铂类化疗患者血清胱抑素C与肾小球滤过率的相关性研究

摘要

目标．与血清肌酐相比，血清胱抑素C似乎是肾小球滤过率(GFR)的准确标志。这项工作的目的是探索使用血清胱抑素C代替血清肌酐来早期预测接受铂基化疗的癌症患者肾功能衰竭的可能性。设计和方法．同时测定了52例接受卡铂或顺铂化疗的癌症患者的血清肌酐、血清胱抑素C浓度和GFR。Cobas C6000-Roche检测血清肌酐，AIA 360-Tosoh检测血清胱抑素C，并检测所有患者在第一个化疗周期前和随后给药前的GFR。结果．在整个系列中，预测GFR下降< 80 mL/min/1.73 m²， cystatin C的ROC曲线下面积(AUC)为0.667，最佳阈值为1.135 mg/L(敏感性90.5%，特异性61.1%)。GFR下降< 60 mL/min/1.73 m²， cystatin C的ROC曲线AUC为74.3%，最佳阈值为1.415 mg/L(敏感性66.7%，特异性73.2%)。结论．在随后的治疗中，胱抑素C的基线值不能预测肾功能衰竭。总之，血清胱抑素C不是一个可靠的早期标志物，有效预测化疗患者肾功能衰竭。

1.介绍

在使用顺铂或卡铂等化疗药物治疗期间，应密切监测肾功能，以预测潜在的肾损害[1］.这些细胞毒性药物的肾毒性与剂量相关并具有累积性;因此，早期识别肾脏损害是必要的，以便安全有效地使用[2］.

肾小球滤过率(GFR)是评估肾功能的最佳指标。它是用菊粉、碘thalamate、Cr-EDTA等外源性物质的清除率计算的。然而，由于成本和不便，血清肌酐和肌酐清除率(CrCl)是最广泛使用的肾功能指标。然而，CrCl倾向于过高估计GFR，因为肌酐由肾小球过滤，并由小管分泌，此外，它提示需要24小时收集尿液，这显然对患者很不方便，而且容易出错[3.，4］.为了使基于血清肌酐的GFR测量更简单，引入了一些公式，如Cockcroft-Gault [5］.有些报道基于肌酐的GFR方程在肿瘤患者化疗期间的应用[6，7］.

半胱氨酸蛋白激酶抑制剂胱抑素C是120个氨基酸构成，属于胱抑素超家族。它被肾小球过滤，并且在近端肾小管细胞中几乎完全重新吸收和分解。该蛋白质不会受到炎症的显着影响，不同于肌酸酐，它不受肌肉质量，性别，种族和高度的影响。此外，肌酐测定患有分析影响[8］.

几项研究表明，胱抑素C是比血清肌酐更敏感的GFR降低的标志[9- - - - - -11]，但在几种恶性肿瘤中，血清胱抑素C水平升高，可能与其作为半胱氨酸蛋白酶抑制剂的性质有关[12］.

在这项研究中，我们测试了基线血清胱抑素C水平作为预测肾衰竭发生的工具的准确性，肾衰竭定义为两种不同水平的GFR损害，患者接受铂类化疗。我们还测试了胱抑素C的基线水平是否可以预测这些患者发生肾衰竭的时间。

2.材料和方法

2．1.病人

受肺、泌尿系统或妇科肿瘤影响的患者被纳入本研究，这些患者接受含顺铂或卡铂的以铂为基础的化疗。唯一明确的排除标准是在参考区间内的基线肌酐值。因此，在治疗开始前，所有患者均通过肌酐测定进行肾损害筛查，将治疗前肾脏损害的患者排除在研究之外。

2．2．研究

在所有患者中，我们在基线、每个周期前以及根据临床实践，根据Cockcroft-Gault方程(本研究开始时最常用的方程)测量血清胱抑素C、肌酐浓度，并计算肾小球滤过率(GFR)。在目前的分析中，只使用了胱抑素C的基线值。

