Midkine在炎症

摘要

13kda肝素结合生长因子midkine (MK)最初被鉴定为参与胚胎发育协调的分子。最近的研究为MK在急性和慢性炎症过程中发挥新的作用提供了证据。因此，在动物模型中，在没有MK的情况下，几种炎症性疾病，包括肾炎、关节炎、动脉粥样硬化、结肠炎和自身免疫性脑炎均得到缓解。在MK缺失的情况下，减少白细胞向炎症部位的募集是减轻慢性炎症的一个重要机制。此外，MK还可调节促炎细胞因子的表达和调节性t细胞的扩张。在这里，我们回顾了目前对MK在不同炎症疾病中的作用的认识，并总结了MK生物学的知识。

1.介绍

细胞因子中期因子(MK)作为一种参与胚胎发育的分子于上世纪80年代首次被发现[1］．MK在成人组织中很少表达，但不同类型的癌细胞均显示MK高表达，患者预后较差[2- - - - - -6］．一些研究表明MK过表达促进肿瘤生长、存活、侵袭和肿瘤血管生成[7- - - - - -9］．然而，日益增长的证据表明，MK也可能在慢性炎症疾病中起重要作用，包括例如肾脏疾病，类风湿性关节炎，炎症性肠病和多发性硬化，如表所示1［10- - - - - -13］．这些疾病表现出很高的临床和流行病学相关性，并显著影响患者的生活质量，这一事实使我们有必要深入研究可能导致这些病理状况的诱发和/或维持的新因素。本文综述了MK在慢性炎症中的作用，并对MK生物学的基因、蛋白结构、受体和信号转导等方面进行了综述。

2.基因和蛋白质

MK首次在小鼠胚胎癌细胞中被发现是在胚胎发生的早期阶段。在该模型中，维甲酸是协调胚胎发生的关键因素之一，通过应用维甲酸使胚胎癌细胞分化，导致这些细胞中MK mRNA表达增加[1］．在小鼠胚胎中，发现MK在第7天诱导，并且当有机组织开始时，第11天显示复杂的表达模式。在中期阶段之后，MK表达迅速降低，然后仅在肾脏等限制位点检测。在Moute 7和13之间的小鼠胚胎中的原位杂交技术揭示了在子宫内膜中与间充质组织相互作用的上皮组织中的强烈的MK表达，在神经元组织中，在垂体组织中，在垂体腺体的前叶中，在视网膜中，和肾脏。考虑到持续约21天的老鼠中妊娠的这种表达方式是给予这个分子名称中间人（中期，肾脏）的原因之一[14］．

人类MK基因(MDK)位于第11号染色体，而小鼠MK基因则位于第2号染色体[15，16］．人与小鼠MK基因编码序列由4个外显子组成。在MK基因的启动子区域，发现了维甲酸反应元件(RARE)、缺氧反应元件(HRE)和Wilms肿瘤抑制基因WT-1的产物结合位点，导致WT-1结合后MK表达降低[17- - - - - -19］．

核磁共振技术表明，人类13 kDa蛋白MK由两个相似的结构域组成，每个结构域包含三个反平行结构域β-链通过二硫键连接(图1(一)和1 (b)) [20.，21］．MK富含碱性氨基酸，形成位于c端结构域的两个负责肝素结合的簇，即簇1(人MK中的K79, R81和K102)和簇2(人MK中的K86, K87, R89)。虽然n端结构域也含有几个碱性残基，但肝素结合活性非常弱，这可能是由于该结构域内存在几个酸性氨基酸[20.］．c端结构域在功能上比n端结构域更重要[22］．因此，不同的MK功能，例如促进神经突生长或纤溶酶原激活物活性是由c端结构域介导的[23- - - - - -25］．然而，只有全长分子，而不是c端结构域本身，能够促进胚胎大脑神经元的生存[23］．对于它的一些功能，例如，增强纤溶酶原激活物的活性，MK需要二聚，这是由一个头部对头部的构象介导的，涉及肝素被夹在两个MK分子的簇2肝素结合位点[20.，26］．已发现转谷氨酰胺酶活性和肝素能够促进MK二聚化[26，27］．

