文摘
当前研究描述了特定模式的免疫力和能量代谢相关的分子、细胞、器官和生物水平。因此,而M2(替代性活化)巨噬细胞在胰岛素敏感脂肪组织瘦,M1-skewed (classically-activated)巨噬细胞积聚在平行在肥胖,肥胖,促进炎症和胰岛素抵抗,meta-inflammation。的最新前沿immuno-metabolism探讨了coregulation造血细胞内能量代谢和免疫功能。M1-skewed巨噬细胞水肿持续,缺氧组织的无氧糖酵解,而线粒体生物起源和M2细胞呼吸作用占主导地位。我们复习的底层机制和后果从M2过渡到M1优势在脂肪组织,以及细胞外信号和转录因子控制巨噬细胞表型和实施不同的代谢模式。
1。胰岛素信号饱腹感
所有细胞都依赖于执行energy-expending ATP的合成过程。ATP和ADP的形成需要能量逐步提供的酶分解代谢的macronutrients-glucose,脂肪酸(FA)和氨基酸。细胞线粒体功能不剥夺氧气可以生成大量的ATP从葡萄糖的氧化和FAs和在某些情况下的氨基酸。在缺乏线粒体(如红细胞)和在缺血/缺氧小批量的ATP以糖酵解途径和无氧代谢。营养的间歇特性可用性(工业革命前)和生物体的能量消耗的变化(例如,在休息,而不是在体力活动或感染)需要scenario-dependent代谢氧化方式,存储和分布的上述能量底物(2]。解开背后的各种过程微分基质利用率/存储在细胞器官和全身水平正在进行和仪器的诊断和治疗代谢紊乱。
的生化适应,餐后限制代谢模式的一个例子。与血浆浓度的葡萄糖的增加碳水化合物的摄入,适当的细胞开关通路的脂肪酸、蛋白质,糖原分解代谢和移植他们的吸收和氧化葡萄糖。面对的葡萄糖供应超过直接能量需求,新陈代谢活跃的细胞反应合成能源存储:糖原(通过聚合葡萄糖),脂肪酸(新创脂肪生成的葡萄糖)和甘油三酯(从脂肪酸和甘油)。氨基酸是免于氧化,优先利用合成的蛋白质。胰岛素激素主要负责策划的餐后开关底物利用率、存储和优先级(3]。
胰岛素是一种多肽激素合成子群的胰腺胰岛内分泌细胞驻留,β细胞。在健康,胰岛素分泌耦合β细胞内ATP的可用性。和其他功能细胞,研究基质的可用性决定了ATP生产,增加后血浆葡萄糖摄取的碳水化合物是最强大的刺激胰岛素的分泌。循环胰岛素与它的同源受体结合,突出高度表达的代谢器官/细胞包括肌肉/细胞、脂肪组织和脂肪细胞和肝脏/肝细胞。激活胰岛素受体能传感胰岛素的信号通过胰岛素受体底物(国税局)和MAPK级联。胰岛素的代谢影响下游国税局。丝氨酸蛋白激酶(例如,Akt、非典型PKCs mTOR)是针对下游国税局等调节活动(通过酶磷酸化状态)和表达的酶(通过转录因子磷酸化)执行胰岛素的命令“利用葡萄糖现在,为未来构建蛋白质和储存能量。“随着时间的推移以来(即吃的最后一顿饭。,the postabsorptive state), the plasma concentration of glucose gradually decreases due to insulin-mediated uptake by muscle and adipose tissue. In response, beta cells secrete less insulin. Nevertheless, insulin continues to regulate metabolism at low, postabsorptive concentrations: it inhibits glucose production by the liver (gluconeogenesis) and the release of free (nonesterified) FAs from adipose tissue (lipolysis) until glucose and insulin concentrations are very low.
2。巨噬细胞多功能性
居民和巨噬细胞浸润执行一个令人印象深刻的功能,在健康和损伤和感染。其他角色,巨噬细胞吞噬作用和杀害执行数组的传染性微生物吞噬组织碎片,凋亡实质细胞和凋亡中性粒细胞,编排的修复受伤的组织,作为先天和适应性免疫的怀抱之间的桥梁。按照各自不同的活动,巨噬细胞获得微分表型,由形式、阶段和站点的侮辱4,5]。在某种程度上,巨噬细胞的表型可塑性CD4的相似之处和合作+t淋巴球,从一个天真的状态成为极化对免疫力的特定模式(5]。