2．3.分析方法

血清样本在真空管SST II Advance (BD，参考文献366468)中采集，并在不到一小时内进行分析。

在日本东京Tosoh Bioscience公司的AIA 360上采用荧光酶免疫法测定血清胱抑素C浓度。胱抑素C的参考值范围为0.52 ~ 0.97 mg/L。

在罗氏诊断公司的Cobas C6000自动分析仪上，用分光光度法酶法测定血清肌酐浓度。女性肌酐参考值范围为0.51 ~ 0.95 mg/dL，男性肌酐参考值范围为0.67 ~ 1.17。

采用Cockcroft-Gault方程计算GFR．

采用Cockcroft-Gault方程指导卡铂的给药。

２.４.统计分析

采用S-PLUS软件(S-PLUS 6.0 Professional, release 1;美国西雅图洞察力公司)和SPSS软件(SPSS统计，版本2;IBM)。

详细地说，为了评估基线胱抑素C对后续肾衰竭的预测作用，我们使用了第一化疗周期前测量的胱抑素C浓度，并基于GFR值探索考虑了两种不同的肾衰定义:低于60 mL/min/1.73 m²或80 mL/min/1.73 m²在治疗。

为了评估血清胱抑素C浓度预测肾衰竭(GFR降低)的准确性，我们进行了ROC曲线。每条ROC曲线(GFR < 60 mL/min/1.73 m)²GFR < 80 mL/min/1.73 m²的曲线下面积(AUC)和最佳阈值，描述了敏感性和特异性。其中，最佳阈值计算为约登指数最高的值J(灵敏度+特异性−1)。

作为参考，使用基线肌酐水平进行了相同的分析。

肾衰竭的两种定义(GFR < 60 mL/min/1.73 m²GFR < 80 mL/min/1.73 m²)，根据cystatin C的基线值(高于或低于最佳阈值)将患者分为两组，Kaplan Meier曲线评价两组患者到肾衰竭的时间。

3.结果

３．１．患者临床特征

共有52例患者(男性17例，女性35例)被纳入研究。中位年龄为62岁(41-78岁)。在这些患者中，36人患有妇科泌尿系统癌症，16人患有肺癌。根据不同肿瘤临床使用的标准化疗方案，27例患者采用顺铂治疗，25例患者采用卡铂治疗1）.

首次化疗前，中位血清肌酐水平为0.72(范围0.51-1.14)，中位血清胱抑素C水平为1.30(范围0.75-1.94)，Cockcroft-Gault方程计算的CrCl中位为94.3(范围47.0-143)。

治疗结束时，中位血清肌酐水平为0.73(0.46-1.72)，中位血清胱抑素C水平为1.27(0.61-2.14)，用Cockcroft-Gault方程计算的中位肌酐清除率为93.2(29.4-146)(表)2）.

３.２．Roc曲线

ROC分析显示，与胱抑素C相比，肌酐的预测性能更好(图)1- - - - - -4）.

考虑GFR < 80 mL/min/1.73 m²在定义为肾衰竭的治疗期间，cystatin C的AUC为0.667，而肌酐的AUC更高(0.792)。cystatin C的最佳阈值为1.135(敏感性为90.5%，特异性为41.1%，约登指数为0.319)。

考虑GFR < 60 mL/min/1.73 m²在治疗过程中，cystatin C的AUC为0.743，肌酐的AUC为0.818。cystatin C的最佳阈值为1.415(敏感性为66.7%，特异性为73.2%，约登指数为0.398)。

３．３．肾衰竭发生时间的描述

使用两种肾衰定义(GFR < 80 mL/min/1.73 m)来描述到肾衰的时间²GFR < 60 mL/min/1.73 m²）.

当肾衰竭定义为GFR < 80 mL/min/1.73 m时²，根据约登指数(1.135)确定的胱抑素C值的最佳基线阈值可将基线GFR > 80ml的患者分为两组。17例患者GFR在基线时< 80 mL，被排除;因此，纳入本分析的患者人数为35人。其中8例GFR下降< 80 mL。到GFR < 80 mL的时间在两组间没有显著差异(图5）.

