文摘
腹腔粘连构成重要的临床和手术的问题,会导致疼痛和肠道阻塞或subocclusion等并发症。这些粘连是令人沮丧和致命的,主要在腹部手术术后并发症。据估计,32%的马进行剖腹手术将临床症状由于粘连,但真正的流行是不知道,因为大部分动物术后复发性疝痛是医学上治疗或提交给安乐死没有验尸。粘连是高度细胞、血管、动态结构受到复杂的信号机制。了解他们的发病机理可以协助申请更好发展中更有效的治疗策略和antiadhesion产品。目前,没有明确的战略,防止粘连形成,和很难解释现有研究的结果由于nonstandardization感应模型和评估他们的严重性。最好的临床结果取得了利用最小创伤外科技术,抗炎剂、抗菌剂、抗凝血剂、和机械分离浆膜表面的粘性腹腔内的解决方案或身体障碍。本文旨在回顾粘附形成发病机理,指导的理解主要产品和药物用于抑制粘附形成,和地址的有效性马物种。
1。介绍
腹腔粘连在人类和动物构成重要的临床和手术的问题,会导致疼痛等并发症,不孕,肠阻塞或subocclusion [1- - - - - -4]。这些粘连也有很高的经济影响由于手术和住院费用(2,5]。粘连形成的最常见原因是术后疝痛,第二个最常见的原因重复剖腹术(6- - - - - -8]。因此,他们沮丧的对象兽医和人类外科医生,这刺激了产品和研究方法来阻止它们的形成(9]。
尽管粘连形成的触发机制尚不清楚,可能的原因是局部缺血,手术创伤、炎症、出血、热或化学损伤、遗传素质,对异物的反应(1,5]。
2。审查
2.1。粘附形成机制
腹膜膜生长来自间皮的细胞。它是固定在基底膜submesothelial层,细胞外基质(ECM)。ECM包括胶原蛋白、糖蛋白、粘多糖和蛋白聚糖。间皮的细胞敏感最小创伤和拥有的能力分泌白细胞介素(IL) - 1和IL - 6,肿瘤坏死因子(TNF)α和转化生长因子(TGF)β。这些细胞通过分泌也导致纤溶过程的组织纤溶酶原激活物(tPA)和组织纤溶酶原激活物抑制剂(PAI) [1]。
组织损伤后血管反应是一个短暂的血管收缩其次是组胺和前列腺素E2 (PGE2)释放,从而导致局部血管舒张和细胞涌入,使环境的炎症和吸引促凝血的因素通过当地的脉管系统和腹水。血小板在炎性渗出物坚持伤口床和遭受脱粒的α粒子,它释放血小板源生长因子(PDGF)和TGF -β,密集的小体,释放肾上腺素和5 -羟色胺。这些事件导致前列腺素和白三烯释放3,10]。
当地释放细胞因子刺激细胞迁移到伤口床,而血小板聚集导致凝血级联激活和初始纤维蛋白凝块的形成,启动凝血过程。纤维蛋白沉积充当临时矩阵信号分子和炎症细胞,和作为临时组织之间的桥梁10]。
凝血和炎症密切相关。凝血系统分为两个途径收敛于一个共同的途径。这个过程导致激活凝血酶和纤维蛋白的形成。内在途径是由几个蛋白质激活接触的因素(十二)的基底膜损伤和胶原蛋白暴露,导致凝固刺激通过激活一些蛋白质,其中凝血酶原(因子II),凝血酶的前体(因子花絮”)。凝血酶是主要联系炎症和凝固,这种酶是负责乳沟流通的可溶性纤维蛋白原在不溶性纤维蛋白凝块11]。
第十二因素刺激同时血凝块形成纤溶系统的激活。由纤维蛋白裂解纤维蛋白溶解系统的主要调制器粘连的形成。组织纤溶酶原激活物(由间皮的分泌细胞,白细胞和组织)劈开纤溶酶原产生物血纤维蛋白溶酶,蛋白酶作用的纤维蛋白溶解,将纤维素转化为纤维蛋白降解产物(FDPs)。纤维蛋白溶解是由1型和2型组织纤溶酶原激活物抑制剂(PAI-1 PAI-2, resp),这是刺激的外伤,感染,或内毒素11- - - - - -14]。
