文摘
作为第三世界上癌症相关死亡的主要原因,肝癌也是第五最常见癌症。不幸,大多数病人屈服和复发尽管许多进展了肝癌的检测和治疗。已经提出,在肝癌,肿瘤干细胞(二者)形成的主要责任,侵犯,肿瘤的转移和复发。策略是为了目标肝二者正扮演着越来越重要的角色在监督肝癌治疗的发展和评估新的治疗方法。在此,简要回顾了分子标记,信号通路,分离,和治疗肝癌干细胞(LCSCs)提供。
1。介绍
恶性肿瘤,肝细胞癌(HCC)世界上经常发生,这严重威胁着人类的健康和生命1]。据报道,每年有六十万人死于肝癌。肥胖非酒精性肝病、酒精滥用和肝炎病毒是导致肝癌的主要风险因素(2]。目前,经导管动脉化疗栓塞术(TACE)、肝移植,手术治疗、射频消融(RFA),放疗、化疗和传统治疗肝癌,但这些疗法效果不佳的病人在高级阶段,转移或复发。它已经流行寻求新方法治疗中间,先进的HCC在过去的十年里。最近,癌症干细胞的理论(二者)为预后提供了一个新的想法,肝细胞癌的诊断和治疗。
根据二者的理论,提出了拉赫曼(et al。3),只有少量的细胞在肿瘤组织,名为癌症干细胞具有无限自我更新能力和多向分化潜能来生成肿瘤细胞的异质性。大多数二者在G0阶段的细胞周期有一定的抵抗化疗和放疗,在肿瘤发生过程中起着重要的作用,转移,进展和复发。二者已确定在血液学的恶性肿瘤和实体肿瘤如乳腺癌、直肠癌、肝癌、肺癌、胰腺癌、和多发性骨髓瘤。经常研究肝癌,肝癌干细胞(LCSCs)被认为是与特定的细胞在肝癌组织干细胞的特性。研究LCSC一直在快速发展近年来,遇到更多的挑战。特别是靶向治疗破坏和LCSC-specific标记的识别是争论最频繁。有必要蔑视LCSC标记为每个组织。信号函数的澄清LCSC重视实现准确识别和诊断的基础上,针对LCSC LCSC生物标志物,这势必会增强LCSC的预防和治疗。为了更好地理解和治疗LCSC,具备干细胞的标记和细胞分数与转移,预后,阻力应该澄清。这些标记重视隔离LCSC,探索生物特性,有效目标治疗的目的。 Therefore, the current knowledge on putative markers defining LCSC, potential signaling pathways, and therapeutic targets of these markers is summarized. Moreover, the research explores new therapeutic approaches to realize more specific target and eradication of liver LCSC.
2。LCSC标记
大量LCSC表面标记,如ALDH CD133, CD13, CD90, CD44, CD24, OV6 EpCAM被发现,新的表面标记LCSC不断识别和讨论。
2.1。CD133
作为five-transmembrane单链糖蛋白prominin家族和两个小两个大胞内循环,人类CD133也称为AC133 prominin 1。CD133的角色作为CSC制造商已经被记载在各种肿瘤组织,包括胃癌、肺癌、肝癌(4),结肠癌和胰腺癌(5]。根据研究,CD133 +肝癌细胞显示强烈的扩散能力,分化和自我更新。根据Suetsugu et al。6),细胞CD133 +细胞分离的人类肝细胞癌干细胞的属性或癌症祖属性。据报道,Huh-7 CD133 +细胞体外增殖能力大于CD133−Huh-7细胞。研究从Rountree et al。7)表明,CD133 +细胞有更多的抗化疗,相比,CD133−细胞。唐et al。