当肾衰竭定义为GFR < 60 mL/min/1.73 m时²，根据约登指数(Youden index)(1.415)确定cystatin C值基线的最佳阈值，可将基线GFR > 60的患者分为两组。6例患者GFR在基线时< 60 mL，被排除;因此，纳入本分析的患者人数为46人。其中，仅有6例在治疗期间GFR下降< 60 mL。两组间GFR < 60的时间差异无统计学意义(图6）.

4.讨论

为了计算足够剂量的肾毒性药物，如顺铂和卡铂，需要估计每个患者的肾功能。外源性标志物评价肾小球滤过率(GFR)是一个金标准;然而，在常规的临床实践中，它是复杂的，昂贵的，困难的。因此，GFR的计算方法多以肌酐血清水平为基础。Cockcroft-Gault肌酐方程应用广泛。

最近的研究表明，血清胱抑素C可能是一种可靠的替代肾功能临床标志物[13，14］.

我们的结果表明，在接受以铂为基础的化疗的癌症患者中，基线胱抑素C血清水平不能预测肾功能衰竭。

我们的分析有一些局限性。首先，我们使用了一个小的研究人群，包括肺癌和泌尿妇科癌症(排除肾癌)。一方面，这可能会限制我们研究结果的推广，尽管我们相信在这项研究中使用的药物组合涵盖了临床实践中铂类衍生物的大量使用。另一方面，潜在癌症类型的异质性可能是一个混杂因素，尽管它应该提高我们的研究结果的通用性，部分对比来自小样本量的局限性。其次，我们没有调整对共病和伴随药物的分析。然而，我们应该考虑的是，我们的患者都符合基于含铂联合治疗的积极抗癌治疗的条件，将可能的共病或伴随治疗的情况限制在临床实践中不妨碍化疗处方的情况下。第三，我们没有使用CKD-EPI方程来计算GFR值，目前认为这是金标准方法。事实上，我们的选择是由于在进行这项研究的时候，Cockroft-Gault公式在我们的实践(和许多临床试验)中被常规使用。当我们意识到的性能Cockroft Gault方程不同于CKD-EPI的肾小球滤过率(GFR)值高于90毫升/分钟,我们强调公式的选择不应该是这种分析的偏见,因为相同的公式是肾小球滤过率(GFR)基线和后续评估的应用。第四，我们的分析没有考虑胱抑素C水平的动态变化。 Our choice was due to the consideration that an analysis of the change of cystatin over the treatment might be confused with the outcome. In principle, if cystatin was a good biomarker, its change during treatment would be parallel to the reduction of renal function and the analysis would be biased in favour of finding a statistically significant association. For these reasons, we focused on predictive ability of the baseline values only that could be useful in clinical decision making. Finally, our analysis, due to the small number of patients and to the very limited number of renal failures during the chemotherapy, showed a fair statistical power to detect the predictive ability of baseline cystatin C values. As detailed in the results, only 6 events were recorded when considering the threshold of 60 mL/min/1.73 m²当考虑到80 mL/min/1.73 m的较高阈值时，肾衰的定义只有8个事件²．换句话说，我们的结果显示，根据cystatin C基线值划分的两组患者到肾衰竭的时间没有差异，不支持cystatin C的预测作用，但不能肯定地排除该试验的潜在有用性。鉴于,甚至与顺铂或其他药物通常被认为是肾毒性的风险有关,治疗期间发生肾功能损害的绝对数量相当有限,只有研究大量的病人将有足够的力量来演示的预测作用(或其他)生物标志物。

此外，在一些恶性肿瘤中，血清胱抑素C水平升高，可能与其作为半胱氨酸蛋白酶抑制剂的性质有关[15这种现象与更具侵略性的肿瘤有关[16］.我们的数据与其他报告肿瘤患者血清胱抑素C水平升高的研究数据一致。事实上，接受铂类化疗的患者似乎并不会导致肾功能受损[13，17］.

相互竞争的利益

作者宣称没有相互竞争的利益。

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