干扰素(IFN -γ)),发布后肝损伤和炎症,诱发细胞表面粘附分子的表达,调节轧制和轮回的msc到细胞外基质(32- - - - - -35]。立即在肝脏移植后,msc影响先天和适应性免疫反应细胞间contact-dependent(通过编程死亡(PD)配体:PD受体相互作用)和旁分泌的方式,通过各种不同的分泌可溶性因子(32]。据我们所知,迄今为止,MSC改变免疫应答的能力很大程度上是由于生产可溶性转化生长因子-等因素β(TGF -β),肝生长因子(HGF)、一氧化氮(NO), indolamine 2, 3-dioxygenase (IDO), il - 10、il - 6,白细胞抑制因子(生活),il - 1受体拮抗剂(IL-1Ra) galectins,肿瘤坏死因子α刺激基因6 (TSG-6)、人类白细胞antigen-G (HLA-G) hemeoxygenase-1 (HO-1)和前列腺素E2 (PGE2) [32]。

msc抑制肝脏中先天和适应性免疫(32,33,35]。在先天免疫细胞,msc调节功能和细胞因子的巨噬细胞,树突状细胞和自然杀伤(NK)和自然杀伤T (NKT细胞(图)1)。

经典(M1)激活巨噬细胞(toll样受体刺激(TLR)配体和干扰素-γ)产生高水平的促炎细胞因子(il - 12、il - 1、TNF -α)、活性氮和氧物种和参与发起和维持炎症急性肝脏炎症(36]。相比之下,或者激活TGF -β和IL-10-producing (M2)巨噬细胞有抗炎和急性肝损伤修复功能37]。因此,开关从M1, M2表型是解决炎症和组织重建的关键。MSC-mediated常驻巨噬细胞的极化经典M1炎性表型向抗炎M2表型都依赖于细胞接触和分泌的可溶性因子,包括铂族元素₂TSG-6, il - 6,我32,33]。

未成熟dc不断进入肝脏的血液和肝脏中优先诱导(38]。因此,DCs的激活和顺向成熟似乎是关键的最初的爆发引发T -和NKT细胞介导急性肝脏炎症(39]。后肝细胞损害和/或微生物的入口,DCs渗透肝脏,捕获抗原,增加表达costimulatory (CD40、CD80和CD86),主要组织相容性复合体(MHC),和CD1d分子表面并激活T细胞和NKT细胞(38,39]。DCs需要一个额外的早期信号从先天免疫系统,特别是肝脏NKT细胞,成熟和获得能力主要在肝脏免疫反应(40]。msc、特别是通过前列腺素E2 (PGE2)的生产,不,我,抑制肝NKT细胞激活和DCs的顺向成熟,减弱其抗原表达的能力,和改变其分泌导致增加生产抗il - 10和减少生产促炎TNF -α干扰素-γ和il - 1232,33,35,41- - - - - -47]。未成熟dc生成的msc不表达MHCII, CD40, CD80和CD86分子和能够呈现helper-type 1 (Th1) T细胞无能(32]。

msc可以直接抑制T细胞的增殖和扩张PGE2,不,我依赖的方式。PGE2的抑制效应T细胞的激活和扩展包括直接抑制影响生产和- 2 - 2受体的表达和janus激酶(激酶)3调节T细胞的反应[- 248]。有趣的是,生产PGE2的MSC和顺向抑制T细胞增殖显著增强TNF - MSC刺激后α或干扰素-γ,而抑制这些细胞因子导致T细胞增殖的修复(48]。肿瘤坏死因子-α或干扰素-γ骨髓间充质表达伊诺[激怒49)和生产没有反过来增加被罩活动(50和增强MSC-based抑制免疫反应33]。因此,在炎症微环境,TNF -的存在α或干扰素-γmsc分泌大量的油,降低色氨酸犬尿氨酸和其他有毒代谢物(喹啉酸和3-hydroxy-anthranilic酸)51]。色氨酸饥饿直接抑制T细胞增殖,而油副产物,如犬尿氨酸和氧自由基诱导T细胞的凋亡51]。此外,MSC-derived被罩抑制细胞毒性的一代CD8 + T细胞(ctl)和减弱他们的细胞毒性52]。

