伊比利亚主要野生动物水库欧亚野猪的结核病口服疫苗的进展

摘要

欧亚野猪(野猪)是伊比利亚地区野生动物结核病的主要宿主。本文综述了目前野猪疫苗接种方面的知识，包括诱饵设计、投放和野外部署的成功;种猪对卡介苗Calmette-Guérin和灭活牛分枝杆菌的免疫反应并对野猪免疫生物安全问题以及未来的研究展望。在圈养野猪中口服卡介苗已证明是安全的，对毒性挑战具有显著的保护水平牛分枝杆菌．口腔疫苗接种新的热杀伤牛分枝杆菌这种疫苗具有与卡介苗相似的保护作用。宿主-病原体相互作用的研究确定了野猪抗结核/易感性的生物标志物，如用于疫苗开发的补体成分3（C3）和甲基丙二酰辅酶A变位酶（MUT）。最后，为针对不同年龄组的诱饵疫苗开发了特定的输送系统。正在进行的研究包括结合活疫苗和热灭活疫苗的实验室试验，以及首次野猪结核病控制的现场试验。

1.介绍

如果本土野生动物宿主能够作为病原体的自然宿主，那么完全根除野生动物和家畜共有的传染病原体几乎是不可能的[1- - - - - -3.]．肺结核(TB)是一种由感染引起的慢性疾病牛结核分枝杆菌和密切相关的成员结核分枝杆菌复杂的(MTC)。结核病不仅影响牛，还影响一系列其他牲畜、伴侣动物和野生动物。人类也是易受感染的;因此，控制人畜共患感染的风险是控制动物宿主疾病的驱动因素。随着结核病在牲畜中的流行率降低，野生动物水库在流行病学和社会经济方面的相对重要性有所增加，因此有必要制定相应的疾病管理战略，以反映这一影响[4]．

通过野生动物水库接种疫苗控制疾病比其他方法有优势。当处理本地野生动物的疾病维持时，接种疫苗——而不是扑杀——是一种更容易为公众接受的控制疾病的非破坏性方法[5，6]野生动物疫苗的主要目标是降低野生动物水库中的感染率，或改变疾病的表达，限制感染率牛分枝杆菌排泄(7]．事实上，目前在所有主要野生动物宿主(如帚尾负鼠(刷尾负鼠)在新西兰，欧亚獾(梅莱斯梅莱斯)，以及白尾鹿(Odocoileus virginianus)，其中[8]．

在伊比利亚半岛西南部的地中海栖息地，大量和广泛分布的本地欧亚野猪(Sus scofa)是汽车的重要驱动力牛分枝杆菌流行病学(9]，因此需要对这一物种进行结核病控制。由于未受感染的2 - 4月龄野猪仔猪是接种疫苗的首选年龄组别[10.，一种针对仔猪的口服给药系统对于野猪口服结核病疫苗的现场应用是必要的。在简要介绍了野猪在结核病(TB)流行病学中的作用和结核病控制的选择之后，本文综述了目前野猪疫苗接种方面的知识，包括诱饵设计、投放和现场部署的成功;野猪对卡介苗和灭活苗的免疫反应牛结核分枝杆菌;野猪疫苗接种生物安全问题以及未来研究的前景。

2.欧亚野猪的结核病

欧亚野猪是家猪的祖先。它原产于欧亚大陆和非洲北部，并已被引入，纯种或杂交，世界上许多其他地区。结核病是野猪和其他野生动物和家畜之间共享的主要感染之一[4]结核病具有复杂的流行病学，涉及多个宿主，并受气候、栖息地和管理因素的影响。因此，野生和家养宿主在结核病流行病学中的作用因地区而异[11.]．

尽管牛的强制检测和屠宰运动取得了成功，但牛结核病(bTB)仍然存在于伊比利亚半岛，野生动物水库的作用日益得到承认[4，11.，12.]．在葡萄牙南部和西班牙西南部的地中海生境中，MTC传播发生在三种野生有蹄类动物中:野猪、马鹿(Cervus elaphus)，以及黇鹿(Dama Dama)、牛，以及其他家畜和野生动物，如山羊、猪和欧亚獾[4，13.，14.]．