8)发现,自我更新、肿瘤发生和血管生成被CD133 +晋升肝脏肿瘤起源细胞(tic)通过NTS-induced激活引发信号级联。刘等人。9)报道,CD133监控LCSCs的迁徙能力显著,肿瘤起源属性,epithelial-mesenchymal过渡(EMT)过程。它发现了李et al。10]IFN-gamma-induced自噬被CD133 + HCC抵制,这可能是一个机制,通过这个机制,消除免疫受到二者的抵制。丁等。11]发现CD133 +肝癌干细胞显示TGF-beta-induced凋亡阻力。一个激活增殖蛋白激酶或细胞外signal-regulated激酶途径是一种机制抵抗TGF-beta-induced CD133 +癌症干细胞的细胞凋亡。据马et al。12),CD133 +肝癌细胞做出贡献通过优惠bcl - 2激活药物抗性和Akt / PKB。
2.2。ALDH
具,在人类的肾脏和肝细胞,可促进乙醛和乙醇的代谢解毒酶乙醛脱氢酶(ALDH)。参与细胞增殖的规定,ALDH被认为是一个新的癌症干细胞标记在很多类型的癌症,包括结肠癌、乳腺癌、前列腺癌、膀胱癌、和卵巢癌症干细胞中高度表达。它发现了马et al。13]CD133 + ALDH +细胞比同行更致瘤的CD133−ALDH−或CD133−ALDH +体内和体外。结合之前的那些工作,数据证明层次组织存在于肝细胞癌与致瘤的潜在订单的CD133 + ALDH + > CD133 + ALDH−> CD133−ALDH−。肿瘤发生的肝CSC的人口可以被ALDH特色和CD133表达。
2.3。CD44
作为细胞表面HA-binding糖蛋白CD44是很重要的组织重构,cell-matrix粘附,细胞迁移。它被用作固体肿瘤干细胞的重要标志。杨et al。14]报道CD90 + CD44 +细胞表现出更积极的表现型比CD90 + CD44−同行和发展转移病变在免疫缺陷小鼠的肺。根据朱et al。15],CD133 + CD44 +细胞可能代表真正的祖/癌症干细胞在肝癌,这可能是一个具体的目标更有效地治疗和加强肝癌的进展和初始化的理解。威廉姆斯et al。16)强调CD44-regulating干细胞的行为,包括分化和自我更新除了信号转导和cell-matrix交互在肿瘤进展和细胞迁移。C3A-derived肝癌干细胞的建立通过OSKM方法(OCT4、SOX2 KLF4,和原癌基因),称为C3A-induced癌症干细胞(C3A-iCSCs)。根据数据,高度恶性和低分化肿瘤细胞通过维护具备干细胞状态被归因于核CD44在肝癌干细胞。
2.4。CD90
椭圆形细胞的表面标志,25 - 30 kDa glycosylphosphatidylinositol-anchored糖蛋白,CD90,也称为Thy1。据杨et al。14],CD90 +细胞肝癌细胞系而不是CD90−细胞显示肿瘤发生的能力。这是陈所示et al。17],CD90 +细胞浸润性能力更强。结果表明,潜在的相互作用和离散CD90 +二者的本质有特定的化学敏感性和分子靶向治疗基因表达模式。据报道,杨et al。18)确定CD45−CD90 +二者在流通和肿瘤组织。CD45−CD90 +可以利用在人类建立肝癌。它显示了贾庆林等。19]相比,父母的细胞(p< 0.05),ABCG2在肝脏二者Oct4基因过表达,化疗耐药性密切相关、高度表达丰富CD90 + CD133 +肝二者。是假定的高复发肝癌可能归因于肝脏二者。
2.5。CD13