血纤维蛋白溶酶还在补系统级联激活,刺激细胞分裂素,增加血管通透性,允许更多炎症细胞的流入腹腔手术后创伤(11]。12 - 24小时内,招募了多形核细胞(中性粒细胞)细胞,主要是中性粒细胞。随着炎症过程的发展,24小时后,渗出物变得由巨噬细胞,细胞在清创术和吞噬作用的病原体和指导康复过程通过环氧酶的释放,脂氧合酶,纤溶酶原活化剂,物抑制剂,胶原酶,il - 1、il - 6、TNF,白细胞三烯,前列腺素,随着表演的间皮的细胞,内皮细胞和成纤维细胞。大约第三天,间皮的细胞和成纤维细胞开始覆盖面积和巨噬细胞浸润的组织。损伤退化的面积,层间皮的重建,包括病变之间的第七和第十天。(3,10,15,16]。
ECM沉积发生与细胞迁移和增殖,同时由成纤维细胞和可能由巨噬细胞。ECM形成正常愈合或粘附形成生长因子之间的相互作用的结果(TGF -β、EGF、IGF FGF和VEGF)和生物活性分子。TGF -β本地生产与中性粒细胞密切相关,T细胞,单核细胞和纤维母细胞趋化作用,和生产各种ECM蛋白质成分,如纤连蛋白、粘多糖和胶原蛋白10]。
在腹膜愈合发生异常的情况下,间皮的细胞,成纤维细胞,腹膜巨噬细胞信号ECM的过度沉积。成纤维细胞和myofibroblasts分泌大量的ECM组件,如纤连蛋白、透明质酸、粘多糖和蛋白聚糖,建立纤维桥之间形成组织。血管化、胶原沉积和缓慢吸收的水加强桥形成,提供必要的张力,导致组织之间适当的依从性(5,10]。
纤维蛋白溶解不同物种之间(17]。在马,很少有研究评估腹水的纤溶活性。与人类相比,马有高浓度的蛋白质,抑制凝血(抗凝血酶和蛋白质C)和纤溶组件(纤溶酶原,物纤维蛋白原,FDPs)腹部手术后(14,18]。
如果足够的当地的纤维蛋白溶解,纤维蛋白的粘连细胞溶解;但是如果它是不够的,纤维蛋白粘连是延续和成纤维细胞和毛细血管渗透,导致纤维粘连(14]。
2.2。附着力流行病学
粘连是流行在人们此前接受剖腹手术;研究报告的频率67% (19),74% (20.),93% (21]。在马、术后粘连的发生率和临床表现是9至32%4,6,14,22- - - - - -24]。然而,它是不可能确定的真正流行术后粘连发病率和术后死亡率和精确的作用,因为大多数动物术后复发疝痛是医学上治疗或安乐死没有验尸(4]。
在回顾性研究中,格瑞et al。4报告1014例6年绞痛。其中,99需要剖腹手术,32.3%(32/99)的发现粘连,和84.4%的这些都是负责临床症状。
在马、粘连手术后最常见的初始损伤影响小肠(56%)相比大肠(44%)。在小肠粘膜,引起临床症状,94%到71%的大肠。由于大肠疾病,即使在马接受剖腹手术粘连形成更频繁地在小肠(36%)或中线(29%)相比大肠(4]。这些发现让我们能推断有粘附位置可能不是完全相关的初始站点受伤但也可能继发于手术炎症和损伤远端主要病变。
2.3。预防策略
虽然坚持并不是新问题,目前还没有明确的策略来防止其形成(5,10]。评估和比较的有效性治疗仍然是困难的,因为没有感应的标准化和分级协议(10,25]。结合适当的手术技术,代理最常用的佐剂在粘附抑制消炎药,可吸收的物质障碍,凝胶或者解决方案,纤维蛋白溶解剂、抗凝血剂、抗氧化剂(5,9,26,27]。
