犬乳腺癌钙粘蛋白细胞粘附系统的研究进展

摘要

钙粘蛋白-连环蛋白粘附复合物通过在不同器官系统中提供细胞间粘附和通讯而发挥重要作用。钙粘蛋白粘附分子的异常表达在犬乳腺癌中是一种常见现象，并且经常与肿瘤的进展有关。本文综述了目前对钙粘蛋白-连环蛋白粘附复合物的认识粘附素/连环蛋白粘附分子（E-钙粘素，β-catenin和P-cadherin)在犬乳腺癌中的作用，重点研究这些分子在该疾病中的假定生物学功能和临床意义。本文强调需要在此背景下进行进一步的研究，以阐明这些粘附分子在肿瘤进展和转移中的作用。

1.介绍

在犬类中，自发乳腺肿瘤是第二常见的肿瘤，仅次于皮肤肿瘤。当考虑到雌性狗时，乳腺肿瘤是最常见的肿瘤，恶性肿瘤占比高达50% [1］．因此，这种疾病在全世界的兽医实践中是一个严重的问题，是肿瘤学家和病理学家都关注的问题，这最终反映在这一研究领域的研究数量不断增加。此外，基于犬类乳腺肿瘤的形态学和生物学相似性，多年来犬类乳腺肿瘤作为人类乳腺肿瘤的可能动物模型引起了广泛关注[2- - - - - -4］．

母犬的乳腺肿瘤通常与远处转移的发展有关，最终导致发病率和死亡率。在这个复杂的生物学过程的最初阶段，肿瘤细胞为了入侵局部组织而失去细胞间黏附，现在很明显，肿瘤的侵袭和进展可能是由细胞黏附系统的变化引起的。根据序列同源性和结构，细胞粘附分子可分为以下几个家族:钙粘蛋白、选择素、整合素、免疫球蛋白超家族和淋巴细胞归巢受体，如CD44 [5］．在这篇文章中，我们将讨论钙粘蛋白介导的细胞粘附系统在犬乳腺癌中的发现，重点讨论这些分子在该疾病中的假定的生物学功能和临床意义。

2.钙粘蛋白的概述

钙粘蛋白是钙依赖的细胞-细胞粘附分子，被认为在协调形态发生细胞运动和维持正常组织结构中必不可少[6- - - - - -8］．在过去的二十年中，钙粘蛋白的研究主要集中在它在一般致癌途径中的可能意义，包括人乳腺癌和犬乳腺癌，以及它在肿瘤细胞侵袭和进展中的可能参与。

到目前为止，已有超过20个钙粘蛋白家族成员被描述，其特点是细胞类型特异性表达模式[8]，其中典型钙粘蛋白是该家族中特征最好、分布最广泛的成员[9］．

经典钙粘蛋白及其相关连环蛋白形成粘附结构，被识别为粘附连接[10］．钙粘蛋白是由胞外结构域、跨膜结构域和细胞质尾部组成的单通道跨膜蛋白。细胞外结构域由5个钙粘蛋白重复序列组成，这些重复序列参与促进钙依赖的同型细胞之间的粘附，在相邻细胞之间形成拉链状结构，而细胞内结构域与称为连环蛋白的细胞质蛋白相互作用(α-，β-，γ-catenins)，连接钙粘蛋白到肌动蛋白的细胞骨架(图1) [10，11］．

上皮(E-) cadherin(也称为uvomorulin, L-Cam, cell-Cam 120/80，或Arc-1)是最早被发现的，并构成经典cadherin家族的原型成员。E-cadherin是一种120 kDa的糖蛋白，几乎存在于所有上皮组织中[12］．其他成员包括P-cadherin(胎盘cadherin)和N-cadherin(神经元cadherin) [9，13- - - - - -15］．P-cadherin最初被发现在小鼠胎盘中高表达，并局限于成人层状上皮的基底或下层[9，12]，而N-cadherin在人类胚胎和成人组织中由神经元和肌肉细胞表达[13］．

钙粘蛋白介导的粘附功能和强度取决于其与连环蛋白的动态关联[16］．钙粘蛋白的细胞质尾部(连环蛋白结合域，CBD)直接结合β-及γ-连环蛋白，它反过来与α-连接钙粘蛋白和细胞骨架，稳定连接结构[11，17，18］．

除了作为一种细胞质蛋白参与连接钙粘蛋白家族受体和肌动蛋白细胞骨架之外[17，19，20.]，β-catenin也是与淋巴增强因子(LEF)/ t细胞因子(TCF)一起在细胞核中的基因的共转录激活因子[21- - - - - -26]，作为典型Wnt信号通路的中心组成部分[27］．因此，当游离并稳定在细胞质中时，β-catenin促进多种基因的激活，如c-Myc和cyclin-D1，导致细胞形态、增殖和运动性的改变[28］．

P120-catenin与细胞质尾部的近膜结构域(JMD)直接相互作用，并受酪氨酸激酶调控，调节钙粘蛋白在细胞内的运输、稳定性、粘附能力和细胞运动。除了与p120 catenin相互作用外，JMD还支持钙粘蛋白复合物的横向聚集和粘附强化[29]P120连环蛋白可能通过影响肌动蛋白细胞骨架的组织或通过影响RhoA（一种参与肌动蛋白细胞骨架重塑的小GTP酶）的活性来调节细胞粘附[30.，31］．

