细胞凋亡的内在角色Speck-Like蛋白在调节先天和适应性免疫反应

文摘

凋亡的作用speck-Like蛋白(ASC)的装配inflammasome复杂内巨噬细胞在一些研究已经阐明。在这个特殊的角色,ASC作为适配器蛋白质的功能连接nod样受体(NLRs)和procaspase-1,从而导致激活caspase-1裂开炎性细胞因子il - 1β地震和诱发pyroptosis。已经指出,ASC维护inflammasome-independent角色,包括但不限于控制Dock2的表达和增殖蛋白激酶(MAPK / ERK2)和调节NF -κB通路。本文将强调ASC在病原体感染的主要角色,它介导炎症的机制,并讨论了最近发现的功能。

1。介绍

的凋亡speck-like蛋白质含有半胱天冬酶招聘领域ASC是一个衔接分子组成的一个氨基端pyrin域(PYD)和c端半胱天冬酶招聘域(卡;(1- - - - - -3])。域都是利用inflammasome成立期间,multiprotein复杂的先天免疫反应中起着关键作用感染(3- - - - - -5]。虽然ASC的上下文中主要研究inflammasome,似乎各种无特征的角色。

炎症反应过程中有关inflammasome始于识别的分子模式(抑制)nucleotide-binding领域,富亮氨酸重复包含蛋白质(NLR;(6- - - - - -8])。形形色色的蛋白质包括底牌NLRs,简要蛋白质和NLRs包含pyrin域(9]。承认抑制inflammasome启动大会,胞质蛋白组成的复杂NLRs, procaspase-1, ASC [10,11]。

Nlrc4,蛋白质Nlrp3 Nlrp1, Aim2允许inflammasome复合物的形成,详细描述,而潜在的第五inflammasome pyrin,正在调查5,12,13]。最近的研究表明,大多数inflammasome复合物需要ASC组装(9,14]。这是因为大多数NLRs缺乏卡域与caspase-1交互所必需的。Nlrc4和Nlrp1包含卡领域的建议与caspase-1交互。因此,Nlrc4-mediated pyroptosis过程不需要ASC的包容。

2。ASC的角色在NLRC4 INFLAMMASOME

真的蛋白质Nlrc4提供了一个全面的例子这样的装配形式回应军团菌(l)瞭解感染。检测细菌鞭毛蛋白的小鼠巨噬细胞后,通过pyrin Nlrc4与ASC域(8,10]。后来,ASC新兵caspase-1通过其卡域。然后,蛋白酶裂解炎性细胞因子il - 1β和地震(图1)。caspase-1分泌的il - 1β地震-促进孔隙的形成和细胞死亡的一个特殊形式,称为pyroptosis [15]。上述的组装Nlrc4 inflammasome由于争议已经受到了相当大的关注ASC的参与。多项研究已经阐明,ASC贡献,至少部分的激活caspase-1独立Nlrc4 [3,9,10]。最近的研究作为礼尚往来,et al。3,10)进一步划定两条途径,描述了ASC如何独立导致炎症和caspase-1激活(图1)。ASC一直发现控制退伍军人感染小鼠巨噬细胞缺乏caspase-1 [3]。这证实了表达下调ASC在野生型(WT)和caspase-1淘汰赛巨噬细胞和感染退伍军人。WT巨噬细胞的限制军团菌感染而caspase-1^−−/巨噬细胞是宽容的。在caspase-1^−−/细胞,ASC允许的损耗更大的复制细菌而没有效果的WT巨噬细胞(3]。

而在激活caspase-1 ASC当然是必不可少的退伍军人感染,治疗小鼠巨噬细胞缺乏ASC退伍军人仍然允许procaspase-1的乳沟,尽管分数小于WT巨噬细胞(3]。然而,缺乏ASC减少释放il - 1β从巨噬细胞,这表明并不是所有的炎症反应是独立的ASC [3]。此外,caspase-1在ASC裂解^−−/巨噬细胞只有在鞭毛蛋白的存在(3]。这一结果表明,鞭毛蛋白caspase-1需要激活。作者是否检查退伍军人缺乏鞭毛蛋白(佛罗里达州)能够生长在ASC的存在与否。他们发现,ASC^−−/巨噬细胞允许更多的细菌生长相比WT巨噬细胞。这一发现表明,ASC维护另一个途径来控制退伍军人感染(3]。

具体地说,它发现caspase-3,参与细胞凋亡,在WT激活巨噬细胞而不是ASC^−−/巨噬细胞(3,16]。这促使ASC的结论是参与caspase-3的激活,介导细胞凋亡在感染后期(图1)[3]。

研究也表明,高水平的细胞外钾离子激活的巨噬细胞抑制caspase-1在那些需要ASC的inflammasomes [9]。这是因为高钾水平干扰ASC的齐聚反应,激活caspase-1[至关重要的一步9]。作者指出,Nlrc4 inflammasome被钾含量的影响,进一步强调inflammasome复合物之间的明显差异。