产品或材料必须先选择生物相容性,不应干扰正常的愈合过程。在所有的标准,最重要的是产品的效果(5,28]。在马、预防性策略有一些优点是粘性解的高分子量聚合物,如解1%羧甲基纤维素(CMC)、透明质酸盐和CMC bioabsorbable膜,肝素,腹膜灌洗,网膜切除术(29日]。
外科医生可以采用几种手术策略以减少粘连形成的影响。这些策略是合乎逻辑的和免费的额外成本,包括严格的消毒,使用合成手套没有粉,最小的手术创伤,连续肠灌溉、最小使用电外科学,严格止血,缝合,使用小和生物相容性的最小组织解剖(9,12,25,30.,31日]。虽然外科医生广泛传播和应用这些技术,粘连的发生存在(5]。
腹腔镜检查显著减少内脏操纵,减少粘连形成/改革在动物和人类。然而,在马,并不是所有的手术都可以以这种方式执行(5,25,31日]。
腹膜粘连形成闭合的有效性是一个巨大的分歧,尽管一些研究表明腹膜关闭增加术后粘连的发生率[31日- - - - - -33),一个系统的荟萃分析表明,不缝合腹膜关闭与增加粘附形成(34]。
网膜切除术对粘附形成的影响力一直在调查马(35,36]。网膜切除导致减少粘连形成和促进术后腹膜灌洗(37,38]。然而,网膜切除是有争议的,因为粘连涉及这个结构很少观察到(39]。
坚实的壁垒构成最大的一类产品批准使用对粘连的形成。这些产品已经证明疗效降低的发生率和严重性粘附形成人5,10,30.]。他们的行为,形成一个组织之间的物理屏障。有许多这类不同的材料,但两个主要产品Seprafilm [40](Genzyme公司)和Interceed [5,41]。产品都是用于人类患者腹部或盆腔手术作为佐剂减少之间的粘附形成腹壁,肠段,子宫,和周围结构(40,41]。Seprafilm由CMC和透明质酸,Interceed包括氧化纤维素。产品都是生物可降解,为单个应用程序设计(10]。Seprafilm更广泛研究人类预防粘连。没有共识关于这些产品的有效性,尽管研究老鼠,老鼠,兔子,和人类证明他们减少粘连发生率、严重程度,和区域(5,42,43]。
在马、坚实的壁垒,透明质酸盐bioabsorbable膜是最普遍的9,44]。Eggleston和穆勒39报告这个膜的使用可以减少发病率和死亡率在马发生缺血性段切除。
虽然有几个产品适合液体的分类障碍,一些建议使用,因为虽然他们不会引起排斥的,他们可以引起组织反应(5]。因为他们的液体配方,此类产品不保持足够长的时间,以防止接触表面。腹膜是能够吸收大量的液体在一个或两天,因为粘连的形成大多出现在第七和第十天,流体应用在手术过程中会吸收液体屏障防止粘连形成之前,让他们使用不切实际(5,10,30.]。
粘性解CMC的润滑性能,减少处理创伤,充当障碍浆膜表面。CMC展示变量功效的老鼠,兔子5,45)和马(46]。尽管人们成功率低,腹腔内使用1% CMC在马手术显然不干扰吻合或手术切口愈合(47- - - - - -49),双打的存活率50]。CMC溶液应用推荐手术和在必要时保持初浆膜表面润滑,减少手术创伤组织损伤(39]。
与之前的理论,就可以形成粘连在任何地区的腹部手术创伤后,没有偏爱吻合,肠切开术,或剖腹术切口网站;因此,使用治疗pan-abdominal措施可能在马(展示出更多的功效4]。
虽然一些药物策略评估,没有可用的产品已经被证明疗效[5]。药物最常用的甾体或非甾体类抗炎药(非甾体抗炎药),纤维蛋白溶解剂、抗凝血剂、抗氧化剂(26,27]。广谱抗生素、消炎药、二甲亚砜(DMSO)减少炎症和细菌负荷,从而降低纤维蛋白沉积,从而减少粘连的形成(7,9,39,49]。抗凝药物是用来防止纤维蛋白凝块的形成,从而抑制粘附形成(5,39]。