巨噬细胞极化是大致分为两种对立的表型后淋巴细胞组成的术语(Th1、Th2子集)和M1和M2(后来细分M2a-c)巨噬细胞(6,7]。短暂,M1名称指的是“classically-activated”期间出现的巨噬细胞细胞介导免疫反应。干扰素-γ(IFN -γ)和脂多糖(LPS) '巨噬细胞获取使用杀菌和促炎M1表型特征的属性。巨噬细胞的受体细胞因子和LPS信号通过IKK和AP-1诱导的表达典型的炎症介质,包括肿瘤坏死因子-α(肿瘤坏死因子-α),趋化因子(碳碳主题)配体2 (CCL2 / MCP-1)和诱导一氧化氮合酶(间接宾语)8]。M1巨噬细胞对胞内病原体的第一道防线,他们刺激Th1 CD4的极化+淋巴细胞。另一方面,M1旁观者薄壁组织的细胞可以伤害和免疫细胞通过代杀菌剂的代理人(活性氧(ROS),蛋白酶,等等),并进一步刺激其他的白细胞。M2或替代性活化巨噬细胞的同行Th2淋巴细胞和参与免疫细胞外寄生虫,单独,等等。M2细胞显示hyporeactivity M1-type配体,如有限合伙人,被认为是抗炎。巨噬细胞转变为后期的M2表型M1的反应。这种表型开关可以吞没后发生凋亡中性粒细胞(efferocytosis)以及其他信号9]。因此,巨噬细胞最初表达下调促炎的活动和它们的功能转向当地解决炎症和组织修复。激活的巨噬细胞il - 4和-13 STAT 6通过表面受体以及ligand-mediated激活过氧物酶体扩散者激活受体(PPARs)是关键信号通路介导M2扭曲和M1抑制。最近,STAT6 PPARγ和δ被证明在调节基因转录模式具体合作,M2 (10]。
炎症的解析是一系列规范的事件。例如,专门proresolving脂质介质(SPM),如lipoxins, resolvin,保护,和maresin产生相同的源促炎类花生酸(即。ω- 3和ω- 6系列多不饱和脂肪酸),12/15-lipoxygenase (12/15-LO)直接促进炎症的终止和恢复体内平衡。前列腺素类和白细胞三烯合成在炎症早期长链多不饱和脂肪酸,后者从乳沟后由cPLA膜磷脂2。最近的证据表明,omega-3-type spm推导不是从磷脂脂肪酸,而是从免费(nonesterified),ω- 3多不饱和脂肪酸的渗出液循环成水肿的组织而必然白蛋白(11]。
巨噬细胞是调节中起的重要作用和响应的分辨率炎症,所体现的resolution-phase描述的最近,CD11b低现在巨噬细胞,称为研究硕士(Ariel et al .,。Immunol。2011)。最近的研究(12- - - - - -14)表示,这些从M2巨噬细胞转换到新的研究硕士在分子表型和功能。此外,这些研究强调了这个巨噬细胞表型的独特性和推测,它的出现将防止急性和慢性炎症的加重结果([14)和阿里尔et al .,。Immunol。2011)。
3所示。胰岛素抵抗
太频繁,代谢器官显示病理减少胰岛素的反应,也就是说,胰岛素抵抗(IR)。在这种情况下,肌肉和脂肪组织吸收较少的葡萄糖从血液中饭后,和肝细胞不当产生葡萄糖通过糖质新生和肝糖分解。这表现为餐后高血糖,IR的定义特征和糖尿病(DM)。而高血糖是最臭名昭著的结果红外光谱、脂质和蛋白质代谢也不安,比肌肉和其他组织、肝脏和脂肪也无法应对胰岛素(15]。脂肪细胞的红外光谱表现为过度释放自由(nonesterified)脂肪酸(远期运费协议)。红外是有害的,因为它导致葡萄糖和FFA浓度升高,也由于其他胰岛素敏感器官受损的功能(例如,内皮功能障碍继发于insulin-induced受损血管舒张)。许多急性和慢性疾病都伴随着红外,包括严重感染和创伤,肥胖、自身免疫性疾病和内分泌失调,与某些药物和治疗16,17]。二型糖尿病(DM-II)发生在β细胞不能弥补慢性红外移植胰岛素的分泌。DM-II的发病率正在增加的肥胖流行病。此外,很大一部分的人口显示代谢综合征的特点和/或前驱糖尿病的状态;红外是潜在的病理生理学在这些条件16]。因此,红外光谱是一种高度普遍条件和跨年龄组。长期的临床后果红外包括动脉粥样硬化、糖尿病和某些癌症的并发症,突显出状况的相关性。
胰岛素受体的失败将其与胰岛素信号尽管互动传播(即。、红外)是一种多因子的现象。通常,IR是煽动营养过载和/或炎症。促炎细胞因子(il - 1β肿瘤坏死因子-α和在某些情况下,il - 6)和ROS生成的炎症反应和激活几个丝氨酸激酶,特别是IKK和物。由上述特定国税局的磷酸化丝氨酸半个激酶排除了国税局酪氨酸磷酸化胰岛素受体的诱导激酶活性(18]。因此,IRS-dependent信号衰减。事实上,肿瘤坏死因子-α变弱抑制炎症,改善胰岛素敏感性在啮齿动物模型和类风湿性关节炎患者19]。国税局的丝氨酸磷酸化是通用的生物化学诱导物的IR细胞类型,虽然特异性变化发生在特定的丝氨酸激酶(s)同种型(s)。其他non-mutually-exclusive背后机制有缺陷的胰岛素信号是SOCS3的激活,过多的“counterregulatory”介质,反对胰岛素的行动(如胰高血糖素、肾上腺素、皮质醇),增加了新创DAG和神经酰胺的合成过剩FAs-which激活Ca+ +独立的、新颖的PKC和ER应激(15,20.- - - - - -22]。
IR的肥胖,最常见的原因,是伴随着一个低级,慢性炎症反应的内循环和代谢器官。促炎细胞因子分泌招募和常驻巨噬细胞在脂肪组织中,肝脏和骨骼肌炎症和废除之间的关键联系的胰岛素信号在相邻细胞代谢。体重增加的巧合,慢性低度炎症反应,红外光谱反映了因果协会和被称为meta-inflammation [21]。脂肪组织已经meta-inflammation的焦点,如以下部分所述。居民的参与和招募巨噬细胞在肝23)和骨骼肌IR是他处24]。
4所示。在胰岛素抵抗M2与M1表型转换