细胞粘附是一个在不同水平上调节的动态过程，包括基因转录、蛋白质稳定性和翻译后修饰，特别是通过蛋白质的磷酸化β连环蛋白和p120-catenin。虽然细胞内信号通路(Wnt, TGF-β， MAPK)可能会影响钙粘蛋白介导的粘附，粘附连接的建立也会触发信号传递，这可能涉及Rho GTPases或生长因子受体，如EGFR [10］．钙粘蛋白-连环蛋白复合物的动态特性对胚胎发生和组织修复很重要，但也可以促进肿瘤的发展和进展[32，考虑到有关这一主题的出版物的数量，该书已被详细审查。在接下来的章节中，我们将考虑钙黏合剂介导的细胞粘附系统在犬乳腺癌中的发现，以及这种自发动物模型的未来可能的方向。

3.正常犬的钙粘蛋白和连环蛋白乳腺

在正常犬乳腺中，E-cadherin和P-cadherin表达模式不同。钙粘蛋白和β-连环蛋白由上皮细胞表达[33- - - - - -35]，而P-cadherin的表达仅限于肌上皮细胞(图)2(一个)，2 (c)和2 (d))， p -钙粘蛋白是这种细胞类型的敏感标记[12，36- - - - - -38］．然而，在人类和狗的泌乳过程中，P-cadherin并没有像预期的粘附分子那样出现在细胞-细胞边界，而似乎是由上皮细胞分泌的[37，39］．

4.犬乳腺组织中的钙粘蛋白和连环蛋白癌症

尽管在人类环境中关于细胞黏附在癌症中的影响的大量研究，在犬类中仍然很少有可用的出版物。因此，钙粘蛋白介导的细胞粘附在犬乳腺癌中的具体作用尚未完全揭示[33- - - - - -35，38，40- - - - - -45］．

4．1.钙粘蛋白

关于细胞粘附参与肿瘤发生和侵袭的绝大多数研究都集中在E-cadherin上，因为E-cadherin分子是上皮细胞-细胞粘附的主要黏附蛋白，而且大多数肿瘤起源于上皮细胞[32］．因此，考虑到维持正常的细胞间黏附需要完整的黏附复合物，早在20世纪90年代就有几项研究提出E-cadherin可能作为肿瘤和侵袭抑制分子发挥作用，因此E-cadherin-catenin复合物的功能在理论上受到干扰会增强肿瘤细胞的侵袭潜能[46］．

有几条证据表明E-cadherin具有肿瘤/侵袭抑制功能，即，在体外和在活的有机体内证明E-cadherin下调促进肿瘤进展和侵袭的实验[18，47，48]在包括乳腺癌在内的几种人类癌症中存在E-钙粘蛋白基因突变[49]此外，E-钙粘蛋白-连环蛋白复合物的丢失或减少与人类乳腺癌的进展密切相关[50- - - - - -56］．

1997年，Restucci和同事首次评估了犬乳腺肿瘤中免疫组化E-cadherin的表达，描述了恶性肿瘤中膜性表达的减少[33]，尤其是在分化差的病例中，这一点后来被其他组证实[35，40，而不是别人[42］．Reis等人还发现E-cadherin表达的减少与恶性肿瘤显著相关，所有良性肿瘤分析显示出强烈的细胞间免疫染色[40］．

根据我们和其他人的研究，E-cadherin的膜表达减少与肿瘤的组织学类型显著相关。与管状乳头状癌相比，实体型癌表现出E-cadherin表达的频繁缺失[35，40，42］．

人类研究通常记录小叶癌中E-cadherin的缺失，这是E-cadherin基因突变失活的结果，通常与其他等位基因杂合度的缺失有关[57]在这种肿瘤中，E-钙粘蛋白是一种典型的肿瘤抑制基因。最近，Ressel等人描述了三种与人类浸润性小叶癌相似的犬乳腺肿瘤的形态学和免疫组化特征，这些肿瘤的E-钙粘蛋白也呈阴性，与人类肿瘤类似[58］．

包括我们小组在内的许多研究人员报告，E-钙粘蛋白表达降低与侵袭相关（图1）2 (b)) [34，35，41- - - - - -43]，以及若干典型的预后特征[42]即扩散[59和淋巴结转移，提示这种分子可能是犬乳腺癌的预后标志物[35，43］．在人类中，一些研究还没有证实这种关系[36，53，60]或者确实有E-钙粘蛋白表达与淋巴结转移相关[61，62]Spieker及其同事通过鸡胚心脏试验证明，E-钙粘蛋白的表达和功能并不能不可避免地抑制侵袭[63］．犬乳腺细胞系虽然表达E-cadherin，但均具有侵袭性在体外研究表明，入侵取决于其他微环境因素[63]最近，Nowak等人发现E-cadherin和MMP9在犬乳腺癌中的表达呈负相关，表明E-cadherin介导的粘附丧失和MMP-9的增加可能在肿瘤侵袭过程中起重要作用[59］．

E-cadherin在淋巴结转移中的表达分析很少有报道，已经描述了几种表达模式，即与原发病变相关的下调、上调或类似表达水平[40，64］．根据Bukholm和Nesland的研究，与原发肿瘤相比，转移性组织中有E-cadherin再表达[65]这可能与粘附复合物的灵活性有关，粘附复合物可能在原发性肿瘤中暂时丢失，并在到达转移部位后恢复[33，65］．可能原发部位的下调促进了细胞的脱离和侵袭，而在转移部位，再表达可能允许癌细胞的附着[61］．E-cadherin表达的这种动态变化可以通过启动子甲基化或cadherin-catenin复合物的翻译后调控来解释[32］．最近Pinho等人指出E-cadherin在恶性表型获得过程中通过n -糖基化的翻译后修饰，这可能解释了这种动态调节[66］．