膜糖蛋白,CD13也被称为氨基肽酶N,这是重要的癌症进展,包括入侵,血管生成,细胞扩散。它被发现Haraguchi et al。20.]CD13 +细胞形成细胞集群通常在G0癌症病灶和当家作主的细胞周期阶段。ROS-induced DNA损伤后减少了CD13保护细胞从细胞凋亡/基因毒性化疗和辐射压力。另一方面,休眠的肿瘤起源和自我更新能力二者被CD13抑制抑制。金等。21)报道,化疗后,CD13 +肝CSC生存在缺氧损伤可能是通过增强表达的氨肽酶N或CD13。此外,结果表明,有一个EMT-related高程降低ROS和表达CD13二者的生存是重要的。它是由山下式显示et al。22]细胞G0 / G1的比例降低了ubenimex, CD13的抑制剂。通过细胞内ROS水平和细胞凋亡的增加,研究者用的治疗效果,CDDP、DXR ubenimex可以改善。
2.6。OV6
OV6可以看作一种肝椭圆形细胞的标记。罗斯克姆et al。23)报道,活性微胆管和中间hepatocyte-like细胞产生至少部分从“祖细胞的分化和激活。“这是提出在人类肝细胞可以识别OV6祖干细胞的表型,哪有能力分化成OV6-positive ductular细胞或小叶肝细胞。杨et al。24)发现OV6——肿瘤细胞相比,这些OV6 +肝细胞形成肿瘤体内有更多的功能,更显示了相当大的阻力标准化疗。据杨et al。25],OV6 +肝细胞癌的细胞可能代表一个族群抽搐的转移潜力,增强入侵,这使得贡献转移和肝癌的进展。此外,趋化因子受体CXCR4 / SDF-1轴提供治疗靶点消除肝脏抽搐。在当前的日子里,作为一个LCSCs表面标记,OV6上需要进一步的研究。
2.7。EpCAM
作为一个跨膜糖蛋白家族的粘附分子,上皮细胞粘附分子(EpCAM)也称为CD326。数据显示(26],EpCAM功能作为Wnt-beta-catenin信号目标基因可能被利用来促进有效分层患者的肝细胞癌的预后预测药物反应Wnt-beta-catenin信号拮抗剂。结果显示(27),肝癌的发展和侵袭性是描述的一个子集EpCAM +细胞消灭肝癌的研究开辟新途径癌细胞通过针对β-连环蛋白或Wnt信号组件,像EpCAM。根据特里斯et al。28)所示路径分析和基因表达,EpCAM +法新社+肝细胞癌的亚型,祖/肝干细胞。肝癌症干细胞的特征,如所示的分化和自我更新能力的细胞fluorescence-activated细胞分类隔离EpCAM +肝细胞癌。根据山下式等。29日),对排序细胞基因表达的研究表明EpCAM +细胞上皮细胞的功能。根据临床病理的研究,存在EpCAM +细胞与高血清甲胎蛋白(AFP)和低分化形态。
2.8。一边人口细胞
作为转运蛋白的磷酸腺苷磁带(ABC), ABCG2经常被干细胞所示。此外,赋予人口表型,ABCG2被认为是常见的标记的干细胞和干细胞表型的推广至关重要的维护和干细胞增殖。它显示了周et al。30.),作为一个至关重要的决定因素的SP表型,ABCG2 / Bcrp1基因表达可能使干细胞种类的来源。一边人口(SP)细胞采用建立细胞系检测肝细胞癌(HCC)的亚种群的癌症干细胞和识别在肿瘤发生中的作用。SP细胞中发现PLC /脉冲重复频率/ 5和Huh7细胞代替Huh6 HepG2细胞在四个细胞系的研究。相比与non-SP细胞凋亡所示属性和高增殖潜能SP细胞。贾et al。19)发现ABCG2和Oct4表达丰富CD90 + CD133 +肝二者有密切的关系对化疗耐药。是假定的高复发肝癌可能归因于肝脏二者。Zhang et al。31日)发现ABCG2-positive细胞有强烈的致瘤性。恶性行为的差别减少对这些ABCG2而扩散的能力,阿霉素耐药性,迁移和入侵ABCG2的潜在被upregulation改进。ABCG2的表达被认为是预后不良的因素。
2.9。CD24