除了抑制T细胞增殖,msc可能改变CD4 + T细胞的细胞因子通过减少生产Th1和Th17细胞因子(IFN -γ和IL-17),通过增加生产的Th2细胞因子il - 4和il - 10 (32]。此外,通过生产不,被罩,il - 10, TGF -β,msc可以抑制Th1和Th17细胞扩散和的数量可能会增加CD4 + CD25 + FoxP3 + treg抑制免疫反应和炎症(53]。

自T细胞在PBC的发病机制中发挥核心作用,分子机制参与MSC-based抑制炎症的T细胞亚群的扩张被用作一个起点设计的临床前研究,调查了msc治疗PBC的治疗潜力。

3所示。msc在中国人民银行的治疗效果:从动物模型我们都学了些什么?

几年前,小王和同事第一次演示的有益的影响来源于小鼠的骨msc (BM-MSCs)治疗polyinosinic-polycytidylic酸钠- (PolyI: C -)诱导小鼠模型的中国人民银行(54]。PolyI: C是一种干扰素-α诱导物,经过多次腹腔注射(5毫克/公斤体重,每周两次为16周),提升Fas-associated死域interleukin-1-b-converting酶抑制蛋白L (FLIPL,抗凋亡蛋白)在肝C57Bl / 6小鼠CD4 + T细胞,导致汇管区炎症的加重,见人中国人民银行(55,56]。

在一项由王等。54),BM-MSCs静脉注射(1×10⁶C57Bl / 6小鼠细胞),16周后第一个注入PolyI: C, msc的疗效评估6周后。BM-MSC治疗显著减毒血清碱性磷酸酶(ALP)水平和抗线粒体抗体(AMA)和显著降低肝浸润的单核细胞。大量的淋巴细胞和浆细胞浸润胆管上皮细胞,伴有胆管周围的基底膜的破坏,是注意到在PolyI: C-treated老鼠。相反,只有少数单核细胞渗透PolyI的胆管上皮:C + MSC-treated老鼠表明BM-MSCs抑制免疫细胞的扩张和肝脏浸润[54]。

此外,PolyI: C-treated老鼠收到BM-MSCs已经减毒血清炎性细胞因子的水平,尤其是干扰素-γBM-MSC-untreated动物相比,表明BM-MSCs抑制Th1免疫反应在受伤的肝脏(图2)[54,55]。重要的是,BM-MSC疗法显著增加免疫抑制TGF -的浓度β血清PolyI: C-treated老鼠。高浓度的TGF -β数量的增加与免疫抑制亚群在外周血和肠系膜淋巴结表明BM-MSC PolyI衰减:C-induced PBC是MSC-dependent亚群的扩张(图的结果2)。

亚群的建立和维护是至关重要的免疫自我耐受性在肝脏和免疫抑制免疫细胞的主要人口,防止自身免疫性肝病的进展,包括中国人民银行(16,17]。众所周知,msc分泌大量的TGF -β在肝损伤(32),MSC-derived TGF -β是重要的免疫抑制亚群分化和扩张53]。TGF -击倒β在msc coculturing用外周血单核细胞在Treg频率没有显著增加cocultures [57]。自TGF -β被认为是一个重要的antifibrotic MSC-derived无序肝脏环境因素(58),王等人得出的结论是,BM-MSC-dependent TGF -的扩充β途径可能参与的慈善的影响治疗的BM-MSC PolyI: C-induced PBC并提出MSC-derived TGF -β和Treg相互作用作为一个潜在的新治疗方法的临床使用msc在PBC患者的治疗。