然而，单个分子不太可能决定获得分化较低、侵袭性更强的肿瘤表型，必须考虑其他分子，以了解导致转移的复杂机制[33］．

E-cadherin复合物伴侣的表达，β-我们和其他人发现这两种蛋白之间存在显著的正相关，这与细胞膜上粘附复合物的形成相一致[35，41，43］．

此外，还原膜质β在一些报告中发现-catenin表达与高组织学分级和侵袭性显著相关(图2 (d)) [35，41]，尽管没有得到Matos等人的证实[43］．没有描述之间的关联β-连环蛋白与淋巴结转移的存在[35，43]，这与其他人类乳房研究相似[53，56，67］．

E-cadherin和β-catenin表达与乳腺癌犬的生存关系尚存争议。然而Brunetti等人没有发现与生存相关，我们的小组显示E-cadherin的丢失/减少和β-catenin表达与较短的生存时间显著相关[35，41］．

尽管总体而言，E-钙粘蛋白表达的缺失与未分化的人类乳腺癌相关，但现有研究在其与生存率的相关性方面存在差异，其作为预后标志物的价值仍存在争议[10，52，56，68- - - - - -71］．事实上，在侵略性最强的乳腺癌的肿瘤细胞中，如炎性乳腺癌，E-cadherin的表达持续升高[72］．Charafe-Jauffret等也证实了E-cadherin在该高转移癌中的表达，确定E-cadherin表达是“炎症信号”的关键分子之一[73]作者认为，E-钙粘蛋白表达的缺失是一个短暂的事件，允许恶性细胞侵入血管通道和组织，一旦进入循环，癌细胞重新表达E-钙粘蛋白，促进细胞间粘附并形成内聚性肿瘤栓子。我们的研究组在犬炎性乳腺癌中观察到了相同的表达模式，其特征是肿瘤栓子对E-钙粘蛋白呈强阳性（Gama等人，未发表的数据）。

4．2．P-Cadherin

除E-cadherin外，一些犬乳腺肿瘤还表达P-cadherin细胞粘附分子(图)2 (f)) [38这证实了此前人类的发现。这种分子已被检测到在各种人类癌症中发生改变，P-cadherin被发现由人类乳腺癌的一个亚组表达，但其在致癌过程中的确切作用仍不清楚[16］．

在犬乳腺肿瘤中，发现P-cadherin表达与肿瘤组织学类型之间存在显著关联[38]然而，最近在分析更大的肿瘤系列时，P-钙粘蛋白表达仅与侵袭性肿瘤表型显著相关，与其他临床病理变量、增殖或生存率无关[35］．

我们的结果与大多数现有的人类乳腺癌研究不一致，这些研究发现P-cadherin与一些侵袭性特征显著相关，如高组织学分级和增殖，以及预后不良[60，68，74- - - - - -78]，这提高了人们对P-cadherin作为本病潜在预后标志物的兴趣。

在组织学类型方面，P-cadherin通常在犬乳腺癌肉瘤和梭形细胞癌亚型以及人乳腺髓样癌和化脓性癌中被发现，这提示了这些肿瘤的基底/肌上皮细胞的组织起源或分化线[38，79，80］．

在人类癌症研究中，高通量微阵列技术可以区分乳腺癌分子亚型（luminal A和B、HER-2过度表达、基底样和claudin低），基底样表型与不良预后显著相关[81- - - - - -85].从那时起，已经提出了几个免疫组织化学替代小组来鉴定这个亚组[86- - - - - -88]，而P-cadherin被认为是鉴别基底乳癌最敏感的生物标志物之一[16，78，89］．与人类发现相似，我们最近描述了在犬乳腺癌中P-cadherin表达与基底样表型显著相关，犬乳腺癌具有较差的预后特征，如高组织学分级和增殖，以及较短的无病生存率和总生存率[90］．

在我们的研究中，大多数管腔型犬乳腺癌（ER阳性）P-钙粘蛋白阴性[90］．在人类乳腺癌中P-cadherin表达也被发现与激素受体状态呈负相关[75，78，91它似乎与雌激素无关的肿瘤生长有关[75］．

已经提出了许多假设来证明乳腺癌细胞异常表达P-钙粘蛋白，即P-钙粘蛋白的癌胚特性[37]，其组织遗传学来源为帽状细胞或获得类似表型的干细胞[68，74］．然而，尽管P-cadherin阳性癌似乎具有肌上皮/基底细胞样转录组程序，但这一原因可能不能解释所有表达P-cadherin的肿瘤，某些分子机制导致上皮转化过程中P-cadherin表达的激活似乎是合理的[16］．

事实上，最近有研究表明，P-cadherin表达与CDH3启动子某个特定区域的低甲基化之间存在显著的相关性，提示胞嘧啶甲基化在乳腺癌中P-cadherin异常表达中起着重要的调控作用[77］．另一方面，ER信号的缺乏被发现是P-cadherin增加的原因，将CDH3归为雌激素抑制基因，并指出E2是这种钙粘蛋白的关键调控因子[92］．此外，染色质激活修饰也与P-cadherin基因的调控有关，这提示了一种额外的表观遗传调控[93］．