证据的链接巨噬细胞表型瀑特异的程度和全身胰岛素敏感性,在正常情况下,疾病。倾斜状态,少量脂肪组织巨噬细胞填充的M2表型和相关组织和全身胰岛素敏感性。相比之下,肥胖与积累M1-type巨噬细胞有关。M1-to-M2比率负相关组织和全身胰岛素敏感性25,26]。
脂肪细胞是脂肪组织的功能实质细胞。脂肪细胞酯化FAs和甘油形成甘油三酯,存储在脂滴太大了,压缩细胞核和细胞质外围。脂肪细胞,存在于白色脂肪组织(窟)是致力于FAs的存储能量基质丰富(在胰岛素敏感的哺乳动物),和远期运费协议的释放到血液中稀缺的时候或者当能源需求增加。窟也显示内分泌功能和分泌电池不同调节新陈代谢的发病,与身体的直接能源需求和衬底的可用性。窟函数部分取决于它的位置:皮下和内脏窟发病处理FAs和分泌微分的方式(27]。
肥胖的结果长期积极的能量平衡,也就是说,一个正在进行的卡路里摄入量大大超过能量消耗。体重增加的肥胖主要是积累的结果FAs-from饮食或新创lipogenesis-stored窟的甘油三酯。在人类中,窟响应过度供应通过hypertrophy-predominantly增加脂肪酸的脂质滴大小和在较小程度上通过preadipocytes分化为成熟脂肪细胞(即。,增生(28])。代谢体内平衡的必要的脂肪细胞所扮演的角色是强调某些人类和啮齿动物脂肪代谢障碍,缺乏的功能在红外窟的高潮,即使没有明显的肥胖(29日]。在食源性肥胖本身,权责发生制的甘油三酯本身是一个相对良性的过程。然而,脂肪细胞的酶和结构能力来存储FAs的持续顺差最终超过卡路里(30.]。此外,脂肪血管的反应和基质脂肪扩张往往不足,导致缺氧和过度拥挤。由于未能存储多余的FAs,远期运费协议的浓度(特别是长链饱和FAs)和脂质合成的FAs(如甘油二酯和神经酰胺)增加到有害水平。这扰乱脂肪细胞完整性和功能和可能导致细胞凋亡和坏死27,31日,32]。脂解作用不再是抑制(IR)和脂肪细胞无法reesterify FAs,导致溢出的远期运费协议进入循环。过剩的循环自由饱和FAs (FSatFAs)有害的脉管系统也进行异位沉积在许多器官,包括肝脏和肌肉。胰岛素抵抗和lipotoxicity接踵而至,肝细胞和细胞存储甘油三酯的能力,只有一小部分的脂肪细胞。肥胖也涉及微分adipokine分泌的变化,如减少insulin-sensitizing和抗炎脂联素和瘦素的增加22,27,32]。
除了平行脂肪的代谢和内分泌干扰扩张,逐渐变成了一个器官发炎,日益充斥着促炎的骨髓,lymphoid-derived细胞。效应器的先天和适应性免疫都涉及精益维护抗炎环境,以及在炎症、肥胖的耦合和后者的红外(21,24,31日,33]。本文在M1 - IR M2-type巨噬细胞,其他影响器官的免疫细胞对胰岛素反应包括CD4细胞+淋巴细胞的Th1、Th2和Treg表型(34- - - - - -38)和CD8+t细胞(39]。相关的讨论,淋巴细胞影响胰岛素敏感性的差异调节巨噬细胞的表型,填充器官,和macrophage-lymphocyte相声在代谢组织可能证实或否定肥胖相关炎症和红外(24]。浸润嗜酸性粒细胞(38)还在精益导致脂肪细胞的胰岛素敏感性,而肥大细胞权责发生制在肥胖与脂肪细胞红外(40]。增加肥胖的巧合,在M1巨噬细胞权责发生制和IR,符合实验的调制在巨噬细胞招聘/激活影响脂肪和全身胰岛素敏感性表明之间的因果关系在炎症和红外(21,24]。
在精益,健康的哺乳动物,巨噬细胞占大约10%的细胞结构和分布在脂肪细胞(41]。这些细胞的替代表型,也就是说,他们表达CD206 CD301a, arginase-1 [42,43]。M2巨噬细胞可能间接导致脂肪细胞胰岛素敏感性通过抑制M1同行的招聘和极化,例如,通过il - 10和IL-1RA (il - 1受体拮抗剂)生产43]。此外,符合他们的角色在组织重构,建立M2巨噬细胞可能在扩张促进适应FA增加供应。例如,M2细胞可能调节血管维持脂肪细胞肥大和增生和基质修改44和分泌促进preadipocyte分化的因素33]。有一些证据支持的假设M2巨噬细胞直接增强脂肪细胞中的胰岛素信号(25,45),尽管因子(s)这个调制调解仍有待确定。适当的脂解作用发生在减肥是伴随着温和,瞬态M2-type巨噬细胞,单核细胞,成熟的流入,这似乎计数器过多的脂解作用[45]。在chemo-attractant (s)和M2-derived因素对抗脂类分解减肥是不清楚的46]。
在M2细胞的一个新兴的功能是远期运费协议从相邻脂肪细胞释放的间隙:M2巨噬细胞上调表达的蛋白质参与吸收(如CD36,脂肪酸移位酶和清道夫受体;(47]),酯化(例如,DGAT [48]),氧化(如。,LCAD [1FAs的])。也许在M2细胞从而提取、异化,和/或商店免费FAs脂肪细胞释放的中性甘油三酯,同时避免大脂滴的形成和lipotoxicity发生在M1肥胖细胞(49]。免费足总浓度的减少会减弱IR和炎症。红鹰和拉最近在减肥,假定M2细胞招募分解脂肪的脂肪细胞吸收大量的远期运费协议,并将其作为细胞内,中性脂质在肝脏里的过程类似于胆固醇的逆向运输比公开门户和体循环macrophages-rather高浓度的远期运费协议(46]。进一步的研究可以确定M2细胞以这种方式运输FAs quantitatively-substantial学位,在减肥瘦体重和/或维护。