然而，在将野猪定义为该地区最重要的结核宿主这一点上存在共识[9，13.，15.- - - - - -17.]．社会群体内以及水坑或重点食物来源的极高密度和高接触率可能导致结核病高流行率，通常流行率超过40% [12.，13.，16.，18.- - - - - -20.]．野猪比鹿暴露在更高的环境中[18.]由于饲喂结核腐植素，更具感染风险[13.]．最后，野猪比鹿更有可能从围栏下挤过去，便于与牲畜接触[12.]．对伊比利亚野猪结核病时间趋势的研究表明，结核病在当地具有稳定的流行率，而且感染明显扩展到新地点[21.]．此外，至少10个欧洲国家(保加利亚、克罗地亚、法国、德国、匈牙利、意大利、葡萄牙、斯洛伐克、西班牙和英国)已经描述了野猪结核病，野生动物水库的增长超过了伊比利亚中南部特有的高密度和密集管理系统[4]．

自然，感染mtc的野猪在超过80%的病例中显示可见病变，在另外9%的病例中仅显示显微镜下的病变[22.]三分之二的病例中病变的分布是普遍的，这意味着它们在不止一个解剖区域中是明显的。下颌骨淋巴结（mLN）是最常见的受累器官，而1-2岁亚成年人群中较大的全身性和肺部病变更为常见，这些亚成年人群最有可能分泌分枝杆菌，并可能因此死亡[22.]．患病率随年龄增长而增加，< 6月龄仔猪患病率平均为10% [15.]．

与野猪相比，野生猪作为MTC水库的作用受到了质疑[23.- - - - - -25.]．但是，家猪和散养猪野猪MTC的东道主在西班牙西南部吗[26.，地中海科西嘉群岛，撒丁岛和西西里岛[27.- - - - - -29.和夏威夷的莫洛凯岛[30.]．在阿根廷，一种源自野猪的动物牛分枝杆菌在牛攻毒模型中，菌株证明比参考牛源菌株更具致病性[31.]．因此，suids在MTC维护中的作用值得全世界关注。

3.野猪结核病控制方案

控制野生动物疾病的首要条件是建立适当的监测计划[32.]．然后，可以对疾病控制行动进行批判性评估。野生动物宿主结核病控制最终可通过不同手段实现，包括(1)改善生物安全和卫生，(2)通过随机或选择性扑杀或栖息地管理进行种群控制，以及(3)接种疫苗。理想情况下，来自所有三个领域的工具应该在集成控制策略中组合。

在此背景下，减少MTC感染流行率的野生动物疫苗接种成为结核病控制的一种有价值的替代或补充工具[43.]．捕获野生动物单独接种疫苗是昂贵、耗时和困难的[44.]．因此，将疫苗提供给野生动物的最可行方法是使用口腔诱饵。

预防狂犬病的口服疫苗是第一次通过接种疫苗成功控制野生动物疾病的尝试[45.]．因此，口服诱饵疫苗也被认为可以控制其他疾病，如欧洲野猪的经典猪瘟[33.，46.或在世界各地的一些野生动物宿主中感染结核病[47.]．

4.诱饵设计、选择性投放和现场部署的成功

要对野生动物进行有效和高效的现场接种，需要开发出在现场条件下稳定、对目标和非目标物种以及环境安全、并能有效达到目标物种的饵料[48.- - - - - -50]。为了向野生物种提供药物，已经开发了多种诱饵。已经测试了基于脂质的诱饵，以在作为宿主的野生动物物种（如英国和爱尔兰的獾）中提供抗结核的卡介苗[44.]，负鼠在新西兰[51- - - - - -53[美国的尾鹿[54]．

自由放养的野猪，已经开发了三种不同的诱饵，并用于口服疫苗和药物(见表)1)．它们都是由谷物基质制成的，其中含有胶囊或水疱，用于输送疫苗或药物。用于诱饵基质的美味成分刺激咀嚼，使诱饵中的胶囊打开，并将其内容物释放到口腔内[36.]．

对于结核病疫苗接种，野猪仔猪(而不是已经感染的成年猪)是主要目标[10.]．如果使用卡介苗，则需避免牛误吸饵[55]．因此，需要为仔猪设计有针对性的饵料和选择性的口服给药系统。这三种诱饵是为自由放养而开发的野猪已被发现具有很高的吸引力和易于被动物摄入[33.，36.，37.，39.，40]．然而，在其他野生动物种类也可以访问诱饵的那些地区，已经发现西班牙语和捕获诱饵的目标不是足够的目标。10.，41.，42.].没有关于Riemser诱饵靶特异性的数据发表。