尽管P-cadherin在肿瘤进展中的生物功能作用还远未完全阐明，一些在体外使用人类乳房的研究[92，94]及胰腺[95]癌细胞系表明，该分子通过与多种信号分子（如Rho GTPases和p120ctn）相互作用而具有促侵袭作用[94，95］．这种前侵入活性依赖于细胞质尾部的JMD，它与p120-catenin结合[92］．最近有研究表明，在野生型E-cadherin的人乳腺癌细胞中，P-cadherin过表达诱导基质金属蛋白酶的分泌，特别是MMP-1和MMP-2，促进细胞侵袭、运动和迁移，由于一种机制涉及肌动蛋白细胞骨架的改变和通过小的gtpase结合蛋白发出信号[94］．考虑到P-cadherin在癌细胞侵袭中的作用，一种针对P-cadherin的选择性人类单克隆抗体最近被生产出来，目前正在进行I期临床试验[96］．

除了乳腺癌外，P-钙粘蛋白也在几种人类癌症中进行了研究，根据癌症模型，P-钙粘蛋白的表现似乎有所不同[16］．在犬乳腺癌中，新的研究是受欢迎的，以阐明P-cadherin在肿瘤进展中的潜在作用。它是一种有用的预后指标还是一种因果作用仍有待商榷。

5.结论与未来展望

综上所述，在犬乳腺癌中的总体研究结果表明，E-钙粘蛋白介导的粘附在该动物模型中可能在预防侵袭和转移方面发挥作用，从而证实了人类乳腺癌研究。然而，结果并非一致，需要更大的对照研究来确定细胞粘附的影响在多方面转移过程中的应用，以及钙粘蛋白和连环蛋白作为犬乳腺癌有价值的预后标志物和潜在治疗靶点的作用。