MK是肝素结合生长因子家族的创始成员，与迄今为止已知的任何其他生长因子家族都没有结构上的联系，该家族仅由一个名为多营养因子(PTN)的成员组成。MK和PTN在不同物种内高度保守。人类MK与小鼠MK具有87%的序列同源性，而人类MK与PTN的序列同源性约为50%(图)2(一个)) [38.- - - - - -40］．两种分子中的所有半胱氨酸残基在人类和小鼠系统中都是保守的[21］．形成肝素结合簇的碱性氨基酸也高度保守MK和PTN（图2 (b))．作为例外，人MK中的碱性氨基酸K84在人PTN中变为R84 [22］．MK和PTN虽然有明显的序列相似性，但表达模式不同。上述MK在妊娠中期高表达，PTN在小鼠中的表达高峰出现在出生前后[41.］．在果蝇melanogaster中，已经鉴定出两种MK/PTN同源物，命名为miple1和miple2 (midkine，多营养因子)[42.］．miple1和miple2的氨基酸序列与人MK和人PTN的同源性约为60%，与c端结构域的同源性特别高。肝素结合簇中的基本氨基酸在miple蛋白中部分保守[42.］．

3.受体和信号

MK与多种不同的受体结合，这些受体的概况见表2．例如，MK已经被发现可以促进不同细胞类型的生长、生存、迁移和基因表达，可能是通过一个由几个分子组成的多蛋白受体复合物[43.］．在这个复合体中，最具特征的受体是类受体蛋白酪氨酸磷酸酶β/蛋白质酪氨酸磷酸酶(20元)，在中枢神经系统中大量表达，在胚胎发育过程中介导细胞粘附和信号传导[44.］．20元是一种跨膜蛋白，具有细胞内酪氨酸磷酸酶活性，与细胞外硫酸软骨素链相连接[45.］．MK对PTP的结合亲和力的事实除去硫酸软骨素链后，从0.56nm至8.8nm的Kd降低表明其对配体 - 受体识别的重要性[45.］．MK与PTP的结合诱导胚胎神经元和UMR106成骨样细胞迁移，并增强胚胎发育过程中神经元的存活[45.- - - - - -47.］．抑制不同激酶，如PI3激酶，MAP激酶，SRC家族激酶和蛋白激酶C的MK依赖性迁移缺陷UMR-106细胞的缺陷，这意味着在MK与PTP上的下游信号传导中的多个激酶的累积［46.］．

除了PTP在美国，低密度脂蛋白受体相关蛋白(low-density lipoprotein receptor-related protein, LRP)家族成员已被鉴定为MK受体复合物的组成部分，包括LRP-1、megalin/brushin、LRP-6和apoE受体-2 [47.，48.］．在MK结合3.5 nM Kd时，LRP-1诱导小鼠胚胎神经元存活，防止小鼠胚胎干细胞缺氧损伤，而MK与上述其他LRP家族成员的结合亲和力显著降低[47.- - - - - -49.］．

在13天大的小鼠胚胎中，β₁整合素被鉴定为功能性MK受体。可绑定α₄β₁-整合素介导UMR-106成骨样细胞的迁移[51.］．在这些细胞中，MK处理导致帕罗西林酪氨酸磷酸化增加，它与胞浆尾部相互作用β整合蛋白(52.，61.］．通过α₆β₁-整合素结合，MK诱导胚胎神经元神经突生长[51.］．此外，MK促进了该协会α₆β₁-integrin和tetrasppanin CD9，属于高度保守的受体蛋白家族，与其他膜蛋白形成多聚体复合物，从而调节细胞粘附、增殖和转移[52.，62.］．这一事实α₄β₁和α₆β₁整合素与LRP-6外域和PTP共免疫沉淀提示MK受体复合物中这些分子的功能性相互作用[51.］．

最近，发现神经糖基C在少突胶质细胞前体样细胞系中用作MK受体[54.］．Neuroglycan C是硫酸软骨素硫酸酯蛋白多糖，专门在中枢神经系统中表达有助于脑发展[63.］．类似于20元，当没有硫酸软骨素链时，神经聚糖C与MK的结合亲和力受损[54.］．此外，MK结合Notch2，属于Notch家族的跨膜蛋白。在这里，MK被发现参与了不朽HaCaT角质形成细胞的上皮间质转化(EMT)的诱导，这表明上皮细胞减少，成纤维细胞标记物增加[64.］．EMT是在胚胎发育以及肿瘤转移期间发生的过程，其特征在于细胞触点的损失，以便允许细胞迁移[64.］．促进EMT的MK和Notch2之间的相互作用也显示在胰腺导管腺癌细胞（PDACs）中显示出[53.］．此外，Notch2信号在MK结合时上调了NFκb意味着MK在炎症途径中的参与[53.］．此外，间变性淋巴瘤激酶(ALK)是一种跨膜酪氨酸激酶，介导正常和肿瘤细胞的生存、增殖和分化，被鉴定为MK受体[7，65.］．MK促进肾上腺SW-13肿瘤细胞株在软琼脂上的集落形成，并通过ALK信号诱导人内皮细胞增殖[7］．在WI-38人成纤维细胞中，MK刺激导致ALK磷酸化，随后激活PI3激酶和MAP激酶[7］．