在一个有趣的实验,吴et al。38)感染的老鼠用高脂肪饮食喂养胃肠道寄生虫(Nippostrongylus取代巴西橡胶树),它抒发th2型反应。在炎症和感染导致更少的红外衰减。寄生虫感染是常见的在工业化因环境卫生和营养不良的根除和不太可能调解M2归纳在精益。事实上,寄生虫感染的罕见推定地导致immune-hypersensitivity疾病会增加(卫生假说),可能延长obesity-induced炎症和红外(50]。
M2扭曲的巨噬细胞在精益啮齿动物维持体重是由于当地Th2细胞因子的分泌,il - 4和IL-13,尽管浓度低于伴随明显的寄生虫感染(图1)。这些白细胞介素的细胞来源似乎瘦,“un-stressed”脂肪细胞(25),招募嗜酸性粒细胞(38),和独特的“内在Th2细胞”(35]。在il - 10的生产可能也有助于M2招聘和极化(51]。有趣的是,胰岛素刺激体外Th2 CD4的扭曲+lymphocytes-including干扰素-开关γ通过ERK的磷酸化(il - 4 secretion-possibly52]。因此,容易假设在精益和胰岛素敏感状态,胰岛素促进甘油三酯储存(而不是FFA释放)的双重方式:直接通过抑制脂肪细胞的脂酶和间接,通过维护相邻巨噬细胞的替代模式。
另一种细胞内途径激活的巨噬细胞逐渐被破译。信号通过il - 4 receptor-associated Janus激酶,il - 4和STAT6 IL-13调解快速酪氨酸磷酸化。磷酸化STAT6二聚和把原子核,transactivates PPAR - lipid-sensing核的表达因素γ和PPAR -δ和他们共激活剂,PPAR -γcoactivator-1beta (PGC-1β)。有趣的是,PGC-1β作为一个共激活剂STAT6二聚体,从而放大鼠标M2-defining分子的表达,如CD206和arginase-1 [10,33,53]。
PPARs形式与RXR形成(类维生素a X受体)和绑定一个脂质或合成配体他们通过trans-activation介导基因表达。在通用和精益的上下文在巨噬细胞,PPARs仪器在确定M2巨噬细胞的代谢模式,在抑制M1表型(26,53]。操纵PPAR -γ巨噬细胞的活动提供了证据的链接在M2扭曲和胰岛素敏感性。例如,thiazolidinediones合成PPAR -γ受体激动剂,减弱IR患者。这是归因于PPAR -γ端依赖成熟的皮下脂肪细胞,与胰岛素敏感性大于内脏脂肪细胞(27]。尽管有益的脂肪组织,再分配看来巨噬细胞PPAR -γ也是必要的thiazolidinediones“insulin-sensitizing效应(54]。事实上,政府在M1-to-M2 thiazolidinedione减毒的比率,结合改善胰岛素敏感性(51,55]。相比之下,中断PPAR -γ在骨髓细胞损害全身和M2成熟和激活,和老鼠患上食源性肥胖的发展,红外(55]。激活PPAR -的一小部分γ没有形成异质二聚体,经历类泛素化trans-represses p50-p65 (NF -κB)异质二聚体(56)——M1-dictating转录因子。相比p50-p65, p50-p50 homodimer-induced,例如,il - 10,促进M2扭曲和M1抑制(57]。
PPAR -γ结合已经改变了脂氧合酶和多不饱和脂肪酸也可能由adipokine激活,脂联素。脂联素的发病是独一无二的,它对insulin-sensitizing和抗炎作用,在其分泌逐渐减少脂肪组织扩张。在倾斜状态,脂联素结合两个同源受体表达的新陈代谢活跃的细胞,单核细胞和巨噬细胞。由于信号通过PPAR -γ和AMP-dependent激酶(AMPK)刺激,脂联素抑制M1和促进M2表型(58- - - - - -60]。脂联素也引发ceramidase巨噬细胞,从而衰减神经酰胺的促炎作用[61年]。脂联素的M2-skewing M1-opposing属性和肥胖之间的负相关和脂联素浓度是一个重要的体重之间的联系,巨噬细胞表型,胰岛素反应。
而富含饱和脂肪酸的饮食是有害的代谢疾病健康消费的ω- 3多不饱和脂肪酸(欧米伽:例如,EPA和DHA,存在大量的油性鱼类)与心血管和代谢疾病(呈负相关62年]。事实上,欧米伽- 3欧是必不可少的营养物质,由于其含氧代谢物,强有力地调节多种细胞过程。EPA和DHA进行酶转换12/15-LO和其他酶生产spm(如Resolvin E1、Resolvin D1和保护D1)和强有力的PPAR的中间代谢产物配体(23,63年]。il - 4和IL-13诱导12/15-LO表达在小鼠和人类单核细胞/巨噬细胞(64年- - - - - -68年从而促进生产的SPM和PPAR-ligands DHA。新出现的证据表明,长链ω- 3欧的新陈代谢12/15-LO途径提供介质支持M2-skewing脂联素在巨噬细胞和刺激生产。有趣的是,这些介质也减弱肝脂肪变性(肝细胞甘油三酯)的过度积累和枯氏细胞活化在非酒精性脂肪肝,肝的代谢综合征(23,69年]。具体来说,DHA政府减毒炎症(70年)在和肥胖啮齿动物的肝脏和降低肝甘油三酯积累(71年,72年]。在浓度DHA-derived spm, RvD1 PD1, 17岁年代-HDHA (12/15-LO-dependent合成一个中间代谢物的spm)被DHA摄入增加,和17年代-HDHA被证明有说服力地激活PPAR -γ和模仿罗格列酮的治疗效果。转基因小鼠的研究,脂肪1,一种酶,这种酶将ω- 6ω- 3欧,证实omega - 3欧赋予的好处在obesity-induced扰动。这些老鼠显示少obesity-induced IR和M1积累比野生型的控制(73年]。