实地评估目标和非目标个体消费诱饵的比例对于评估诱饵活动的成功至关重要。因此，在鱼饵中加入标记剂，以识别食用鱼饵的个人[56]．Iophenoxic酸(α-乙基-2-羟基-2,4,6-三碘苯丙酸)及其衍生物已成功地用于研究提供口服疫苗、避孕药具和毒物的诱饵和诱捕策略[41.，57- - - - - -61，因为它们与血浆中的蛋白质结合，并提高食用它们的动物的蛋白质结合碘。因此，在食用ipa标记的诱饵后很长一段时间内，动物的血清中可以检测到这些标记[62]．在野猪的例子中，Ballesteros等人[63]发现乙基和丙基苯氧酸在食用18个月后仍可在动物血清中检测到，剂量分别为5和15毫克/公斤。

饵料消耗率和宿主特异性直接取决于所采用的递送方法[10.，55]．迄今为止，已经设计了三种允许自由放养的递送系统野猪在防止非目标鱼种食用鱼饵的同时获取鱼饵:公猪操作系统[64- - - - - -66]，Hoghopper [67，68]，西班牙专利便携式选择性野猪仔猪饲料机[37.]．BOS由一根金属杆组成，该金属杆上附有一个圆形穿孔基座。一个带宽边的金属圆锥体在鱼竿上上下滑动，完全包围住放置鱼饵的底座。该系统已在英国进行了测试[66]和美国[65显示非目标鱼种的饵料消耗量较低。然而，这个系统的一个可能的缺点是它的成本[65]．hogg - hopper是一种新型的盒形诱饵投放装置，旨在让野生猪获得站内的毒饵，并限制其他物种(如澳大利亚本土物种和牲畜)上钩。该装置的门很容易被野猪举起来，让它们吃诱饵，但它排除了非目标物种，缺乏物理属性，以提起滑动门。小型啮齿动物也无法获得诱饵。该装置还有一个额外的好处，可以防止诱饵暴露在雨中，从而防止诱饵降解[67，68]．Ballesteros等人使用选择性喂食器[37.]为了减少西班牙南部非洲地区物种的诱饵消费。这些三角形馈线（)由一个1厘米长的-带有开口（15厘米宽）的金属网格笼，仅允许年轻野猪进入（图1 (c))．提供遮阳的绿色网格覆盖在笼子上(图)1 (d))．尽管该系统被发现对野猪仔猪具有高度选择性[10.]，偶尔会有小动物如獾等进入喂食器内，获得饵料[37.]．

疫苗接种计划的成功还取决于提供诱饵的时机。例如，初夏将是向西班牙中南部野猪仔猪提供结核病疫苗诱饵的最佳时机[10.]．此外，如果预饵期持续较长(例如，每周喂玉米，持续三周)，野猪或野猪食用饵量较佳，使动物习惯在放饵的地方进食[37.，69，70].其他因素，如诱饵和/或自由放养野猪鱼饵的密度可影响目标鱼种的食用量[37.]．Ballesteros等人。［37.]发现，在诱饵密度为30枚/公里时，多达73%的野猪小猪食用了标记诱饵²每2公里使用一个仔猪饲养器²．这些诱饵的密度低于其他国家以前的研究(例如每公里68至489个诱饵)²［41.，57]．因此，在未来的结核疫苗接种试验中，需要使用更高的诱饵密度来针对更高比例的野猪种群。

5.野生动物结核病疫苗

人们认为，活疫苗比灭活疫苗对分枝杆菌感染具有更好的保护作用[71]．这是减毒活株的情况牛分枝杆菌波士顿咨询公司(72］，目前，这是唯一批准用于接种人类的疫苗对TB [73，74]。自1921年以来，卡介苗已在世界范围内使用，使用该疫苗引起的不良反应报告相对少见[75]．此外，卡介苗是野生动物水库中使用最广泛的结核病控制疫苗。在控制的环境中已经在一些宿主物种中进行了实验，如獾[76]，Bracktail Possums [77]、角水牛(Syncerus caf）[78，白尾鹿[54，79]，野猪[38.]和雪貂(Mustela furo）[80]．此外，最近关于英国獾疫苗接种的报告[81]新西兰的负鼠[53鼓励在野生动物中使用卡介苗控制结核。此外，由于卡介苗在不同物种中长期广泛使用，许可其在野生动物中野外使用比许可一种新开发的疫苗更容易[81，82]．