事实上，大多数MK效应在给予肝素或肝素酶或软骨素酶治疗后减弱，表明碳水化合物识别在MK信号中的重要性。两种特定的碳水化合物结构，即硫酸肝素三硫酸酯单位或硫酸软骨素E单位——当以低聚物形式存在时——已被证明与MK具有高亲和力[55.- - - - - -57.］．如上所述，硫酸软骨素链连接到PTP增强MK结合亲和力。参与神经元发育的碳水化合物Syndecans和glypican-2也显示出MK结合活性，有助于中枢神经系统的发育、神经元细胞迁移和神经突起的生长[58.- - - - - -60.］．

总之，MK表示一种混合的配体，其结合不同的受体，从而激活几种细胞内信号传导事件。然而，介导MK在炎症中的细胞内信号转导途径是广泛的未知。

4.Mk作为炎症反应的调节因子

4.1。肾脏

MK在炎症期间发挥着关键作用的证据。在成人生物体中，MK显示近端肾小管上皮细胞中的组成型表达，以及包括糖尿病肾病的不同病理肾病已与增强的MK表达有关[10，29- - - - - -31.］．糖尿病患者糖尿病患者伴随终末期肾功能衰竭的主要原因和透析要求伴随着高死亡率和超出护理成本[66.］．在与小管间质炎症相关的糖尿病肾病期间，与健康患者相比，患者肾小球、间质和小管表现出高表达的MK [10］．在糖尿病小鼠模型中，应用链脲佐菌素通过选择性破坏胰岛素的产生而引起高血糖β在实验开始后的2 - 6个月内，缺乏MK表达的小鼠的小管间质损伤较WT对照组小管间质损伤轻。提示MK可能加重糖尿病肾病的炎症反应[10，28］．

肾脏中缺血/再灌注（I / R）诱导的炎症，这是人类急性肾功能衰竭的主要原因之一，导致肾小管中的MK表达增加了两天后的肾动脉90分钟鼠标模型。I / R后七天，MK表达式返回基线值[29，30.］．在MK缺陷小鼠或MK反义寡脱氧核糖核酸治疗小鼠中，与对照组相比，小管间质损伤减少[29，30.］．此外，顺铂(一种用于治疗不同类型癌症的化疗药物)在MK缺陷小鼠中造成的肾脏损害被发现减少，这意味着MK可能加剧药物在肾脏中的副作用[31.］．然而，在上述所有病理情况下，在没有MK的情况下，减少肾损害与炎症细胞浸润肾组织受损有关[10，29- - - - - -31.］．这与WT小鼠肾脏I/R时单核细胞趋化蛋白1 (MCP-1, CCL2)和巨噬细胞炎症蛋白(MIP-2, CXCL2)上调的研究结果一致。同样，MCP-1在链脲佐菌素诱导的糖尿病肾病中表达增加[10，29，30.］．因此，MK可能通过诱导肾脏中趋化因子的表达来促进白细胞的募集。已知这两种趋化因子介导白细胞浸润，在缺乏MK表达的小鼠中，这些蛋白的上调减弱[10，29］．培养的管状上皮细胞（TEC）的研究表明，高葡萄糖水平模仿糖尿病模型和H.₂O₂模拟缺血条件诱导TEC中MK的表达，增加这些细胞中MCP-1和MIP-1的表达。这种效果在MK缺陷小鼠的细胞或MK阻断抗体处理的细胞中没有观察到[10，29］．此外，重组MK增强的MCP-1和TEC中的MIP-1表达[29］．因此，MK的趋化因子诱导可能至少部分地解释在没有MK的情况下在炎症条件下将炎症细胞的募集降低到肾脏下。此外，据报道，MK本身旨在作为博伊登室中的嗜中性粒细胞的触觉和趋化剂[32.］．然而，在顺铂诱导的肾炎期间在遗传缺失的情况下减少白细胞浸润，或者通过反义技术在下调MK后，但观察到MCP-1的表达模式没有差异[31.］．因此，趋化因子诱导可能代表介于肾脏中较常见的机制介导白细胞募集。在一起，MK可以通过增强白细胞募集来加剧肾脏的不同病理学。问题是MK是否能够诱导MCP-1和MIP-2之外的额外炎症趋化因子以及仍然需要调查人们对白细胞贩运的贡献。