肥胖成年人对待欧米珈- 3脂肪酸显示高脂联素浓度(74年- - - - - -76年),煞有介事地介导的代谢RvD1 RvE1,随着这些spm管理增加脂联素分泌的肥胖啮齿动物(72年,77年]。RvD1摩尔范围,也减少了M1-to-M2比率在,至少部分通过脂联素诱导。有趣的是,DHA和RvD1也促进了proresolving出现巨噬细胞(14,78年]。最近证实,RvD1 nonphlogistic增强巨噬细胞吞噬作用和M2标记表达式的驻留在肥胖的stroma-vascular室(70年]。此外,腹腔内管理DHA诱导的出现low-expressing CD11b / F4/80子集肥胖小鼠的巨噬细胞在脂肪组织(70年]。这表明Mres-like期间出现的巨噬细胞解决zymosan-induced炎症(14的上下文中)也可能是诱导治疗obesity-induced炎症。DHA在高浓度的有益影响M2扭曲和M1抑制巨噬细胞并因此在函数也通过直接刺激巨噬细胞介导的细胞表面受体,GPR120 [79年]。两个最近的评论解决omega - 3 FA消费的多效性的影响和转换spm在改善炎症和胰岛素抵抗在脂肪组织和肝脏(23,69年]。临床试验(NCT00760760)目前正在评估是否出现类似的有益的反应(即。,减少炎症)病态肥胖成年人摄入鱼油胶囊。
总之,精益和治疗肥胖,几个外生和内生因素目标交叉通路抑制经典活化的巨噬细胞和诱导M2极化(图1)。有充足的证据M2表型是使役动词与脂肪细胞的胰岛素敏感性有关。
与精益州和减肥,肥胖是伴随着一个健壮的大量单核细胞(80年)转变成M1巨噬细胞,诱导脂肪细胞红外(81年),招募更多的免疫细胞,并加剧炎症(82年]。除了分泌细胞因子和活性氧(ROS)对抗胰岛素信号,促炎巨噬细胞似乎通过介绍Wnt5a抑制脂肪形成,从而减少自适应增加细胞对FAs仓库(83年]。在巨噬细胞积累的大小体重增加显著,达到40%的细胞结构。这些惊人的统计数字例证发炎脂肪组织的概念。与巨噬细胞在减肥,招募巨噬细胞中发现肥胖继续驻留在扩大皮下和内脏窟和维护其促炎的地位,除非达到减肥(84年,85年和/或体力活动增加85年]。
肥胖的脂肪组织发炎就像一个器官慢性感染的细胞内生物,尽管目前还没有任何病原体。这就提出了一个问题:细胞和分子的身份吸引单核细胞向巨噬细胞M1和强制转换。1993年,格克et al。86年]证明了促炎细胞因子TNF -α表达的是肥胖的,但不是精益啮齿动物,和TNF -α诱导脂肪细胞通过丝氨酸磷酸化IKK国税局的红外光谱。肿瘤坏死因子-α也刺激了NH2-terminal激酶通路(物),压力通常激酶磷酸化的c-Jun组件激活蛋白1 (AP-1;c-jun-c-fos)。物还在国税局磷酸化丝氨酸残基,从而抑制脂肪细胞中的胰岛素信号与IKK(图1和[18])。这些数据和后来的研究导致了范式转换的感觉在和脂肪细胞的组织/细胞生物有限曲目之外FA存储和释放。除了典型的M1-inducing细胞因子,肿瘤坏死因子-α,趋化因子CCL2及其同源受体CCR2也调节肥胖受试者和啮齿动物的脂肪组织41,87年- - - - - -89年]。事实上,选择性删除CCR2在髓细胞M1的巨噬细胞在肥胖发生率降低(89年,90年]。
至于细胞来源的细胞因子和趋化因子,有证据表明,肥厚性,FFA-stimulated,缺氧组织本身是这些细胞因子和趋化因子的来源89年]。此外,脂肪细胞凋亡可能吸引巨噬细胞(26]。这是否可以定量地对单核细胞负责还不清楚涌入以及许多作者认为,脂肪细胞凋亡和细胞因子/趋化因子的分泌脂肪细胞可以完全占巨噬细胞大量涌入和M1专业化91年]。
脂肪细胞坏死的上下文中增加肥胖。绝大多数的观察巨噬细胞浸润包围坏死脂肪细胞形成冠状结构在肥胖的啮齿动物和人类的高度说明necrosis-associated因素chemo-attract单核细胞(92年,93年]。如前所述,单核细胞获取M1表型和分泌细胞因子和ROS干扰胰岛素信号在相邻的脂肪细胞。因此,不抑制脂类分解甘油三酯胰岛素。反过来,过度释放FFA目标促进炎性巨噬细胞信号输出(详见下文)。旁分泌脂肪细胞和巨噬细胞之间的相互作用从而演化成一个部分的可持续循环基础上“M1-driven炎症→脂肪细胞红外→增加FFA→M1-driven炎症”,招募更多的单核细胞(见图1和下面的讨论)94年]。M1巨噬细胞本身也可能在细胞因子和趋化因子的主要来源在建立肥胖。