然而，卡介苗的使用也有一些缺点，包括(1)由于卡介苗疫苗株、试验方法的不同，以及宿主对各种环境分枝杆菌的先前敏感性，卡介苗对人和牛的疗效不同[71，83- - - - - -87]，(2)引起疾病或感染非目标个体并对结核病诊断造成干扰的可能性[88- - - - - -92]，以及(3)疫苗在环境中和疫苗制备、运输或储存期间的有限半衰期[93]．

使用杀死的疫苗将消除导致结核病的风险，并应限制诊断干扰的可能性，并使现场疫苗接种方案便宜。若干作者发现了实验证据，表明不可行的杆菌能够在豚鼠中对TB产生一定程度的保护性[94- - - - - -99],老鼠[100.- - - - - -103.]和狗[104.]．在野生动物中，关于灭活疫苗的信息有限。用灭活疫苗进行的实验已经在鹿、帚尾负鼠和最近的野猪身上进行了[105.- - - - - -107.]．用热死卡介苗接种2剂(5 × 10)⁷在一种油佐剂中发现对实验的毒性挑战没有保护作用牛分枝杆菌［105.]．在帚尾负鼠中，热灭活衰弱用于提高Live BCG保护免受BTB的有效性[106.]．最近,heat-inactivated牛分枝杆菌被发现对野猪具有类似于卡介苗的结核病的保护作用[107.]．

6.野猪对接种卡介苗的反应

有关野猪对卡介苗免疫反应的首次结果记录于2009年，当时通过肌肉注射途径对7只动物进行了免疫[108.]．后来，Ballesteros等人的后续研究[38.分析了野猪对口服卡介苗接种和用a牛分枝杆菌场的压力。实验使用了专门设计的口腔饵料[36.]．口咽途径被发现适合于野猪实验感染，因为记录的病变类似于自然分枝杆菌感染[109.]．这项研究允许定义野猪结核病的感染模型和病变评分系统[38.]，而进一步的试验增加了野猪对卡介苗接种反应的信息[107.]．

在圈养的野猪中，卡介苗已显示出对一种致命挑战的显著保护水平牛分枝杆菌场的压力。口服卡介苗免疫的野猪的培养分数和损伤分数在免疫组中始终低于对照组的未免疫组[38.，107.]．此外，与未接种疫苗的对照组相比，胸部器官损伤和培养分数的降低在67%到90%之间[107.]．接种过的野猪暴露于低或中剂量牛分枝杆菌（10²cfu或10⁴cfu)一般不受感染或只出现有限的病变[38.]．

野猪抗禽流感的抗体反应牛分枝杆菌已通过特定血清学试验可靠地检出[21.，110.，111.]．这种酶联免疫吸附试验使用牛分枝杆菌纯化蛋白衍生物(bPPD酶联免疫吸附试验)。抗bPPD抗体仅在攻毒后轻微和较晚地增加，并与接种卡介苗的总损害评分相关牛分枝杆菌受挑战的野猪[107.]．此外，一种利用MPB83和CFP10/ESAT-6抗原的创新双途径平台试验(DPP试验)也已被用于圈养野猪免疫试验中监测抗体生产[107.，111.]．此外，在接种卡介苗和未接种卡介苗的野猪中均检测到对bPPD产生干扰素γ牛分枝杆菌挑战(107.]．

7.野猪对热灭活疫苗的反应牛分枝杆菌

最近,一位heat-killed牛分枝杆菌研制并在野猪身上测试口服及非口服疫苗[107.]．每次口服剂量为6 × 10⁶2 mL PBS中含有相同数量的细菌，每一注射剂量含有相同数量的细菌在1 mL Montanide ISA 50 V (Seppic, Castres，法国)。

第一项纳入这种新型灭活疫苗的研究表明，口服或肠外热灭活疫苗是有效的牛分枝杆菌与口服卡介苗接种相比，攻毒后具有类似的保护作用，野猪对这两种疫苗的反应相似。尽管使用了高激发剂量(10⁶cfu)，该疫苗接种方案减少了病变的数量和严重程度以及感染负担，特别是在胸部区域[107.]．