4.2。关节

类风湿性关节炎（RA），一种导致慢性关节炎症的自身免疫性疾病，随后的联合破坏和畸形，具有高临床和流行病学相关性，影响全世界大约0.5％至1％的成年人，具有更高的女性流行[67.］．80%的RA患者可检测到高水平的rf -自身抗体对抗igg的Fc片段，并与发展为RA和严重关节损伤的易感性相关。然而，RF在其他自身免疫性疾病中也升高，与疾病活动无关[68.］．值得注意的是，90%的类风湿性关节炎患者的滑膜液和血清显示MK水平升高。MK水平与RF呈正相关[11］．活动性RA炎性滑膜炎患者炎症组织表达高浓度MK，而非炎症组织则完全不表达MK [32.］．MK在大量RA患者中的表达升高表明MK可能是诊断RA的一种新的标志物。此外，在小鼠关节炎模型中研究了MK在关节炎中的功能相关性，该模型通过注射II型胶原抗体和关节内脂多糖(LPS)诱导关节炎症[69.］．对照小鼠在关节腔大小、滑膜增厚和滑膜液积聚的情况下，直到第7天出现严重关节炎，而mk缺陷小鼠几乎完全没有炎症反应。然而，腹腔注射重组MK可恢复这种作用，并导致该模型严重的关节炎。在肾脏中可以看到，与野生型对照动物相比，MK缺陷小鼠滑膜组织中渗出的中性粒细胞和巨噬细胞的数量在2 - 7天后减少，这表明MK可能是RA发病机制的关键因素[11］．

4．3．血管系统

虽然动脉粥样硬化的发展和维持的危险因素包括高胆固醇血症、吸烟的自由基、糖尿病和高血压已经被明确地确定，心血管疾病仍然是欧洲和美国的主要死亡原因。动脉粥样硬化是一种大中型动脉的慢性炎症性疾病，其特征是内皮功能障碍和随后的血管壁斑块形成。在健康条件下，动脉和静脉的MK水平非常低[34.］．然而，在不同的兔和小鼠模型中，实验干预引起的内皮损伤导致MK表达增加[33.，35.］．巨噬细胞在支架植入后浸润损伤血管壁已被发现是MK的主要来源，而新分离的单核细胞不表达MK [34.］．临床上，机械性血管损伤后继发炎性反应，导致内膜形成，在治疗干预后可能导致再狭窄。在这种情况下，白细胞通过分泌促进平滑肌细胞(SMCs)迁移和增殖的因子发挥重要作用，并维持炎症环境[70］．与对照组小鼠相比，mk缺陷小鼠几乎完全没有新生内膜形成[35.］．这与mk缺陷小鼠与对照组相比白细胞向损伤血管壁募集减少的发现是一致的。然而，重组MK动脉内给药可恢复新生内膜形成[35.］．植入静脉移植物的内皮细胞介于兔中的动脉中也强烈表示MK。当用MK siRNA处理移植物时，内膜厚度和白细胞浸润在血管壁上显着降低，表明在干预相关的血管损伤后，MK将白细胞浸润促进到血管壁中[33.］．

4．4.结肠

欧洲约有140万人被诊断出 - 一般于青春期或早期的成年早期 - 炎症肠病（IBD），其由两种主要形式组成，即溃疡性结肠炎（UC）和克罗恩病（CD）[71］．本病理实体的特征在于胃肠道的自身免疫介导的炎症。在CD中，MK血清水平与CROHN疾病活动指数（CDAI）呈正相关，包括重要参数，临床发现和病史[12，72］．因此，MK被发现是一种敏感的生物标志物，具有诊断价值，可与金标准c反应蛋白(CRP)在本病中的诊断价值相媲美[12］．在实验性结肠炎模型中，由右葡聚糖硫酸钠(DSS)诱导肠道炎症，这是UC的一个成熟模型，MK在大鼠远端结肠粘膜和粘膜下层的成纤维细胞中大量表达[36.］．在这里,肿瘤坏死因子-α和IL-1β，在人类IBD活跃期间表现出高局部表达，导致固有免疫细胞浸润，在大鼠远端结肠中表达[36.，73］．此外，细胞因子诱导大鼠成纤维细胞系3Y1中的MK表达。此外，发现MK在体外加速肠道伤口修复使用培养的上皮单层板，表明MK可能有助于粘膜修复[36.］．因此，炎性细胞因子TNF-α和IL-1β可能通过上调MK促进创面修复。然而，MK是否有利于粘膜修复或是否促进炎症，还需要进一步研究。