作为一个高度糖和小mucin-like细胞表面糖蛋白,CD24表达在祖或干细胞。CD24 +肝细胞对患者的临床结果有很大的影响,在自我更新起着重要的作用,分化,维护和转移的肿瘤(32]。作为一种功能性肝T-IC标记,CD24使用STAT3-mediated NANOG监管T-IC创世纪。这是证明了刘et al。33),作为一个高度保守的helix-loop-helix转录因子,Twist2重要增强肝癌干细胞样细胞的自我更新CD24-based方式。Twist2-CD24-STAT3-NANOG的途径可能是至关重要的调控肝癌干细胞样细胞的自我更新。
2.10。DLK1
虽然表现在胎儿肝脏,DLK1, Delta-like 1同族体,没有发现成年和新生儿的肝脏在老鼠和老鼠。黄等。34)报道,smmc - 7721细胞的增殖,肝癌细胞系,可以极大地促进了外生DLK1集落形成,细胞生长,和致瘤性Huh-7 Hep3B, HepG2细胞可以大大抑制内生DLK1通过RNA干扰的抑制。根据这些数据,作为一个印迹基因,DLK1可以在很大程度上调节肝细胞和肿瘤瘤形成作出贡献,因为某些表观遗传事件。它发现了李et al。35在恶性肿瘤中表达的,,Delta-like 1同系物(DLK1)提高tumourigenicity具备干细胞和癌细胞可能成为分子目标对癌症干细胞或祖细胞治疗。
2.11。K19
众所周知,角蛋白19 (K19)是一个强大的入侵和不良预后的标志在肝细胞癌(HCC)的人类。相比K19-negative肝癌,K19最频繁与不良预后相关mRNA, EMT-related蛋白质和更频繁的主要船入侵是K19-positive所示肝细胞癌(36]。它是由Bae发现et al。37),作为一个独立的预后因素,可能很难发现发育异常的结节(DNs)、K19的表达通常发生在小肝癌发展。根据他们的发现,K19的表达可能是一个特征在某些肝癌癌细胞在发展。它是由卡瓦依发现et al。38]K19 +细胞体外增殖能力和5 -氟尿嘧啶电阻高。根据研究结果,K19 +细胞参与Smad / TGFb信号和EMT的激活。这些属性可以通过TGFbR1抑制剂抑制或K19击倒。作为一种新的CSC标记相关Smad / TGFb信号和EMT K19被认为是一个良好的治疗目标TGFbR1的抑制。
2.12。c - kit
作为一个与内在酪氨酸激酶受体蛋白质跨膜类型III活动使人类胚胎干细胞,人类c - kit也命名为干细胞因子受体(CD117)。此外,被用来识别人类造血祖细胞/肝干细胞,人类的c - kit可以维持干细胞的未分化状态。Fujio et al。39)指出,c - kit受体系统的一个重要成员或生长因子与肝干细胞的生物学和胆管的发展包括干细胞c - kit信号转导系统/因素。根据研究结果40c - kit),与CD34细胞或标记在人类肝脏有能力区分血统的胆道上皮细胞,从而可能显示胆道上皮人类的祖细胞。它是由李等发现。41],c - kit +正弦细胞重要进展和人类的乙型肝炎病毒相关肝细胞癌血管生成。
2.13。SALL4
作为胚胎发育的基因同源转化,spalt (sal)是一种进化保守基因家族在果蝇原本已确定。sal-like 4的表达(SALL4)脊椎动物胚胎干细胞在成人干细胞/丰富(42特别。主调节器,SALL4使贡献细胞具备干细胞在肿瘤的生长和生物发展。肝细胞癌(HCC)的亚型标记,SALL4肝癌的预后有关(43]。它是由汉族等显示。44),作为一个新的生物标志物在肝细胞癌患者的预后,高水平的血清SALL4往往预后不良,复发和生存率低。根据Yakaboski et al。45),作为一个瘤胎蛋白,沉默在成年人的肝脏和表达在人类胎儿肝、SALL4 reexpressed在子群的患者和肝细胞癌预后不利。根据基因表达的结果分析,转移性和增殖的基因的超表达SALL4-positive肝细胞癌丰富progenitor-like基因。