在口服BCG-和灭活BCG中，抗体产生、ifn - γ反应和基因表达的动态相似牛分枝杆菌接种疫苗的动物。非接种灭活疫苗的野猪对MPB83抗原有反应，但在接种后立即对bPPD无反应，提示可能使用这些elisa来区分非接种疫苗和接触灭活疫苗的野猪[107.]．

8.野猪与病原体的相互作用及对结核病的防护

宿主与病原体相互作用的研究使我们能够识别野猪对结核病的抗性/易感性的生物标志物，并利用这些生物标志物开发疫苗[63，107.，108.，112.- - - - - -115.]．其中一些基因如补体成分3 (C3)和甲基丙二酰辅酶A突变酶(MUT)的表达与抗自然抗性有关牛分枝杆菌感染和保护牛分枝杆菌接种bcg的野猪面临的挑战[9，38.，107.，108.，116.]．在本实验中，非结核性公猪C3和/或MUT mRNA水平高于结核性公猪自然暴露于分枝杆菌感染后，随后下降牛分枝杆菌接种卡介苗后感染增加，受保护动物的mRNA水平较高[9，38.，107.，108.，113.，114.，116.，117.]．此外，MUT可能在基因上与野猪对结核病的耐药性有关[113.，116.，117.]．

C3和MUT表达促进分枝杆菌耐药的机制尚不清楚。补体系统已被证明参与了分枝杆菌的发病和结核分枝杆菌激活补体的替代途径并结合C3蛋白，导致补体受体(CR3)对人肺泡巨噬细胞的吞噬作用增强[118.，119.]．类似的机制可能发生在牛分枝杆菌其中，巨噬细胞对分枝杆菌C3调理吞噬作用可能抑制宿主的杀菌反应和病原菌的存活[118.]．因此，野猪体内高水平的C3可能会增加C3与CR3的结合，促进细菌的吞噬并有效杀灭细菌，同时干扰CR3介导的支菌的调理和非调理吞噬作用[114.]．对于MUT，最近讨论了一种假说，认为宿主基因定义的MUT表达水平较高会导致血清胆固醇浓度和组织沉积降低，从而增加对MUT的保护性免疫应答牛分枝杆菌，从而对结核病产生抗药性，并对接种卡介苗有较佳反应[117.]．

卡介苗接种的保护机制包括减少分枝杆菌在原发感染部位的血源性传播。它可预防疾病的急性表现，并可降低因先前感染而获得的病灶引起内源性再激活和传播的终生风险[120.]．

很容易推测，BCG对野猪的保护可能涉及不同的系统和粘膜效应记忆T细胞群体。与自然暴露于分枝杆菌感染的结核成年野猪相比，非结核成年野猪中显著过表达的免疫基因包括RANTES(又称Chemokine (C-C motif) ligand 5;CCL5)、ifn - γ和IL4 [108.]．野猪BCG注射和口服后，这些基因的mRNA水平也升高[38.，108.]，提示ifn - γ和激活的rantes分泌的CD8(+)和/或CD4 (+) T淋巴细胞可能在bcg诱导的野猪保护性反应中起关键作用。然而，尽管人们普遍认为体液免疫对控制结核病并不重要[121.， il4诱导的抗体应答牛分枝杆菌对野猪结核病的防治具有重要意义。il - 4在非结核和bcg免疫的野猪中过表达表明，针对分枝杆菌蛋白的抗体可能用于该物种的疾病监测和治疗监测[21.，107.，110.，111.]，并强调存在宿主对分枝杆菌感染的特异性反应[122.因为白细胞介素4水平的增加与人类疾病的严重程度相关[123.但野猪却没有。

灭活疫苗会刺激识别抗原的特定CD4(+)细胞群，而活疫苗则会同时刺激许多T细胞群。亲本接种BCG的野猪、口服BCG和灭活BCG接种后抗体和ifn - γ反应均增加牛分枝杆菌接种过的野猪，只有MUT mRNA水平与保护相关[107.]．这些结果很难解释，在进一步的实验有助于确定灭活疫苗预防野猪肺结核的机制之前。综上所述，这些结果表明，非肠道分枝杆菌灭活疫苗和口服分枝杆菌灭活疫苗之间存在不同的保护机制，至少对MUT而言，表达水平可以作为抗结核保护的标志，并可用于表征野猪对BCG疫苗的宿主反应。