4．5.中枢神经系统

MK也被用于影响中枢神经系统的慢性炎症疾病，即多发性硬化(MS)。在欧洲，大约有50万人患有多发性硬化症[74］．MS是一种慢性自身免疫性疾病，其特征是由自身反应性t细胞和脱髓鞘抗体引起的中枢神经系统轴突脱髓鞘。在MS研究中，实验性自身免疫性脑脊髓炎(实验性自身免疫性脑脊髓炎(EAE))已被广泛应用于广泛接受的动物模型，该模型通过注射髓磷脂-少突胶质细胞-糖蛋白导致T_H1和T_H17细胞介导的炎症[75，76］．大鼠EAE诱导后，脊髓MK mRNA表达增加与四肢、尾部无力等临床症状的严重程度相关。临床症状的恢复导致脊髓MK表达再次下降[37.］．EAE诱导WT小鼠在实验开始后18天出现严重临床症状。mk缺乏的小鼠也出现了脑脊髓炎的临床症状。然而，临床评分明显低于野生型对照组。使用带有皮下植入微渗透泵的重组MK使临床评分恶化[13］．脊髓的组织学分析显示，与野生型动物相比，MK缺陷小鼠脊髓中的炎症细胞浸润减少，而MK应用恢复了这种作用，显示临床结果和组织学分析正相关[13］．提示MK对EAE的诱导和发展具有重要作用。在WT和mk缺陷小鼠的周围淋巴结中CD4+和CD8+ T细胞数量相似，因此，不能解释mk缺陷小鼠的临床和组织病理学严重程度的降低。EAE发病后，CD4+/CD25+调节性T细胞(T_注册)，具有抑制自体反应性T_H1和T_H在没有MK的情况下在外周淋巴结中显着增加了17个细胞[13，77］．因此，MK的给予批判性抑制_注册在体外和体内以剂量依赖的方式扩增。当T_注册用CD25阻断抗体靶向mk -缺陷小鼠，消除EAE抑制[13］．这些发现表明T_注册在该模型中，诱导EAE导致临床和组织病理学症状减弱后，MK缺失时招募到周围淋巴结[13］．此外，研究表明，经EAE诱导的mk缺陷小鼠CD4+ t细胞表达的IFN-较低和IL-17，细胞因子，它们在多种自身免疫性疾病的发病机制中起重要作用[78］．也可以证明，RNA适配体靶向MK显著增加T_注册诱导野生型小鼠EAE后临床体征的扩大和改善[13］．在一起，在EAE的诱导和进展期间已经显示出MK表达，其与髓鞘炎症的临床评分和组织病理学迹象相关。MK抑制了T的扩张_注册增强髓鞘自身反应性损伤。瞄准MK导致T增加_注册扩展和随后抑制了自动反应性_H1和T_H该模型中有17个细胞群，它们在自身免疫性疾病的发病机制中起关键作用。

5.前景和观点

被诊断为自身免疫性疾病，如多发性硬化症、溃疡性结肠炎、克罗恩病或类风湿性关节炎，严重影响患者的生活质量[79，80］．特别是疾病的早期发病和长期渐进进展，使临床医生和患者的治疗和治疗非常具有挑战性[81］．免疫抑制药物、皮质激素、细胞抑制剂和靶向炎症反应中涉及的蛋白的生物药物可以有效地抑制自身免疫反应。然而，严重的副作用，例如，感染、癌症和其他自身免疫疾病的风险增加，使治疗方案不令人满意[81］．与自身免疫性疾病类似，包括动脉粥样硬化在内的许多其他广泛性疾病也以慢性炎症过程为特征[70］．不同的研究表明MK通过诱导白细胞浸润和趋化因子表达以及抑制T_注册扩张。由于MK在成人生物体的健康组织中显示出高度限制性的表达模式，靶向MK可以代表治疗包括自身免疫性疾病的慢性炎症的有希望的新方法。

致谢

作者要感谢Markus Sperandio博士对这篇论文的批判性阅读和有益的讨论。L. Weckbach得到了Ludwig-Maximilians-Universität Munich的FöFoLe项目的支持。

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