在感染,TLR4的激活是M1表型的发展核心。类似于其他通常,TLR4检测特定parp(其为识别模式)。巨噬细胞TLR4优先结扎有限合伙人从革兰氏阴性细菌外膜的释放(GNB)。TLR4信号引出ROS生成和核易位规范NF -κB, p50-p65异质二聚体。事实上,GNB败血症(17)和系统性管理有限合伙人(95年,96年)诱导的胰岛素抵抗状态。此外,有限合伙人注入受损的胰岛素信号和诱导促炎细胞因子和趋化因子表达在人类皮下95年,96年]。这些发现表明,有限合伙人可能调解M1激活在肥胖。而革兰氏阴性菌血症是失能和不能占IR在一般人群中,新兴的证据现在描绘了肥胖和糖尿病的代谢内毒素,”也就是说,轻度升高浓度/活动flora-derived有限合伙人可检测的血液循环。轻微的内毒素的机制包括增强肠道易位的有限合伙人从肠道微生物97年和有限合伙人中和受损98年]。事实上,大量人口居住在肠道微生物正成为胃肠道的主要监管机构,代谢,enteroendocrine,免疫功能50]。肥胖和糖尿病都伴随着LPS-containing增加肠道内微生物群(99年]。这损害上皮屏障功能,诱发有限合伙人的易位,在巨噬细胞浸润,诱导脂肪红外CD14-dependent的方式(One hundred.,101年]。高脂肪餐也促进了肠道的吸收有限合伙人和促进低级系统(102年)和(101年,103年]。肠道菌群可以安全地操纵通过摄入益生菌和益生元,如增加胰岛素敏感性(104年]。我们假设某些益生菌菌株可能改善M1-to-M2比率的增加在巨噬细胞,从而衰减红外。
除了有限合伙人,FSatFAs(尤其是十二烷(C12:0),肉豆蔻(C14:0)和棕榈酸(0))是TLR4和TLR2配体。FSatFAs(但不是免费多不饱和FAs)激活这些受体在单核细胞,诱发NF -κB-responsive基因转录MyD88-dependent地(105年- - - - - -107年]。检测巨噬细胞的内源性配体(FSatFA)模式识别受体(PRR), TLR4 / TLR2,按照角色的巨噬细胞(和其他免疫系统的哨兵)承认“危险信号”即使没有“异物”实体(108年]。的机械解释TLR4/2被激活的能力有限合伙人和FSatFA是后者模仿脂革兰氏阴性细菌的一部分(例如,大肠杆菌和美国沙门氏菌感染十二烷)有限合伙人,它包含几个模块和肉豆蔻酸(109年]。注意,刺激FSatFAs对TLR4的影响并不局限于免疫细胞。TLR4是由各种各样的持续表达的细胞,包括上皮和内皮细胞,肝细胞,细胞,脂肪细胞。棕榈酸(0),例如,刺激IKK和诱导il - 6和TNF -α在脂肪细胞和内皮细胞表达TLR4-dependent时尚。也感兴趣的是长链ω- 3 FA, DHA街区的激活TLR4/2有限合伙人或FSatFA,至少在体外(105年]。
FSatFAs通常升高的血浆浓度食源性肥胖,由于摄入的增加,新创脂肪生成(棕榈酸)和胰岛素抵抗的anti-lipolytic效果。注入油脂(甘油三酸酯乳液)和肝素(激活脂蛋白脂肪酶)提升FFA浓度和健康成人(红外感应110年]。这个实验模型概括FSatFA-induced IR的肥胖,但并不直接涉及TLR4激活,因为FSatFAs可能干扰胰岛素信号通过TLR4-independent机制,如DAG的增加和感应Endoplasmatic压力(20.,22]。的证据暗示TLR4 FSatFA-induced红外起源于研究Tlr4−−/小鼠和细胞,证明保护obesity-induced在炎症和IR与野生型同行相比111年,112年]。一个可能仍然认为FSatFA-mediated脂肪IR和炎症引起通过脂肪细胞,而不是巨噬细胞TLR4信号。确认FSatFAs驱动M1-skewing在肥胖被证明提供Tlr4可拆卸的局限于造血细胞变弱的增加在M1和M2标记(113年)和入侵检测的族群的经典活化的巨噬细胞FSatFAs在肥胖114年]。
有趣的是,FSatFAs吸收到经典激活巨噬细胞可能增加红外,这似乎与巨噬细胞中的胰岛素信号受损(表达胰岛素受体)和CD36的表达升高,而胰岛素敏感状态(115年]。看来,而M2细胞(也CD36的表达水平上升)配有酶储存或使用SatFAs, M1细胞优先依赖糖酵解获得能量。因此,M1在肥胖细胞积累大量脂滴和暴露于过量的有害影响饱和FAs [49]。最近的一项研究表明,在吸收,SatFAs作为衬底在巨噬细胞(神经酰胺的合成116年),共同的命运代谢器官暴露于营养过剩[20.,22]。在缺乏足够adiponectin-driven ceramidase活动(61年),神经酰胺激活Nlrp3 inflammasome,导致caspase-1-mediated处理和il - 1的激活α(116年]。此外,删除hematopoietic-derived细胞CD36就足以减弱脂肪IR和巨噬细胞积累,食用高脂肪食物的结果(117年]。
简而言之,饱和FAs经典激活PRR直接通过激活巨噬细胞,通过激活细胞表面通常和间接,通过吸收和转换为神经酰胺,激活细胞内NLRP3。