4所示。治疗效果的msc治疗PBC患者

直到现在,只有两个临床研究,在中国进行的,调查的治疗潜力msc治疗患者从中国人民银行59,60]。

第一这两个临床试验是进行生物治疗研究中心,北京302医院,当时注册https://ClinicalTrials.gov美国国立卫生研究院的(注册号NCT01662973)。七PBC患者一个不完整的应对UDCA(没有规范化的高山后至少6个月的治疗适当剂量的UDCA)是参与研究的目的是评估安全性和有效性的脐cord-derived msc (UC-MSCs)治疗的中国人民银行59]。

UC-MSCs已经被选择,因为他们可能诱发亚群的扩张和抑制激活T细胞克隆扩张26,61年]。推导的msc UC是一种非侵入性和安全程序。标准培养条件下,UC-MSC显示快速扩张和生成时间短使大产量的这些细胞。低表达MHC分子和强有力的免疫调节特性使UC-MSCs用于同种异体移植(62年]。UC-MSCs和msc与其他组织之间的差异可以观察到关于隔离的成功率,扩散能力和单克隆。BM-MSCs相比,UC-MSCs最高的细胞增殖率和单克隆和p53的表达明显降低,p21, p16,著名的衰老的标志63年,64年]。

在这项研究中,UC-MSCs (5×10⁵身体细胞/公斤体重)通过周围静脉输注,有三次每隔四周结合标准UDCA治疗(59]。所有的七个病人容忍UC-MSC治疗。48周的随访后,没有明显的短期副作用(如皮疹、感染、昏迷和休克)或长期并发症(如:上消化道出血、肝性脑病)被发现在病人接受UC-MSCs表明多个UC-MSCs注射是一种安全的治疗方法。

联合治疗UC-MSC和UDCA导致显著降低血清高山和γ谷氨酰转移酶(GGT)水平在随访期间的结束与基线相比,而其他血清的生化参数(总胆红素、白蛋白、天冬氨酸转氨酶(AST)、凝血酶原时间活动,以及国际标准化比率)没有显著减少。UC-MSC治疗并不影响血清免疫球蛋白浓度(Ig) M, IgA免疫球蛋白或AMA,可能需要更长时间随访的研究来证实的有益作用UC-MSC autoantibody-producing浆细胞治疗。

UC-MSC疗法可以改善PBC患者的生活质量。症状,通常出现在PBC患者,如疲劳、瘙痒、缓解在大多数病人接受UC-MSC治疗(59]。虽然这个数据是令人鼓舞的,应该注意的是,这些观察仍然需要确认。未来的研究应该量化疲劳和瘙痒使用更客观的措施,如疲劳影响分数和PBC-40疲劳疲劳领域得分和5 d的外阴瘙痒规模和视觉模拟量表。重要的是要突出本研究的局限性:少量的登记病人和UC-MSC-based效应的机制这一事实没有探索。

接下来,临床研究由王先生和他的同事在北京协和医学院医院试图满足这些期望(60]。本研究的目的是评估外源的的安全性和有效性BM-MSC (PBC患者获得健康的家庭捐助者)和确定机制UDCA-resistant患者的治疗效果。

BM-MSCs选择在这项研究中,因为属性,使他们的治疗用途,如简单的收购,快速体外增殖、低表面的表达主要组织相容性复合体(MHC)抗原和次要的免疫排斥反应,长期共存的主机,维护后分化潜力的重复段落,易于移植(64年,65年]。然而,推导BM-MSCs涉及BM的收获是一个高度侵入性程序和BM-MSCs显著下降的数量和最大寿命老化(66年这可能限制其临床应用。

十个病人进入了这个试验。他们通过静脉注射收到3 - 5×10⁵BM-MSCs /公斤体重。所有的病人被允许并发地继续他们之前UDCA治疗。安全评估包括生命体征和不适录音在BM-MSC输液和1,6、12、24、48和72 h后。生命体征的病人保持稳定在72 h观察,而且没有观察到不良事件表明BM-MSCs静脉注射是安全的程序。