2.14。其他人
90 kd的细胞表面糖蛋白的免疫球蛋白超家族,细胞间粘附分子1 (ICAM-1)普遍认为意识到肝细胞癌转移。刘等人。46)指出,ICAM-1是有利于有效地治疗癌症的潜在CSC标记。此外,ICAM-1 +肝细胞已被证明是高度球体形成与致瘤的能力,可以增加stemness-related基因的表达与ICAM-1−同行。马伯1 b50-1绑定α2δ1 + 5同种型选择性目标LCSCs人类肝癌细胞。现有的研究表明,肿瘤可以由1 b50-1 +细胞。绑定到一个族群的肝癌细胞,1 b50-1以后称为α2δ1 +细胞介绍了干细胞的特性,如干细胞的表达、相关基因(OCT4、SOX2, NANOG BMI1),更高的自我更新能力,侵袭性增加,生成的能力α2δ1 +,α2δ1 -细胞(47]。最近,Nanog基因同源框的家庭成员的DNA结合转录因子已被确定在一个屏幕为促进多能性基因。Nanog直接产生实体肿瘤的恶化。根据积累的证据,已经发现的水平和表达Nanog在卵巢调节,乳腺癌、胃癌、结肠癌、头颈鳞状细胞,肝细胞,肺、前列腺癌。这表明,Nanog在肿瘤发生中起着潜在作用。Nanog + Huh7细胞CSC属性与Nanog−Huh7细胞,如化疗耐药性较高,肿瘤领域的形成,和自我更新能力48]。
3所示。信号通路
大量的研究已经证明,Wnt /β连环蛋白、刺猬、TGF -β信号网络涉及维护组织内稳态,通过调整正常干细胞的自我更新能力以及增殖或分化程度的祖细胞。特别是,Wnt /的重要性β连环蛋白和刺猬信号通路在胚胎发生的发展一直在验证EMT的收购和二者的生物。CSC的转换是破损造成的信号网络正常的干细胞。由于基因改造或干细胞signaling-related基因的表观遗传变化,CSC在祖细胞是由自我更新潜能。切口的失调,Wnt /β连环蛋白、刺猬、TGF -β信号通路在二者从众多的人体组织或器官应该调查系统,以更好地理解二者在致癌作用和相应的作用。在hepatocarcinogenesis过程中,信号通路的失调和Wnt信号通路被发现,TGF -β、刺猬和切口已经被广泛的研究。
3.1。Wnt信号通路
作为古典和重要的监管机构的干细胞,Wnt增加了可能性,由Wnt信号在祖细胞和干细胞。自我更新的颠覆是严格监控可能导致细胞恶性增殖。根据三好et al。49的氨基酸替换,因为间隙删除或相邻的基码包括外显子3或潜在的丝氨酸/苏氨酸磷酸化残留物,β-连环蛋白的积累可以对肝细胞癌形成的贡献。结果显示(50),Wnt信号通路的β-连环蛋白基因突变相关的肝细胞癌形成做出了很大贡献丙肝病毒的感染。它是由黄等发现的。51]hepatocarcinogenesis放松管制和β-连环蛋白基因突变有关。无核武器国家类型的β-连环蛋白过度往往预后和病理的重要性。肝癌的进展和《创世纪》可以影响β-连环蛋白通过Wnt信号传输途径。同时测定β-连环蛋白,HBsAg,法新社重大转移,诊断和临床分期肝细胞癌(52]。调节血管生成、转移和渗透的HCC可能归因于β-连环蛋白/ Wnt信号通路在调节血管生成的调控因素。β-连环蛋白/ Wnt通路是一个有吸引力的目标开发新理性治疗肝癌,一种疾病的一些治疗方法可用在当前天。
3.2。Notch信号通路