促炎细胞因子(TNF -α,il - 1β),通常通过IKK和物的信号。后者的丝氨酸磷酸化激酶引起红外国税局和通过激活其下游炎性转录因子、NF -κB和AP-1。特异性基因敲除实验建立了IKK的激活β和JNK1单核巨噬细胞足以诱发obesity-induced IR和炎症代谢器官,包括脂肪组织(118年,119年]。这些发现进一步证实M1信号的中心obesity-induced炎症,和红外光谱。
激活细胞M1的促炎细胞因子和FSatFAs已经详细讨论(总结部分在图1)。在感染,干扰素-γ整个Th1-polarized CD4免疫突触伪造的分泌+淋巴细胞和巨噬细胞抗原递呈直接有助于M1扭曲。阐述了这几项研究没有证明干扰素-γ分泌,Th1淋巴细胞参与M1专业化、炎症在肥胖和红外(34,36]。
M1-M2二分法的一个重要的警告,体内巨噬细胞通常获得混合表型沿着M1-M2轴(4,5]。这也适用于巨噬细胞,日益扩大脂肪填充。例如,CD11c的增加+巨噬细胞显示M1的混合物(例如,表现出增强的il - 1β表达式)和M2(展示增强arignase-1和抑制伊诺表达式)特征观察在从高脂肪饮食的老鼠120年]。其他研究也表明存在的各种混合表型在肥胖和质疑M1的严格描述细胞的增加在数量和诱导IR和M2细胞胰岛素增敏剂但人数减少在扩大44,120年]。明显的差异可以归因于不同的饮食(例如,30%和60%的脂肪),鼠标物种,和许多研究方法调查这个问题。的确,最近的专家意见认为,M1 / M2范式是一个合理的起点,概念化和研究巨噬细胞的参与功能。不过,更准确的描述一定包括几个混合表型与人类和啮齿动物肥胖(33]。
5。IMMUNO-METABOLISM:代谢模式的M1, M2,研究硕士细胞
从历史上看,免疫力和能量代谢被认为是不同的功能,由不同的细胞类型和不同监管促进响应偏离稳态的数组。最近,特定模式的免疫力和能量代谢相关的分子、细胞、器官和生物水平。在对胰岛素反应的耦合当地巨噬细胞的表型是一个引人注目的例子,免疫和代谢相声。immuno-metabolism的激动人心的跨学科领域关注的coregulation造血细胞的特异性免疫功能,和ATP生成模式(121年]。看来,在炎症反应过程中,巨噬细胞转变他们的代谢模式相结合,并在合作从M1, M2,及时转变,最终研究硕士表型。
中性粒细胞和巨噬细胞糖酵解的依赖,而非线粒体ATP生产,第一次证明了即使在normoxia,接近一个世纪前(122年]。从那时起,低氧诱导因子(HIF-1)转录复杂已成为细胞和系统性的关键调节器对低氧的反应水平。氧张力低发炎、水肿的组织,减少氧化代谢,可以提供ATP energy-requiring吞噬细胞功能招募网站感染:移民,蛋白质合成等等。缺氧使HIF-1α亚基被转移到细胞核,它与HIF-1形成二聚体β。低氧诱导因子的异质二聚体结合hypoxic-response元素促进吞噬细胞的基因的启动子区域能源生产、炎症和杀菌的活动和生存。HIF-regulated基因功能一起编排无氧糖酵解代谢转变:增加胰岛素依赖吸收的葡萄糖(GLUT-1),糖酵解,丙酮酸(如斜丙酮酸激酶)和丙酮酸转化为乳酸(乳酸脱氢酶),而不是进入三羧酸循环(丙酮酸脱氢酶激酶1 (PDH);的基因)[122年]。HIF-1α与经典的巨噬细胞激活密切相关:NF - TLR信号κB上调巨噬细胞HIF-1α表达式[123年),HIF-1α诱发M1-type细胞因子的合成和介质124年],HIF-1的水平α增加在血液单核细胞到组织中巨噬细胞的分化125年]。Hif1−−/巨噬细胞和啮齿动物产生更少的乳酸和ATP和损伤的组织外渗和吞噬细胞内杀死微生物,ATP-requiring过程(126年]。因此,HIF-1α有助于巨噬细胞(中性粒细胞)代谢适应的挑战表现ATP-dependent免疫功能尽管低氧环境特征强烈发炎组织。HIF-1α还参考程序中性粒细胞凋亡[127年),一个信号为efferocytosis巨噬细胞的过渡到M2和研究硕士表型(14]。有趣的是,M1刺激因素,如有限合伙人和干扰素-γ独立、增强巨噬细胞的糖酵解HIF-1(通过更积极的感应磷酸果糖激酶(PFK)同种型),然而M2兴奋剂未能引起这样的反应(128年,129年]。
强烈的厌氧代谢在发生在急性期巨噬细胞被比作“增大”的肌肉纤维,允许我们短距离冲刺。应用这种类比,炎症和组织的后期改造需要耐力的活动模式,支持持续的有氧代谢。我们之前描述th2型细胞因子,PPAR -γ,PGC-1β配合诱导的分子机械驱动M2巨噬细胞的免疫功能和新陈代谢。从某种意义上说,在M2细胞吸收的代谢能力,使酯化,和氧化FSatFA构成独特的免疫功能,也就是说,移除FSatFA以免M1激活和IR。此外,M2细胞产生炎症消退可能接受组织氧含量逐渐增加,允许利用FA产生ATP。因此,诱导酶参与FA氧化(刺激巨噬细胞il - 4的速度增加β氧化为M2 ~ 200%)将提供能量细胞重建组织内稳态(1]。氧化代谢的药物失活(脂肪酸氧化、氧化磷酸化或线粒体呼吸)显著减少arginase-1 IL-4-induced表达式,dectin-1,甘露糖受体,但不是有限合伙人和干扰素γ全身的M1标记的生产。这表明紧密耦合的M2巨噬细胞的代谢和免疫功能。与M1细胞的代谢模式(无氧糖酵解)支持后者的phenotype-specific通过提供ATP的免疫功能,抑制刺激巨噬细胞氧化代谢Th2细胞因子对ATP水平影响不大。还需要进一步的研究来确定氧化代谢耦合M2免疫功能(1]。