的功效BM-MSCs UDCA-resistant PBC的评估,移植后3、6和12个月BM-MSCs。移植后患者的生活质量改善的BM-MSCs证明了PBC-40问卷的反应。生化参数和组织学分析证实了这些发现。血清丙氨酸转氨酶(ALT)、AST、GGT、IgM从基线BM-MSCs注射后明显下降。肝脏组织学纤维化等恶化并没有注意到在PBC患者接受BM-MSCs [60]。

同样,就像观察动物模型的中国人民银行(54),这一研究也证明亚群的扩张在BM-MSC-treated PBC患者外周血,进一步证实亚群的重要性BM-MSCs有利影响的中国人民银行的疗法。亚群增殖增加是伴随着增加受伤的肝脏和亚群的数量减少的炎性细胞毒性CD8 + T细胞在外周血和肝脏。这些改变CD8 + T细胞亚群和血清il - 10水平升高,紧随其后的一个最重要的MSC-derived免疫调节和抗炎细胞因子32表明调制的免疫反应在MSC-mediated衰减的中国人民银行有至关重要的作用。

重要的是,移植的最佳疗效观察BM-MSCs在3到6个月后注入和可以维持12个月。然而,需要进一步的研究来确定最优频率BM-MSC注入和评估在长期随访MSC-based治疗的安全性。

5。挑战对临床使用msc治疗的中国人民银行

尽管msc已经用于两个临床研究和结果是有前途的,仍然有一些挑战,应该解决,目的是改善他们的治疗潜力,中国人民银行的疗法。

首先,免疫抑制的特点msc应该彻底分析和考虑在未来临床试验,以避免潜在的不良与免疫调节药物的交互作为标准治疗PBC治疗。

第二,最优数量的移植MSC和MSC注射的最佳频率应该明确定义的目的是找到正确的平衡的中国人民银行MSC-based治疗的安全性和有效性。

最后,安全问题关于MS-based治疗PBC的仍然是一个有争议的问题,尤其是在长期随访。的主要担忧是不必要的分化将msc移植到不受欢迎的组织,包括骨头和软骨。局部微环境的诱导msc灌输包含因素的分化移植msc在活的有机体内。例如,包含钙化或骨化的封装结构被发现后的心肌梗塞的地区移植msc (67年,68年]。因此,新的研究和临床前研究应集中于因子和信号通路的定义负责msc之后的命运在活的有机体内管理。

6。结论

因为他们的免疫调节特性,msc是中国人民银行的新治疗药物治疗。结果在许多临床前和两个临床研究表明,静脉应用BM-MSCs或UC-MSCs是安全的和有益的治疗方法治疗UDCA-resistant PBC患者。

后立即静脉注射,msc嫁接在肝脏和创建抗炎微环境通过衰减生产liver-infiltrated炎性细胞因子的T细胞,巨噬细胞、NK细胞。此外,通过生产TGF -β,msc促进免疫抑制巨噬细胞亚群和M2的扩张反过来,以IL-10-dependent方式,抑制辅助CD4 + T细胞的激活和抑制细胞毒性的CD8 + T淋巴细胞,NK,和NKT细胞,从而与中国人民银行的衰减。

然而,应该注意的是,这两个临床试验证明的msc的影响在中国人民银行招募少数患者治疗。因此,最佳的来源、数量和频率的移植msc MSC-based以及安全的治疗仍有较高的长期随访的临床试验已经证实了患者的数量。要解决这个问题,未来进行的临床研究,目的是完全利用msc治疗的有前途的治疗潜力的中国人民银行。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突有关的出版。

确认

本研究支持的启动由菲利普·莫里斯对科学拨款和领导力发展中心,瑞士国家科学基金会项目(范围IZ73Z0_152454/1),塞尔维亚科技部(ON175069和ON175103),大学和医学科学的教师Kragujevac (MP01/14和MP01/12)。

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