肝素是一种酸性硫酸盐与不同分子量蛋白多糖抗凝。肝素钠催化抗凝血酶III抑制反应(51),刺激tPA,导致纤维蛋白溶解(51,52]。没有共识对肝素的功效粘附形成抑制(9),尽管帕克et al。53)观察到显著减少粘连形成使用肝素剂量的40 IU /公斤每12小时48小时在马给定实验粘连。年轻的et al。54)评估低分子量肝素剂量的66 IU /公斤每12个小时五天的马进行剖腹手术,也没有良好的效果观察术后并发症或存活率。在老鼠身上,肝素(55- - - - - -57)或与其他预防性治疗(58)防止粘连形成或降低其严重性。在人59- - - - - -61年),没有得到良好的结果。的推荐剂量肝素仍然是有争议的。一个建议是20 - 150 IU /公斤每6到12小时(2到5天39,51]。虽然没有在腹腔内研究马,30000 IU的应用肝素生理盐水稀释是经常使用,已经非正式地描述为有效39]。经过长时间的与肝素治疗,贫血等并发症,可能发生出血和血小板减少。与此相关并发症,肝素显示了一个稳定的增长与治疗血清浓度,所以逐渐减少用量从150 IU /公斤125 IU /公斤三天后,100 IU /公斤后七天的治疗建议(51]。
纤溶药物的使用如rtPA,与纤维蛋白结合并激活纤溶酶原血纤维蛋白溶酶,物的转换可以减少粘连发生率在马,尽管其应用并不是经济可行(39]。
氧化应激粘附形成机制中发挥着重要作用,主要是通过抑制间皮的细胞的纤溶活性。抗氧化剂,使用时腹腔内路线,降低氧化应激,增加纤溶活性。N-Acetyl-cysteine (NAC)是一种抗氧化剂,作用于细胞内谷胱甘肽合成和被认为是抑制粘附通过活跃的细胞炎症和血管生成的机制。没有研究使用NAC马,尽管Pata et al。26使用NAC肌内,楚et al。27)在大鼠腹腔内NAC使用和观察到显著减少粘连的程度。
延长术后肠梗阻粘连的风险增加。因此,使用prokinetic代理可能协助剖腹手术后粘连的预防23,39]。
腹腔灌洗有效防止粘连通过移除血液、纤维蛋白和炎症介质(8,9,62年]。腹腔灌洗推荐12个,18岁,36岁,手术后48小时内使用10公升的加热林格氏乳酸(38,39]。
一致的临床症状的附着力、饮食修改,包括更小、更频繁的餐,建议。同样,在马、膳食管理由低散装在低体积更大的频率(9]。
2.4。潜在的新疗法
目前,大量的antiadhesion产品继续进行测试和开发的实验模型由于没有完全有效抑制药物或产品建立(39]。然而,这些新疗法目前一些结果在马物种进行测试。
玻璃酸钠(HA)是一种二糖重复单位组成的天然生物相容性粘多糖(63年,64年]。透明质酸溶液(0.4%)腹膜润滑剂是有效地抑制粘附形成在马39]。然而,它的使用成本高一直是一个障碍(39]。在老鼠实验中,哈已被证明有防粘特性本身有限,已成功用于准备载体电影提供潜在的防粘剂在大鼠子宫的手术地点角和cecal-sidewall腹部粘连模型(64年]。
依靠HA薄膜antiadherent产品作为载体,几项研究这种材料用于这些目的。现金男et al。63年)评估在活的有机体内13个化合物的功效粘附抑制和特征最有效的化合物的潜在毒性测试;所有产品都是由哈,HA是对照组和孤立。HA摘要研究电影粘附分数降低了大约90%,控制电影()。总共有50%到100%的大鼠粘连自由在影片摘要研究载荷的0.33%至33%,所有控制电影动物有粘连。没有观察到不良的影响从33%摘要研究摘要研究电影相当于大约30毫克/公斤体重(64年]。