人类单核细胞是宽容的退伍军人感染由于缺少caspase-1激活。在这项研究中,作为礼尚往来et al。10)透露,退伍军人感染显著降低ASC的水平以及减少caspase-1的水平,NLRC4, il - 1β在人类巨噬细胞(10]。因此,退伍军人调制ASC和其他重要的水平避免caspase-1激活和炎症组件允许自己的增长。

确定人类在激活caspase-1 ASC的重要性,ASC是ectopically表达在人类感染前单核细胞退伍军人(10]。这导致procaspase-1的乳沟。因此,异位表达ASC能够恢复caspase-1人类单核细胞活化。

先前的报道表明,ASC整个细胞广泛存在,但大多数都依赖overexpressing ASC到达这个结论(8]。另一方面,发现内生ASC本地化在休息人类巨噬细胞,细胞核形成特征聚合(8]。免疫荧光研究表明,ASC事实上道德到胞质中大肠杆菌感染,从而表明这个易位在炎症反应激活的巨噬细胞8]。额外的研究发现,阻碍ASC的核出口阻止释放il - 1β(8]。因此,ASC的机制在细胞溶质的由于病原体感染是一个重要的细胞因子释放的调制器。

3所示。调制NF -κB通路:INFLAMMASOME-INDEPENDENT角色

ASC可以调节的增长退伍军人通过操纵的核因子κB (NF -κ(B)途径17]。退伍军人被认为是激活NF -κB通过两个阶段,一个是瞬态过程依赖TLR5 Myd88,鞭毛蛋白,而其他更持久和功能独立于上述蛋白(18]。激活的NF -κB通路与增加有关退伍军人经济增长,因为它扩展了宿主细胞的生存。作为礼尚往来et al。3,10)表明,小鼠和人类巨噬细胞利用ASC阻碍NF -κB途径激活和限制细菌生存(图1)。Caspase-1^−−/小鼠巨噬细胞被耗尽的ASC然后感染退伍军人(3,10]。他们允许更大的NF -κB激活和增强退伍军人增长(3,10]。人类单核细胞的细胞系THP-1细胞,ASC的外源表达阻碍NF -的激活κB通路和有限的增长退伍军人(3,10]。因此,ASC可以控制感染退伍军人inflammasome和caspase-1-independent的方式。

4所示。DOCK2和MAPK / ERK2:小说ASC控制目标

增加兴趣ASC和它的作用在先天免疫的有意注意澄清其inflammasome的领域之外的其他功能。鸟嘌呤nucleotide-exchange因素Dock2调节通过调节肌动蛋白聚合GTPase Rac [5,19]。Dock2-mediated Rac激活介导不同类型的免疫反应,如抗原摄取和演示和淋巴细胞趋化性和迁移5]。比较抗原小鼠树突状细胞(dc)的吸收和表示缺乏与WT巨噬细胞证明ASC DCs不表达ASC未能引起适当的t细胞反应(5]。进一步的研究使用ASC^−−/骨骨髓来源的细胞(BMDCs)证明这些细胞缺陷在吞噬作用[5]。使用ASC^−−/T细胞和B细胞,Ippagunta et al。5]证明了漏报ASC大大受损的淋巴细胞的自然迁徙的能力。两个过程依赖于功能Rac激活,发现总是与细胞内的ASC的存在与否。有趣的是,作者中继核的可能性而不是胞质ASC负责调节Dock2 mRNA(图1)。

此外,ASC已被确定为一个调节器MAPK / ERK2小鼠和THP-1巨噬细胞的活动(11]。MAPKs信号蛋白的一个家庭控制一群多样化的功能,其中包括与先天免疫反应等有关趋化因子激活(11]。DUSP10负调节MAPK活性通过去磷酸化,在配合ASC工作。ASC调节MAPK活性通过独立于caspase-1磷酸化和ASC的小说描述了一个目标。

ASC一直与适当的肉芽肿的形成与宿主防御结核分枝杆菌还存在感染和激活2和3在监管p53-bax线粒体通路(5]。此外,Pycard / TMS1甲基化(目标)基因编码为ASC已经发现抑制某些肿瘤的增殖,诱导凋亡[20.]。

5。结论

适配器分子ASC在先天免疫反应有多个角色。其中最出名的角色是其中介的组装与procaspase-1 NLRs inflammasome的链接。详细分析实验小鼠和人类巨噬细胞中退伍军人感染了ASC的独特角色在介导炎症。ASC的其他功能也被显示是独立的一个inflammasome复杂,包括监管NF -κB通路和MAPK激活以及控制Dock2 mRNA的稳定性。未来的研究可能会发现额外的ASC细胞内的角色。