免疫和代谢通路调节M2模式也提供PPAR -相交γ(数据1和2)和PPAR -δ与配体需要为了启动转录。Th2细胞因子诱导15-LO STAT6-dependent M2细胞方式(65年,66年,68年]。此外,由巨噬细胞吞噬凋亡中性粒细胞也诱导12/15-LO表达式(9,14]。15-HETE同分异构体和17年代-HDHA 12/15-LO-dependent中间代谢物的合成SPM的长链多不饱和FA、AA、EPA和DHA (65年,66年,68年,71年,130年]。而SPM对g蛋白耦合的受体起作用以自分泌和旁分泌的方式,15-HETE同分异构体17年代-HDHA intracrine调解员,强有力地绑定PPAR -γ(53,71年)和PPAR -δ(130年]。此外,PPAR -δ负责加强巨噬细胞对凋亡细胞受体的表达,除了提高有氧代谢及线粒体生物起源。脂质来源于吞噬凋亡细胞也激活PPAR -δ,从而加强efferocytosis耦合到有氧代谢(131年),直到达到饱腹感。
作为证据的研究硕士收集的存在性和唯一性,人们很容易推测,出现这种表型是由不同的通路和转录因子。此外,考虑到CD11b低细胞通过淋巴系统,注定要出口氧气张力低从M2细胞的氧化模式切换到oxygen-independent新陈代谢似乎是可信的。即使是这样,不太可能过渡到糖酵解是通过HIF-1介导的α,因为这将可能与增强TLR-NF——有关κB信号。相反,我们发现研究硕士细胞hypo-responsive有限合伙人和其他TLR配体(14]。因此,我们推测,转录因子(s)除了HIF-1和PPAR -γ应对resolution-promoting信号调节代谢和决议阶段研究硕士的函数。确定这样一个因素将打开一个新途径打击无情的炎症。
6。未来的发展方向
协会营养不当、肥胖和炎症白细胞表型在免疫系统中,特别是在脂肪组织巨噬细胞,凸显了巨噬细胞在代谢紊乱的发展,如糖尿病和胰岛素抵抗。此外,M2-like巨噬细胞在精益脂肪储存的主导地位和M1和M2巨噬细胞表达的微分代谢途径表明一种亲密的脂肪组织巨噬细胞及其周围的脂肪细胞之间的串扰。新巨噬细胞表型的鉴定,也就是说,与分辨率有关的急性,spontaneously-resolving可能诱导炎症和DHA(通过政府)在慢性metabolic-associated炎症,表明这些巨噬细胞可能在其他疾病发挥有益的监管角色的特征是炎症反应过度的强度或持续时间。还需要进一步的研究来确定是否确实是这种情况,研究硕士是否直接参与控制脂肪细胞功能在精益状态和减肥。此外,这将是重要的决定的广泛变化巨噬细胞代谢途径在极化和表型之间的转换对这些表型开关或仅仅是一个至关重要的结果的新功能和环境适应的巨噬细胞本身了。
缩写
| 红外光谱: | 胰岛素抵抗 |
| PKC: | 蛋白激酶C |
| 国税局: | 胰岛素受体底物 |
| : | 脂肪组织 |
| 窟: | 白色脂肪组织 |
| ATM机: | 脂肪组织巨噬细胞 |
| mTOR: | 哺乳动物雷帕霉素靶 |
| 费尔南多-阿隆索: | 脂肪酸 |
| FFA: | 游离脂肪酸 |
| FSatFA: | 免费的饱和脂肪酸 |
| 糖尿病: | 糖尿病 |
| 研究硕士: | Resolution-promoting巨噬细胞 |
| 干扰素-γ: | 干扰素-γ |
| 有限合伙人: | 脂多糖 |
| 肿瘤坏死因子-α: | 肿瘤坏死因子-α |
| CCL2: | 趋化因子配体2(碳碳主题) |
| MCP-1: | 单核细胞趋化蛋白1 |
| 环保局: | 二十碳五烯酸 |
| DHA: | 二十二碳六烯酸 |
| PPAR: | Peroxisome-proliferator激活受体 |
| 包括: | 过氧物酶体proliferator-activated receptor-gamma共激活剂 |
| DGAT: | Diacyl-glycerol acyl-transferase |
| LCAD: | 长链酰基辅酶a脱氢酶 |
| Nlrp3: | Nucleotide-binding域,leucine-rich-containing家庭,pyrin domain-containing-3 |
| PFK: | 磷酸果糖激酶 |
| SPM: | 专业proresolving脂质介质 |
| 12/15-LO: | 12/15-lipoxygenase |
| 17年代-HDHA: | 17年代-hydroxy-DHA |
| PUFA: | 多不饱和脂肪酸 |
| cPLA2: | 胞质磷脂酶A2。 |
确认
这项工作是由以色列科学基金会赠款支持(批准号534/09),纽迪希亚研究基金会,马克(Ariel)丰富的基础。答:爱丽儿是一个接受者的青年科学家奖梯瓦制药有限公司