一个古老的细胞相互作用机制定义为信号,后生动物的发展起着至关重要的作用。细胞凋亡、增殖和分化都是等级相关活动可能会提供一个开发工具的形成和形态发生器官。根据Gao et al。53),切口信号可能参与肝细胞癌发展和切口受体的表达是管制。激活人类肝癌样本,Notch信号作为反应的生物标记切口体外抑制(54)促进hepatocarcinogenesis老鼠。
3.3。刺猬(Hh)信号通路
刺猬的途径(Hh)被证明是一个贡献者的进展和致癌作用不同类型的肿瘤。刺猬信号可能激活某些肿瘤的肝细胞癌(55]。数据显示,刺猬的途径(Hh)对肝细胞癌的形成和入侵具有重要意义。新的HCC治疗可能考虑封锁Hh信号通路的潜在目标(56]。Hepatocarcinogenesis和可促进肝纤维化Hh通路的激活。
3.4。TGF -β信号通路
转化生长因子(及)和TGF-beta-related蛋白质被认为是至关重要的监管机构的更新和分化的干细胞。及1表达与肝细胞癌的组织学分化细胞。概括地说,在人类肝细胞癌,恶性潜能可以加速变形的自分泌及信号通过VEGF和PAI-1生产和增强细胞生长。鉴定及基因在肝细胞癌(57)可能与肿瘤的进展通过监测自发凋亡的发生和幸存的蛋白表达在肿瘤。此前有报道称抑制及receptor-dependent增长所示及护肝细胞反应。此外,还有减少及受体二世与短time-to-recurrence HCC相关,肝内转移。它表明的作用及信号在抑制肿瘤。相对的,有关恶性潜能,及过度的肝癌在促进肿瘤显示的作用。增强基质的形成是一个先进的肝细胞癌的特征,以及鉴定及促进基质成纤维细胞的增殖。尽管它能抑制肝细胞增殖、转化生长因子(及)诱发肝硬化的肝纤维化;与积极的肝细胞癌的特点,像我一样,表达TGFBR2(转化生长因子受体II)可能代表一个免疫组织化学生物标志物检测激进的肝癌。
4所示。LCSC分离
识别和分离CSC以便准确地研究他们的品质很重要。为了描述二者的特征,采用各种分析方法和技能。常用的方法识别和分离二者包含分子、功能,基于图像,细胞学的安排,和渗透方法,各种膜标记和异种移植的使用。LCSCs可以通过4主要方法:识别和分离分离的基础上通过流式细胞术CSC-specific细胞膜标记(58,59];承认一边人口(SP)表型排除赫斯特33342年试验(60];决定开发能力的流动球在无血清培养基(61年,62年];乙醛脱氢酶(ALDH)活性和评价[63年]。
一边人口(SP)细胞排列最初是用来识别血液干细胞及采用不同组织和器官的干细胞受精分数。SP细胞是认可自己的能力通过赫斯特33342染料三磷酸腺苷(ATP)——绑定磁带(ABC)膜转运体。目前,SP细胞也被采用来分离干细胞的组件和癌细胞。这个方法似乎是合乎逻辑的和有价值的,因为它是许多癌症记录,包含肝癌、ABC转运蛋白高表达和在多药耐药性密切有很强的作用。Cell-side人口(SP)安排方法采用赫斯特33342年染料可以对non-SP细胞有细胞毒性的影响。其他染料,如SYTO-13或罗丹明123 (Rh123),也可能采用(64年]。Rh123协会和赫斯特33342年采用施肥造血干细胞。二者构成不同不同于非人口干细胞的特异性标志物。这些标记是膜蛋白类的一部分。另一种方法是使用mac或流式细胞仪的基础上,二者的分离和大量的积极的选择膜标记例如EpCAM, CD44, CD90、CD133。Fluorescence-activated细胞排序(流式细胞仪)是另一种方法是由荧光染料的分离间接或直接immunofluorescent染色。荧光颜料可以立即结合一级或二级抗体。一般来说,流式细胞仪分离采用荧光染料以及不同的发射波长。Magnetic-activated细胞排序(mac)上发现的超顺磁的和可降解微球连接到一个特定的单克隆抗体(mAb),它允许改善细胞表达抗原。虽然mac更容易比流式细胞仪和要求不那么复杂的设备,它是一个参数,不能单独由大量标记细胞在同一时间。