承认

作者感谢Tim Eubank博士图1。

引用

1. j .杨继金谷口,k . Ayukawa et al .,“ASC,小说22-kDa蛋白质,聚集在人类早幼粒细胞白血病细胞凋亡HL-60细胞,”生物化学杂志,卷274,不。48岁,33835 - 33838年,1999页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
2. k .松下m . Takeoka j . Sagara et al .,“剪接变体的ASC调节IL-1beta释放和骨料不同于完整的ASC,”炎症介质文章ID 287387卷,2009年,p。2009。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
3. d·h·阿卜杜拉齐兹•m . a . Gavrilin a Akhter et al .,“Asc-dependent和独立机制有助于限制嗜肺性军团菌在小鼠巨噬细胞感染,”微生物学前沿2011年,卷2,p。18日。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
4. f·玛蒂农、k·伯恩斯和j . Tschopp“Inflammasome:分子平台触发激活炎症还和处理proIL -β”,分子细胞,10卷,不。2、417 - 426年,2002页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
5. s . k . Ippagunta r . K.S. Malireddi, p . j . Shaw et al .,“inflammasome适配器ASC调节适应性免疫细胞的功能通过控制Dock2-mediated Rac激活和肌动蛋白聚合,”自然免疫学,12卷,不。10日,1010 - 1016年,2011页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
6. d . m .踏上归途,a . Ozinsky a . m .座谈会et al .,“toll样受体2是招募巨噬细胞时间和病原体之间的歧视,”自然,卷401,不。6755年,第815 - 811页,1999年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
7. j·l·波耶特、s m . Srinivasula m . Tnani m . Razmara t . Fernandes-Alnemri和e . s . Alnemri”要诀的识别,人工Caspase-1-activating Apaf-1相关蛋白质,”生物化学杂志,卷276,不。30日,第28313 - 28309页,2001年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
8. n . b .布莱恩·a . Dorfleutner y Rojanasakul,和c . Stehlik”激活inflammasomes需要细胞内凋亡的再分配speck-like蛋白质含有半胱天冬酶招聘领域,“免疫学杂志,卷182,不。5,3173 - 3182年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
9. c . l .情况下,s . Shin要诀和c·r·罗伊“Asc和inflammasomes直接不同的通路caspase-1激活响应嗜肺性军团菌”,感染和免疫,卷77,不。5,1981 - 1991年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
10. d·h·阿卜杜拉齐兹•m . a . Gavrilin a Akhter et al .,“凋亡speck-like蛋白质(ASC)控制嗜肺性军团菌感染人类单核细胞,”生物化学杂志,卷286,不。5,3203 - 3208年,2011页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
11. d·j·塔斯曼·e·a·Holley-Guthrie黄m . t . et al .,“NLR适配器ASC / PYCARD调节DUSP10增殖蛋白激酶(MAPK)和趋化因子诱导inflammasome独立,”生物化学杂志,卷286,不。22日,第19616 - 19605页,2011年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
12. a . Akhter m·a . Gavrilin l . Frantz et al .,“Caspase-7激活nlrc4 /要诀inflammasome限制嗜肺性军团菌感染。”PLoS病原体,5卷,不。4篇文章ID e1000361 2009。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
13. m·s·f·佩雷拉g . g .品牌j . e . DelLama et al .,“Nlrc4 inflammasome导致肺部感染的限制军团菌鞭毛种虫害触发pyroptosis。”微生物学前沿,卷2,不。33岁的1 - 6,2011页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
14. a . Stutz d . t . Golenbock, e·莱兹“Inflammasomes:大小姐,”临床研究杂志,卷119,不。12日,第3511 - 3502页,2009年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
15. c . l .情况下,s . Shin和c·r·罗伊“Asc调节的功能NLRC4针对感染的巨噬细胞嗜肺性军团菌”,mBio,卷2,不。4、2011。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
16. m . Molmeret s·d·辛克,l·汉et al .,“caspase-3的激活点/ lcm毒性逮捕生物起源的系统是至关重要的军团菌包含吞噬体。”细胞微生物学》第六卷,没有。1,33-48,2004页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
17. a . a . Khweek和a·o . Amer”复制嗜肺性军团菌在人类细胞中:为什么我们敏感?”微生物学前沿,卷1,p。133年,2010年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
18. v . p . Losick和r . r . Isberg NF -κB易位防止宿主细胞死亡后,低剂量的挑战嗜肺性军团菌”,实验医学杂志,卷203,不。9日,第2189 - 2177页,2006年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
19. y . k .后藤田中,a Nishikimi et al .,“选择性控制的I型干扰素诱导Rac活化剂DOCK2 TLR-mediated期间血浆树突状细胞激活”实验医学杂志,卷207,不。4、721 - 730年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
20. a . k . Siraj a·r·侯赛因·m·Al-Rasheed et al .,“Demthylation TMS1基因的糖分会让甲状腺细胞tRAIL-induced凋亡,”《临床内分泌学与代谢杂志》上,卷96,不。1,E215-E224, 2011页。视图:谷歌学术搜索

版权

版权©2011 Hoda哈桑和阿o . Amer。这是一个开放的分布式下文章知识共享归属许可,它允许无限制的使用、分配和复制在任何媒介,提供最初的工作是正确引用。