摘要研究广泛分子量从细胞外基质中提取的硫酸多糖布朗macroalgae (昆布属植物粳稻),这是制造作为液体集中(PERIDAN) [65年- - - - - -67年]。具有多种药理属性包括antiadhesive溶液,通过与凝血酶的相互作用和抗炎作用,antithrombi三世,肝素辅因子和白细胞膜受体(65年,66年]。
在研究实验动物(63年和小马的小马驹68年],intra-peritoneal摘要研究管理解决方案之前,腹部关闭了安全性和有效性在减少的数量和严重性实验诱导术后粘连(66年]。安全中也得到了证实jejunojejunostomy吻合模型在成年马(69年]。
寻求临床应用评估,麦金农et al。70年)应用在33绞痛病人接受剖腹手术。摘要研究(PERIDAN集中)(50 mL)到5 L乳酸林格氏溶液混合(LRS)或Plasmalyte解马和5毫升到500毫升LRS或1 L Plasmalyte小马驹。之前的解决方案是混合和管理腹部闭合。虽然这项研究并不是一个随机的前瞻性临床试验,有一些良好的长期结果的证据关于生存和减少绞痛尤其是考虑到新生儿的数量和小肠病变的高比例的马,粘连,接受重复剖腹术(70年]。
最近开发的治疗中也包括壳聚糖右旋糖酐(CD),一个独特的合成凝胶,其有效成分是琥珀酰壳聚糖和葡聚糖醛(25]。CD有多种医学应用尽管它的使用作为粘连预防产品尚未完全建立(71年]。兰黛et al。25)评估纯种白化大鼠盲肠的磨损和治疗CD凝胶,证明一个CD凝胶是耐受性良好作为腹腔剂,具有高度显著减少粘连形成和没有风险的增加肠切开术裂开相比对照组(71年]。但是,在与雅诗兰黛(25,71年),Shahram et al。78年)获得微不足道的影响减少粘连形成大鼠使用壳聚糖和明胶在不同比例的组合成分和惊人的观察腹膜炎症增加壳聚糖的percentual高于25%时(72年]。
最近,一种新型水凝胶,聚ε己内酯)聚(乙二醇)聚(ε己内酯)(PCEC)展示了潜在的预防术后粘连的老鼠(73年,74年]。PCEC热敏的,体温,包含胶束溶液转化为水凝胶。PCEC可生物降解,毒性较低在体外和在活的有机体内(74年]。高和邓74年)评估PCEC水凝胶和建立一个潜在的应用在预防术后粘连。水凝胶可以坚持腹膜伤口,逐步降低7 - 9天,变成了粘性流体,12天内完全吸收(74年]。
另一个潜在的产品是醛葡聚糖相关ε保利(赖氨酸),极低的细胞毒性。醛葡聚糖与的使用ε保利(赖氨酸)在大鼠表现出商业antiadhesion壁垒等效的效果(Seprafilm;Interceed) [75年]。
Parecoxib管理由不同的路线(腹腔内和肌肉)显著降低小鼠腹腔粘连的数量和严重性。此外,parecoxib政府没有造成治疗缺陷或感染性并发症,表明,在这些老鼠模型,parecoxib可能减少粘连形成和刺激进一步的调查在其他物种76年]。
海藻酸凝胶的作用在防止粘连的形成进行了测试并与羧甲基纤维素膜(77年]。化合物antiadhesive有效性提出,但没有观察到的差异之间的化合物(77年]。
尽管一些代理,如玻璃酸钠/羧甲基纤维素(HA / CMC)和氧化再生纤维素,经FDA批准他们的黄金标准预防腹膜粘连的形成,他们现在的高成本和困难处理;更感兴趣的一直是针对使用药物如血管紧张素ⅱ受体拮抗剂(arb)和β-还原酶抑制剂(他汀类药物)78年]。ARBs药物减少TGF -β水平和阿托伐他汀增加腹膜profibrinolytic环境,导致粘连抑制(78年- - - - - -80年]。