5。LCSC治疗
尽管电离辐射和化疗消灭肿瘤细胞增殖的细胞周期,二者有本地抵抗这些疗法。干预与自我更新、生存和利基CSC的特点是一种可行的策略有针对性的治疗。
抑制CSC-specific方法是一种有希望的药物治疗。它是由Kreso et al。65年)的自我更新CSC结直肠功能非常依赖于BMI1 PcG蛋白质。EZH2的药理损害(PRC2)的主要成分由S-adenosine同型半胱氨酸水解酶抑制剂,3-deazapatocin (DZNep),削弱了自我更新和某些癌症的肿瘤启动能力,包括肝癌(66年]。临床试验需要检查这些药物是否消除肝CSC临床上有用的。表观遗传机制的障碍,其中包含组蛋白修饰和DNA甲基化是肿瘤生长和发展密切相关。累积的证据表明,表观遗传药物的有效性在HCC消除CSC, Zebularine, DNA甲基转移酶(DNMT)抑制剂,减少CSC特性显示在high-density-grown肝癌细胞,像自我更新和致瘤性67年]。总之,表观遗传治疗DNMT和/或HDAC抑制剂(68年,69年)可能是一个充满希望的方法消除CSC在肝细胞癌。单克隆抗体针对CSC-specific抗原似乎是一个充满希望的方法消除CSC [70年]。对CD133的有效性、CD13 EpCAM是消除肝CSC报告(71年]。HNF4A的过度表达,肝细胞的主要调节器的区别,导致减少遗传性CD90 +和CD133 +细胞的数量(72年),同时带来失去致瘤性的细胞通过诱导分组人口的区别。传统的细胞毒性药物投减少肿瘤体积的重要组成部分,细胞迅速增殖的事实,而不是CSC,经常做出贡献的很大一部分肿瘤。传统的细胞毒性药物和上述CSC-targeted药物似乎最有希望的癌症治疗策略之一。
癌症干细胞(二者),肿瘤起源细胞(抽搐),与传统癌症疗法非常难以消除,例如,化疗和放疗。因此,其余二者的生存被认为是肿瘤复发,耐药性,和远处转移,这是一个重要的临床问题的实际治疗癌症。因此,迫切需要对癌症治疗的新方法来处理这个临床需求。石墨烯及其衍生物是著名的,相对不活跃甚至无毒的纳米材料,形成稳定的分散体在各种溶剂。在这里,我们显示,氧化石墨烯(大型和小型片岩的大小)可以使用选择性抑制肿瘤干细胞增殖在许多肿瘤类型。我们提供的证据表明,去执行惊人的影响二者通过抑制一些重要信号转导途径(切口,WNT和STAT信号),从而诱发CSC变异。因此,石墨烯氧化物可能是一种高效无毒的治疗策略消除癌症干细胞通过variation-founded nanotherapies [73年]。肝细胞癌(HCC)的治疗或肝损伤是由于缺少有效的药。即使在纳米粒子的援助或其他成分输送药物,大部分的剂量仍在网状内皮系统中分离出来。超顺磁性氧化铁层金纳米粒子((电子邮件保护))是一种无毒的,磁共振(先生)阳性对比剂时可以产生热量和近红外线激光辐射。的(电子邮件保护)广告- msc展示一个充满希望的治疗受损的肝脏和肝细胞癌。iRGD(内化Arg-Gly-Asp肽)成对的DSPE-PEG2000 nanomicelles (M-SAL-iRGD)显示重要的是增强细胞毒性的影响都不属预定目标的M-SAL (salinomycin-containing DSPE-PEG2000 nanomicelles)和盐霉素二者和肝癌细胞。抗肿瘤试验和组织分布在小鼠肝癌异种移植了排名tumor-penetrating M-SAL-iRGD的有效性和抗肿瘤活性。M-SAL-iRGD代表一个可能的antihepatoma药物(74年]。戒酒硫(DS)是一种antialcoholic展品非常强烈的细胞毒性药物在很多癌症类型。DS-PLGA(保利lactic-co-glycolic酸- (PLGA)封装DS)拥有极其满意的封装能力,体外控释药物加载内容,比率。它证明非常希望抗癌有效性和antimetastatic作用小鼠肝癌模型。DS的研究可能会导致重排成肝癌治疗(75年]。