承认

这项工作得到了中国科学技术基金会(FCT)资助的战略研究项目PEst-OE/AGR/UI0772/2011的支持。

工具书类

1. W. Misdorp，《乳腺肿瘤》家畜肿瘤， D. J. Meuten, Ed.， 575-606页，爱荷华州立出版社，美国爱荷华州艾姆斯布莱克威尔，第4版，2002。视图:谷歌学术搜索
2. S. R. Gilbertson, i.d. Kurzman，和R. E. Zachrau，“犬乳腺上皮肿瘤:232只犬的形态学特征评估的生物学意义”兽医病理学，第20卷，第2期，第127-142页，1983年。视图:谷歌学术搜索
3. C. Khanna, K. lindbladtoh, D. Vail等人，“狗作为癌症模型”，自然生物技术，第24卷，第2期9，第1065-1066页，2006。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
4. 奥尔森，“利用犬类基因组治疗癌症和其他疾病，”Theriogenology，第68卷，第3期，第378-3812007页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
5. N. Makrilia, A. Kollias, L. Manolopoulos，和K. Syrigos，“细胞粘附分子在癌症中的作用和临床意义”，癌症调查第27卷第2期10, pp. 1023-1037, 2009。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
6. 钙粘蛋白细胞粘附受体作为形态发生调节剂科学第251期2000，第1451-1455页，1991。视图:谷歌学术搜索
7. B.M.Gumbiner，“细胞粘附：组织结构和形态发生的分子基础，”细胞(第84卷)3，第345-357页，1996。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
8. Li和YM.Feng，“乳腺癌转移中细胞粘附分子的信号机制：潜在治疗靶点，”乳腺癌研究与治疗，第128卷，第128号1, pp. 7-21, 2011。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
9. A. Nose和M. Takeichi，“一种新的钙粘蛋白细胞粘附分子:与小鼠胚胎植入和器官发生相关的表达模式”，细胞生物学杂志，第103卷，第6期，第2649-26581986页。视图:谷歌学术搜索
10. K. A. Knudsen和M. J. Wheelock， "钙粘蛋白和乳腺"细胞生物化学杂志第95卷第1期3, 2005。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
11. K. A. Knudsen, C. Frankowski, K. R. Johnson, M. J. Wheelock，“钙粘蛋白在细胞信号传导和分化中的作用”，细胞生物化学杂志。补充，第30-31卷，第168-176页，1998年。视图:谷歌学术搜索
12. Y. Shimoyama, T. Yoshida, M. Terada, Y. Shimosato, O. Abe, and S. Hirohashi，“人类的分子克隆Ca^２＋-与小鼠胎盘钙粘蛋白同源的依赖性细胞-细胞粘附分子：其在人类胎盘组织中的低表达，“细胞生物学杂志，第109卷，第2期。4 I，页1787-1794,1989。视图:谷歌学术搜索
13. K.Hatta和M.Takeichi，“与雏鸡发育早期形态发生事件相关的N-钙粘蛋白粘附分子的表达，”自然号，第320卷。6061，第447-449页，1986。视图:谷歌学术搜索
14. a . Nose, a . Nagafuchi, M. Takeichi，“胎盘钙粘蛋白cDNA的分离:细胞-细胞粘附分子新基因家族的鉴定”，在EMBO杂志，第6卷，第2期12，第3655-3661页，1987。视图:谷歌学术搜索
15. S.Miyatani，K.Shimamura，M.Hatta等人，“神经钙粘蛋白：在选择性细胞间粘附中的作用，”科学号，第245卷。4918页，631-635页，1989。视图:谷歌学术搜索
16. J. Paredes, a . L. Correia, a . S. Ribeiro, a . Albergaria, F. Milanezi, and F. C. Schmitt， " P-cadherin在乳腺癌中的表达:综述，"乳腺癌研究，第9卷，第5号，第214页，2007年。视图:谷歌学术搜索
17. M. Ozawa, H. Barbault，和R. Kemler，“在不同物种中，细胞粘附分子紫绿蛋白的胞浆结构域与三种结构上相关的独立蛋白相关联。”在EMBO杂志，第8卷，第2期6，第1711-1717页，1989年。视图:谷歌学术搜索
18. K. Vleminckx, L. Vakaet Jr.， M. Mareel, W. Fiers, and F. Van Roy，“上皮性肿瘤细胞表达E-cadherin的基因操作揭示了侵袭抑制的作用”细胞第66期1，页107-119,1991。视图:谷歌学术搜索
19. P. D. McCrea, C. W. Turck，和B. Gumbiner，“犰狳蛋白的同源物果蝇(plak血红蛋白)与E-cadherin相关，”科学第254期5036页，1359-1361,1991。视图:谷歌学术搜索
20. M. Peifer, P. D. McCrea, K. J. Green, E. Wieschaus, and B. M. Gumbiner，“脊椎动物粘附连接蛋白β-连环蛋白和血小板蛋白果蝇片段极性基因犰狳形成了一个具有相似特性的多基因家族。细胞生物学杂志，第118卷，第118号3，第681-691页，1992。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
21. J. Behrens, J. P. Von Kries, M. Kühl等，“功能的交互作用β-连环蛋白与转录因子LEF-1自然，第382卷，第2期6592，第638-642页，1996。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
22. O. Huber, R. Korn, J. McLaughlin, M. Ohsugi, B. G. Herrmann, and R. Kemler， "核的局部化β-通过与转录因子LEF-1的相互作用而产生连环蛋白，“机制的发展，第59卷，第59期1，页3-10,1996。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
23. M.Molenaar，M.van de Wetering，M.Oosterwegel等人，“XTcf-3转录因子介导β-连环蛋白诱导爪蟾胚胎轴的形成细胞，第86卷，第86期3，第391-399页，1996。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
24. M. van de Wetering, R. Cavallo, D. Dooijes et al.，“犰狳共同转录由产物驱动果蝇片段极性基因dTCF细胞，第88卷，第6期，第789-799页，1997年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
25. G. Berx和F. Van Roy，“E-cadherin/catenin复合物:乳腺癌肿瘤发生和恶性进展的重要看门人”，乳腺癌研究，第3卷，第2期。5，页289-293,2001。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
26. A. M. C. Brown，“Wnt信号在乳腺癌中的作用:我们是否回到了起点?”乳腺癌研究，第3卷，第2期。6，页351-355,2001。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
27. N.加威和A.本-泽夫β-连环蛋白信号在生物控制和癌症中的作用，”细胞生物化学杂志第102卷第1期4，页820-828,2007。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