9.野猪免疫生物安全问题

在向野猪提供含有卡介苗等活疫苗的口服饵料之前，必须考虑四个主要的生物安全问题:(1)高剂量疫苗(例如十倍于正常剂量)对野猪健康的潜在影响;(2)潜在生存率牛分枝杆菌接种野猪的卡介苗;(3)潜在排泄牛分枝杆菌接种野猪的卡介苗;(4)含疫苗的诱饵被非目标物种摄取，特别是被牛。

关于第(1)点，确定高剂量的疫苗不会影响动物的健康是非常重要的，因为在实地疫苗接种活动中，可能很少有人能获得大量的诱饵。在野猪个案中，未在已接种疫苗的个体中发现可归因于疫苗的不良反应[38.，107.，108.]．此外，对野猪接种高剂量疫苗可达3.0 × 10⁶ cfu did not show any adverse effect after BCG administration [38.]．

关于点(2),牛分枝杆菌BCG从未从接种过的野猪组织中分离出来，尽管偶尔使用了高剂量(作者，未发表的信息)。然而，在其他物种中，如帚尾负鼠和鹿，尸检后在接种卡介苗的动物口腔组织中分离出卡介苗[124.，125.]．

关于第(3)点，已在疫苗接种后7天的实验室条件下测试了接种野猪粪便导致非目标物种意外接触卡介苗、摄入毒饵后卡介苗脱落的可能性。分析未发现卡介苗分离株(未发表数据)。在其他结核病宿主中，卡介苗仅在摄入粪便后的短时间内检出[52，125.]．

最后，点（4），有必要考虑非目标物种的饵料消耗的可能性。36.对野生动物和家畜都非常卑鄙[55]．这一事实可能会在牛和野生水库共存的地区产生负面影响，因为牛偶然食用含bcg的饵料可能会干扰结核病检测和屠宰活动。然而，这种风险可以通过使用部署策略来降低，确保只有目标物种获得诱饵，如选择性捕食者[10.，37.]．此外，预定的初步实地试验正在没有牛的地点进行[37.]．此外，发展针对牛的卡介苗特异性血液试验的研究，以及在牲畜中相对较短的卡介苗诱导反应持续时间有助于减少担忧[126.]．

需要进一步了解卡介苗生物安全性，以满足向野生动物释放口服诱饵疫苗的监管和许可证规定[82，125.]．因此，将开展新的实验室试验，以评估接种野猪后卡介苗的口腔或鼻腔排泄潜力。此外，将在控制条件下将牛暴露于含bcg的诱饵，以评估皮肤试验呈阳性的可能性。有关生物安全的其他重要信息将从即将在西班牙南部开始的首次控制田间试验中获得。此外，最近发展了一种灭活剂牛分枝杆菌疫苗将大大减少安全问题，因为没有使用活的有机体[107.]．

10.结论与未来研究方向

在过去的十年中，对结核病流行病学和野猪口服疫苗的开发和特性的研究使口服疫苗成为可用的结核病控制工具之一。在野生动物-家畜界面上持续进行的结核病综合控制的应用和基础研究有望在未来产生更重大的进展。

野猪结核病疫苗的未来研究将包括新的实验室控制和现场实验(图)2)．实验结果比较了灭活剂的疗效牛分枝杆菌和BCG疫苗鼓励测试这些疫苗制剂的组合。免疫机制的表征在于用BCG和灭活疫苗接种疫苗后支持结核病的免疫机制对于开发新的改进疫苗和/或疫苗接种计划是必不可及的。

西班牙南部不久将开始一项受控和重复的实验性口服疫苗接种试验。第一次现场试验的目的是评估野猪对口服卡介苗和热灭活疫苗的反应牛分枝杆菌在野外条件下进行疫苗接种，收集有关安全方面的信息，并分析野猪结核病控制接种的成本效益。这包括将接种疫苗的结果与人口控制进行比较。

关于模型，从个体模型收集的初步数据表明，长期给仔猪接种疫苗有可能成功地从西班牙南部野猪水库根除bTB。进一步研究bTB宿主之间的传播率和疫苗本身的效力，以及野猪接种疫苗与种群控制(及其组合)相比的成本效益，将对这些初步发现起到重要的补充作用。

致谢

本研究得到了Ministerio de Economía y Competitividad国家AGL2011-30041计划拨款和欧盟FP7拨款TB-STEP 212414的支持。

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