6。LCSCs的临床意义
最近几天,各种标记应用于LCSCs的识别。之后,许多在LCSCs管制分子通路被发现。深入研究表明,标记可能诊断作出贡献,肝细胞癌患者的预后和治疗。它发现了杨et al。18]CD45−CD90 +细胞可以发现在所有的肿瘤样本,但没有一个在并行(正常和肝硬化nontumorous肝脏)。此外,CD45−CD90 +细胞可以检测到90%的肝癌患者的血液样本,但不是在肝硬化患者或正常的受试者。CD45−CD90 +可以作为目标诊断和治疗恶性肿瘤和作为人类肝癌的标志的识别CD45−CD90 +二者在流通和肿瘤组织。根据朴et al。76年),肝癌细胞CD133表达的抗辐射性和凋亡特性可以提高抗癌疗法,如肝细胞癌的放疗或化疗。根据歌曲等。4),重新激活CD133-positive细胞可以在HCC随处可见。此外,肝细胞癌肿瘤的高级阶段,CD133的表达越多,预后差的患者。
对LCSC靶向治疗的进展是由研究信号通路在肝细胞癌发病机制。发现肝细胞癌的侵袭性和扩散,包括β-连环蛋白/ Wnt通路可以抑制Biejiajian药片(77年,1118 - 2078年],和destruxin B [79年]。此外,他们可能会在未来用于治疗肝细胞癌。可以抑制肝癌细胞生长百里香醌(TQ)通过诱导细胞凋亡和细胞周期阻滞,这可能是通过抑制信号通路的档次。TQ是一个潜在的治疗或预防剂肝细胞癌(80年]。据报道(81年)硫酸酯酶1 (SULF1)在肝细胞癌肿瘤的发展发挥了重要作用,通过增加及途径。SULF1可能在寻找一个新的目标药物治疗肝癌和可能是一个潜在的生物标记肿瘤的进展。
7所示。结论
二者的理论在人类肝癌可以得到大量的证据支持。LCSCs的隔离和标识可以被认为是一个基本的研究。的标记,包括CD13、CD44, CD24, CD133, CD90, EpCAM, SP细胞可以用来识别LCSCs。然而,许多关键的问题仍然需要发现和解决。仍没有达成共识的“国际”LCSCs标记。二者的数量是不同的细胞系的基础上,而不是CSC的孤立的细胞标记都是二者。除此之外,一些重要的关键标记二者可以正常干细胞和共享。因此,正常的干细胞可以影响药物目标这些标记在消极的方式。大量数据表明,许多信号通路显著的放松管制CSC自我更新,也可以治疗的目标。进一步研究二者之间的微分信号通路和正常干细胞的负面影响可能会降低药物对正常组织的再生。 Current study emphasizes on a novel generation of anticancer drugs which target different amounts of CSCs selectively. As researches on surface markers and relevant signaling pathways as well as molecular biology develop, new tumor-specific therapies may be applied to cure liver cancer patients in the future.
的利益冲突
作者宣称没有利益冲突。
确认
工作是由中国国家自然科学基金资助(81171452),江苏的333计划的基础,中国(BRA2014183)和台州的社会发展计划(TS201345)。