28. T. M. Rowlands, i.v. Pechenkina, S. J. Hatsell, R. G. Pestell, and P. Cowin， "解剖的角色β-catenin和cyclin D1在乳腺发育和肿瘤增生中的作用美国国家科学院学报号，第100卷。20，页11400-11405,2003。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
29. A.S.Yap、C.M.Niessen和B.M.Gumbiner，“钙粘蛋白细胞质尾部的膜旁区域支持侧向聚集、粘附强化以及与p${\text{120}}^{\text{ctn}}$”,细胞生物学杂志，第141卷，第141期3, 1998。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
30. 大久保和小泽一郎，p${\text{120}}^{\text{ctn}}$结合到E-cadherin胞浆结构域的膜近端区域，并参与粘附活性的调节，”生物化学杂志第274期30, pp. 21409-21415, 1999。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
31. P.Z.Anastasiadis，S.Y.Moon，M.A.Thoreson等人，“p120连环蛋白对RhoA的抑制作用，”自然细胞生物学，第2卷，第2期9，页637-644,2000。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
32. M.J.Wheelock，A.P.Soler和K.A.Knudsen，“乳腺肿瘤中的钙粘蛋白连接，”乳腺生物学与肿瘤杂志，第6卷，第3期，第275-285页，2001年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
33. B. Restucci, S. pappararella, G. De Vico，和P. Maiolino，“正常和肿瘤犬乳腺中的E钙粘蛋白表达”，比较病理学杂志，第116卷，第116期2，页191-202,1997。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
34. G. Sarli, R. Preziosi, L. De Tolla, B. Brunetti，和C. Benazzi，“E-cadherin在犬乳腺肿瘤中的免疫反应性”，兽医诊断调查杂志，第16卷，第6期，第542-547页，2004年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
35. A. Gama, J. Paredes, F. Gärtner, A. Alves，和F. Schmitt，“E-cadherin, P-cadherin和β-catenin在犬恶性乳腺肿瘤中与临床病理参数、增殖和存活的关系兽医杂志》第177期1，第45-53页，2008。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
36. J. Palacios, N. Benito, A. Pizarro等，“P-cadherin在乳腺癌中的异常表达:与E-cadherin表达和病理特征的相关性”，美国病理学杂志，第146期。3，第605-612页，1995。视图:谷歌学术搜索
37. A. Gama, J. Paredes, M. F. Milanezi, J. S. Reis-Filho, F. Gartner，和F. C. Schmitt，“犬哺乳乳腺中p -钙粘蛋白的表达”，细胞生物化学杂志，第86卷，第3期，第420-4212002页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
38. A.Gama，J.Paredes，A.Albergaria，F.Gartner和F.Schmitt，“P-钙粘蛋白在犬乳腺组织中的表达，”比较病理学杂志号，第130卷。1，页13-20,2004。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
39. A. P. Soler, J. Russo, I. H. Russo, and K. A. Knudsen E，“在母乳中发现的p -钙粘蛋白的可溶性片段”，细胞生物化学杂志第85卷第1期1，页180-184,2002。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
40. A. L. Reis, J. Carvalheira, F. C. Schmitt, and F. Gärtner，“犬乳腺肿瘤中E-cadherin表达的免疫组化研究”，兽医记录，第152卷，第2期。20，页621-624,2003。视图:谷歌学术搜索
41. B. Brunetti, G. Sarli, R. Preziosi, I. Monari, and C. Benazzi， " E-cadherin和β-catenin减少影响犬恶性乳腺肿瘤的侵袭，但不影响增殖和存活。兽医病理学，第42卷，第2期6，第781-787页，2005。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
42. A. J. F. Matos, C. Lopes, J. Carvalheira, M. Santos, G. R. Rutteman, and F. Gärtner，“E-cadherin在犬恶性乳腺肿瘤中的表达:与其他临床病理变量的关系”，比较病理学杂志第134期2-3，页182-189,2006。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
43. A. J. F. de Matos, C. C. C. Lopes, A. M. R. Faustino, J. G. V. Carvalheira, G. R. Rutteman, and m.d. F. R. M. Gärtner，“E-cadherin，β-犬恶性乳腺肿瘤中的连环蛋白、浸润和淋巴结转移病理、微生物与免疫学报，第115卷，第4期，第327-334页，2007年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
44. M. Nowak, J. A. Madej, and P. Dziegiel， " E-cadherin的表达，β-catenin和Ki-67抗原及其在母犬乳腺腺癌中的相互关系叶组织化学与细胞生物学第45卷第5期3，页233-238,2007。视图:谷歌学术搜索
45. A.Rodo和E.Malicka，“母犬乳腺肿瘤中E-钙粘蛋白免疫组织化学表达，”波兰兽医科学杂志，第11卷，第5期。1，页47-54,2008。视图:谷歌学术搜索
46. B. P. L. Wijnhoven, W. N. M. Dinjens, M. Pignatelli，“E-cadherin-catenin细胞-细胞粘附复合物与人类癌症”，英国外科杂志，第87卷，第2期8，页992-1005,2000。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
47. U. H. Frixen, J. Behrens, M. Sachs等人，“e -cadherin介导的细胞-细胞粘附防止人类癌细胞的侵袭性，”细胞生物学杂志，第113卷，第113期。1，页173-185,1991。视图:谷歌学术搜索
48. A.K.Peri、P.Wilgenbus、U.Dahl、H.Semb和G.Christofori，“E-钙粘蛋白在腺瘤向癌转变中的因果作用，”自然，第392卷，第6672号，第190-193页，1998年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
49. C. B. J. Vos, A. M. Cleton-Jansen, G. Berx等，“乳腺原位小叶癌中的E-cadherin失活:肿瘤发生的早期事件，”英国癌症杂志，第76卷，第76期9，第1131-1133页，1997。视图:谷歌学术搜索
50. C. Gamallo, J. Palacios, A. Suarez等，“E-cadherin表达与乳腺癌分化分级和组织学类型的相关性”，美国病理学杂志，第142卷，第2期。4，第987-993页，1993。视图:谷歌学术搜索