Dinarvand et al。(2013)相比,使用洛沙坦(1、5、10毫克/公斤),阿托伐他汀(1、20和30毫克/公斤),洛沙坦(10毫克/公斤)+阿托伐他汀(20毫克/公斤),和玻璃酸钠/羧甲基纤维素(HA / CMC)管理的90年的雄性小鼠腹腔内。7天后,粘连的年级得分,同时腹腔内政府洛沙坦和阿托伐他汀导致更高的价格相比减少粘连HA / CMC组(78年]。
2.5。Adhesiolysis
当粘连导致复发的症状,建议adhesiolysis。焦,小,相对无血管的限制性粘连应该分段,但广泛应该仔细解剖和血管粘连与细致的关注止血(9,39]。
马正在重复剖腹手术的预后因粘连差,0 - 20%的存活率报道(39]。在广泛的粘连形成的情况下,手术方法可以包括一个不完整的肠道旁路,离开成熟阻塞性附着力原位。这种技术的好处是减少炎症与adhesiolysis有关,可以作为重点新创附着力改革(9]。
微创手术结合的可能性的查看区域腹膜腔未见在传统剖腹术使腹腔镜adhesiolysis马手术有用的形式。克劳斯和穆勒9),Tittel et al。81年),Gutt et al。82年],Hackethal et al。83年)相比,腹腔镜下粘附形成和剖腹手术,观察减少粘连改革,在腹腔镜术后并发症。
3所示。结论
粘连的形成是在马的最常见原因绞痛剖腹术。生存率的预后差,0 - 20%时重复剖腹术是必要的。虽然粘连形成和抑制产品开发是几项研究的主题,没有明确的战略已经发展了马,最好的选择是预防。
好外科技术结合抗炎、抗菌、抗凝剂(肝素)治疗,由腹腔CMC和浆膜表面的机械分离解决方案目前在马展示最好的结果。Pan-abdominal预防性策略,与本地化策略相比,证明马因为地区优越的结果通常受到粘连不经历最初的手术创伤的地区。
缩写
| ECM: | 细胞外基质 |
| il - 1: | 白介素1 |
| il - 6: | 白介素- 6 |
| 肿瘤坏死因子-α: | 肿瘤坏死因子 |
| TGF -β: | 转化生长因子 |
| tPA: | 组织纤溶酶原激活物 |
| PAI: | 组织纤溶酶原激活物抑制剂 |
| 铂族元素2: | 前列腺素E2 |
| PDGF: | 血小板衍生生长因子 |
| 因素十二: | 接触的因素 |
| 因素二: | 凝血酶原 |
| 因素活动花絮: | 凝血酶 |
| 自由: | 纤维蛋白降解产物 |
| 中性粒细胞: | 多形核的 |
| 表皮生长因子: | 表皮生长因子 |
| IGF: | 胰岛素生长因子 |
| FGF: | 纤维母细胞生长因子 |
| VEGF: | 血管内皮生长因子 |
| CMC: | 羧甲基纤维素 |
| 非甾体抗炎药: | 非甾体类抗炎药 |
| DMSO溶液: | 二甲亚砜 |
| rtPA: | 重组组织纤溶酶原激活物 |
| 南京: | N-Acetyl-cysteine。 |
利益冲突
作者宣称没有利益冲突有关的出版。
作者的贡献
朱莉安娜·德·莫拉阿隆索和阿尔贝托Hussni参与设计和协调和起草和写论文;马科斯渡边君,Celso安东尼奥·罗德里格斯和安娜莉斯加西亚阿尔维斯参与文本的组织设计、审查和引用。所有作者阅读和批准了期末论文。