51. H. Oka, H. Shiozaki, K. Kobayashi等，“人乳腺癌组织中E-cadherin细胞粘附分子的表达及其与转移的关系”，癌症研究，第53卷，第53期7，第1696-1701页，1993。视图:谷歌学术搜索
52. S. M. Siitonen, J. T. Kononen, H. J. Helin, I. S. Rantala, K. A. Holli, and J. J. Isola，“乳腺癌中E-cadherin表达减少与侵袭性和不良预后相关，”美国临床病理学杂志第105卷第1期4，第394-402页，1996。视图:谷歌学术搜索
53. I. K. Bukholm, J. M. Nesland, R. Karesen, U. Jacobsen, and A. L. Borresen-Dale，“E-cadherin和α -， β -和γ -catenin蛋白表达与人乳腺癌转移的关系”，病理学杂志，第185卷，第262-266页，1998年。视图:谷歌学术搜索
54. R. Heimann, F. Lan, R. McBride，和S. Hellman，“在乳腺癌中区分有利和不利的预后标志物:E-cadherin的作用，”癌症研究，第60卷，第2期，第298-304页，2000年。视图:谷歌学术搜索
55. M. Madhavan, P. Srinivas, E. Abraham等，“Cadherins作为乳腺癌淋巴结转移的预测标记物，”现代病理学，第14卷，第5期，第423-427页，2001年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
56. R. Yoshida, N. Kimura, Y. Harada, N. Ohuchi，“E-cadherin、-和-catenin表达的缺失与浸润性乳腺癌的转移和不良预后相关”国际肿瘤学杂志第18卷第2期3，页513 - 520,2001。视图:谷歌学术搜索
57. G. Berx, a . M. Cleton-Jansen, F. Nollet等，“E-cadherin是人类小叶乳腺癌中突变的肿瘤/侵袭抑制基因。”在EMBO杂志，第14卷，第24号，第6107-6115页，1995年。视图:谷歌学术搜索
58. L. Ressel, F. Millanta, A. Poli，“犬乳腺浸润性小叶癌:三例病例的形态学和免疫组化特征”，比较病理学杂志第144卷第1期4，页303-307,2011。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
59. M. Nowak, J. A. Madej, M. Podhorska-Okolow，和P. Dziegiel，“细胞外基质金属蛋白酶(MMP-9)、E-cadherin和增殖相关抗原Ki-67的表达及其在犬乳腺腺癌中的相互关系，”在活的有机体内，第22卷，第4期，第463-470页，2008年。视图:谷歌学术搜索
60. A.Kovács、J.Dhillon和R.A.Walker，“P-钙粘蛋白的表达，而不是E-钙粘蛋白或N-钙粘蛋白，与乳腺癌的病理和功能分化有关，”临床病理学杂志第56期6，页318-322,2003。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
61. C. E. Gillett, D. W. Miles, K. Ryder等，“E-cadherin和catenins表达的保留与III级乳腺导管癌的较短生存率相关。”病理学杂志第193卷第1期4，页433-441,2001。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
62. E. M. Howard, S. K. Lau, R. H. Lyles, G. G. Birdsong, J. N. Umbreit, R. Kochhar，“E-cadherin在高危乳腺癌中的表达”，癌症研究与临床肿瘤学杂志，第131卷，第2期1，页14-18,2005。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
63. E-cadherin的表达与犬乳腺肿瘤细胞的体外浸润欧洲细胞生物学杂志第68卷第2期4，第427-436页，1995。视图:谷歌学术搜索
64. B. Brunetti, G. Sarli, R. Preziosi, S.麻风病，C. Benazzi，“E-cadherin在犬乳腺癌区域淋巴结转移中的表达”，兽医杂志，第50卷，第5期。10，页496 - 500,2003。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
65. I. K. Bukholm和J. M. Nesland， " E-cadherin的再表达，α连环蛋白和β-catenin，但不是ofγ-catenin，在乳腺癌患者转移组织中，，病理学杂志，第190卷，第15-19页，2000年。视图:谷歌学术搜索
66. S. S. Pinho, H. Osório, M. Nita-Lazar等，“E-cadherin n -糖基化在乳腺肿瘤模型中的作用，”生物化学与生物物理研究通讯，第379卷，no. 24, pp. 1091-1096, 2009。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
67. M. A. Gonzalez, S. E. Pinder, P. M. Wencyk等，“浸润性乳腺癌中E-cadherin、α -和- / - -catenins、α 2-和β 1-整合素表达的免疫组化检查，”病理学杂志，第187卷，第523-529页，1999。视图:谷歌学术搜索
68. A.Soler、K.A.Knudsen、H.Salazar、A.C.Han和A.A.Keshgegian，“乳腺癌中P-钙粘蛋白的表达表明生存率低，”癌症，第86卷，第1263-1272页，1999。视图:谷歌学术搜索
69. M. doled - filhart, A. McCabe, J. Giltnane, M. Cregger, R. L. Camp, and D. L. Rimm，“定量的原位分析β-catenin在乳腺癌中的表达显示，表达降低与预后不良相关。”癌症研究第66期10，页5487-5494,2006。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
70. B.E.Gould Rothberg和M.B.Bracken，“E-钙粘蛋白免疫组化表达作为乳腺浸润性导管癌的预后因素：系统回顾和荟萃分析，”乳腺癌研究与治疗号，第100卷。2，第139-148页，2006。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
71. D.Park，R.Kåresen，U.Axcrona，T.Noren和T.Sauer，“粘附分子的表达模式（E-钙粘蛋白，α-，β-，γ-catenin和claudin-7)，它们对原发性乳腺癌生存的影响，以及相应的腋窝淋巴结转移，病理、微生物与免疫学报，第115卷，第1期，第52-65页，2007年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
72. C. G. Kleer, K. L. van Golen, T. Braun, and S. D. Merajver，“炎性乳腺癌中E-cadherin的持续表达”现代病理学，第14卷，第5期，第458-4642001页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
73. E. Charafe-Jauffret, C. Tarpin, V. J. Bardou等人，“炎性乳腺癌的免疫表型分析:‘炎症信号’的识别”，病理学杂志号，第202卷。3，页265-273,2004。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
74. C. Gamallo, G. Moreno-Bueno, D. Sarrió， F. Calero, D. Hardisson，和J. Palacios，“P-cadherin在浸润性导管乳腺癌中的预后意义，”现代病理学第14卷第2期7，页650 - 654,2001。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
75. J. Paredes, F. Milanezi, J. S. Reis-Filho, D. Leitão, D. Athanazio，和F. Schmitt，“异常的P-cadherin表达:它与乳腺癌中雌激素独立的生长有关吗?”病理学研究与实践，第198卷，第12期，第795-8012002页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
76. J. B. Arnes, J. S. Brunet, I. Stefansson等，“brca1相关乳腺癌的胎盘钙粘蛋白和基底上皮表型”，临床癌症研究，第11卷，第5期。11, 2005。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
77. J. Paredes, A. Albergaria, J. T. Oliveira, C. Jeronimo, F. Milanezi，和F. C. Schmitt，“P-cadherin过表达是侵袭性乳腺癌临床结局的指标，并与CDH3启动子低甲基化相关。”临床癌症研究，第11卷，第5期。16，页569 - 577,2005。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
78. G. Turashvili, S. E. McKinney, O. Goktepe等人，“在3992例乳腺癌组织芯片系列中，P-cadherin表达作为预后生物标志物，”现代病理学，第24卷，第1期，第64-81页，2011年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
79. A. C. Han, A. P. Soler, K. A. Knudsen，和H. Salazar，“特殊变异型癌和其他乳腺肿瘤中独特的钙粘蛋白谱”，人类病理学，第30卷，第2期9, pp. 1035-1039, 1999。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
80. J. S. Reis-Filho, F. Milanezi, J. Paredes等人，“乳腺化生性癌中新颖和经典的肌上皮/干细胞标记物”，应用免疫组化和分子形态学，第11卷，第5期。1，页1 - 8,2003。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
81. C. M. Perou, T. Sørile, M. B. Eisen等，“人类乳腺肿瘤的分子画像”，自然，第406卷，第6797号，第747-7522000页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
82. T.Sørlie，C.M.Perou，R.Tibshirani等人，“乳腺癌的基因表达模式区分具有临床意义的肿瘤亚类，”美国国家科学院学报第98卷第1期19，第10869-10874页，2001。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
83. T. Sørlie, R. Tibshirani, J. Parker等人，“独立基因表达数据集中乳腺肿瘤亚型的重复观察，”美国国家科学院学报，第100卷，第14期，第8418-8423页，2003年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
84. C. Sotiriou, S. Y. Neo, L. M. McShane等人，“基于基于人群研究的基因表达谱的乳腺癌分类和预后，”美国国家科学院学报号，第100卷。18，页10393-10398,2003。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
85. A. Prat, J. S. Parker, O. Karginova等人，“乳腺癌claudin-low固有亚型的表型和分子特征”乳腺癌研究，第12卷，第2期2010年R68条第5条。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
86. T. O. Nielsen, F. D. Hsu, K. Jensen等，“浸润性乳腺癌基底细胞样亚型的免疫组化和临床特征”，临床癌症研究，第10卷，第5期。16, pp. 5367-5374, 2004。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
87. I. Matos, R. Dufloth, M. Alvarenga, L. C. Zeferino, and F. Schmitt，“p63, cytokeratin 5, and P-cadherin:区分乳腺癌基础表型的三个分子标记，”菲尔绍档案，第447卷，第4期，第688-6942005页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
88. E. A. Rakha, M. E. El-Sayed, J. Reis-Filho和I. O. Ellis，“基底细胞样乳腺癌的病理生物学方面”，乳腺癌研究与治疗，第113卷，第113期。3，第411-422页，2009。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
89. B. Sousa, J. Paredes, F. Milanezi等，“P-cadherin, Vimentin和CK14在乳腺癌基底样表型鉴定中的免疫组化研究，”组织学和组织病理学，第25卷，第2期8，页963-974,2010。视图:谷歌学术搜索
90. A. Gama, A. Alves，和F. Schmitt，“具有临床意义的犬乳腺癌分子表型鉴定:人类分类的应用”，菲尔绍档案第453期2，页123 - 132,2008。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
91. J. C. Paredes, M. F. G. Milanezi, J. S. Reis-Filho, D. R. A. Leitão, D. A. Athanazio，和F. C. De Landér Schmitt，“乳腺癌中P-cadherin和雌激素受体表达的相关性”，巴西利亚病理学和医学实验室杂志第38卷第2期4，第307-313页，2002。视图:谷歌学术搜索
92. J. Paredes, C. Stove, V. Stove等，“P-cadherin被抗雌激素ICI 182780上调，并促进人类乳腺癌细胞的侵袭。”癌症研究号，第64卷。22，页8309-8317,2004。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
93. a . Albergaria, a . S. Ribeiro, S. Pinho等，“ICI 182780通过启动子水平的染色质重塑诱导乳腺癌细胞中P-cadherin过表达:C/EBP的作用β在CDH3基因激活中，”人类分子遗传学，第19卷，第13期，第2554-2566页，2010年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
94. a . S. Ribeiro, a . Albergaria, B. Sousa等人，“细胞外切割和P-cadherin的脱落:乳腺癌细胞侵袭行为的潜在机制，”致癌基因，第29卷，第2期3，第392-402页，2010。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
95. K. Taniuchi, H. Nakagawa, M. Hosokawa等，“过表达的P-cadherin/CDH3通过与p120ctn相互作用和激活rhoo -family GTPases促进胰腺癌细胞的运动，”癌症研究，第65卷，第5期8、第2 - 3页，2005。视图:谷歌学术搜索
96. C. C. Zhang, Z. Yan, Q. Zhang等，“nf -03732010:一种抗P-cadherin的全人源单克隆抗体，具有抗肿瘤和抗转移活性，”临床癌症研究，第16卷，第21期，第5177-5188页，2010年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索

版权

版权所有©2012 Adelina Gama和Fernando Schmitt。这是一篇公开获取的文章，在知识共享署名许可协议，允许在任何媒介上不受限制地使用、传播和复制，但必须正确引用原作。