巨噬细胞极化在健康和疾病

文摘

巨噬细胞的终末分化细胞,单核吞噬细胞系统,还包括树突细胞、血液单核细胞,骨髓祖细胞在骨髓中。巨噬细胞和单核细胞的前体细胞可以改变其功能状态的反应微环境信号表现出明显的异质性。然而,仍然有不确定性不同的表达模式清晰地定义子集巨噬细胞的表面标记,尤其是在人类巨噬细胞的情况。除了他们的组织分布、巨噬细胞功能分化到M1(促炎)和M2(或者激活)以及监管细胞响应外源性感染和实体肿瘤以及系统生物学方法。

1。巨噬细胞极化:教条或现实?

促炎、经典活化的巨噬细胞在早期研究划定从1960年代1,2),取决于分泌分子激活1 (Th1) CD4 T辅助⁺淋巴细胞和自然杀伤(NK)细胞,尤其是干扰素-γ(IFN -γ)和肿瘤坏死因子等促炎的药物-α(肿瘤坏死因子-α)和细菌脂多糖(LPS)。经典激活导致人口的巨噬细胞与增强杀菌剂的能力和促炎细胞因子的分泌增加,进一步加强细胞适应性免疫(3,4]。相比之下,interleukin-4 (il - 4)和IL-13,签名的CD4细胞因子⁺Th2反应,即是主要的诱发的替代性活化的巨噬细胞发挥重要作用不仅在寄生虫的免疫反应,而且在过敏、伤口愈合和组织重构(5,6]。

事实上,“经典”和“或者”激活巨噬细胞已被指定为“M1”和“平方米”的巨噬细胞,分别通过类比Th1 / Th2分工CD4辅助T细胞(7]。M2-polarized巨噬细胞进一步细分为M2a (il - 4或IL-13引起),M2b(后刺激免疫复合物的toll样受体配体的存在),和M2c(当暴露于抗炎症刺激如糖皮质激素荷尔蒙,il - 10,或者转化生长因子-βTGF -β)[8]。虽然这巨噬细胞分类提供了一个有用的工作计划,它不可能完全代表巨噬细胞激活的过渡状态的复杂性,这通常是精细调谐响应不同的微环境。

更灵活的分类最近提出的老鼠研究巨噬细胞被认为是作为连续体的一部分,在这一系列重叠的功能和经典激活,愈合,和监管巨噬细胞占据不同的点的光谱9]。然而,这种分类还没有考虑在开发过程中巨噬细胞的作用包括胚胎(10和愈合9)巨噬细胞以及不可逆的分化破骨细胞(11]。这些不同的巨噬细胞的分化是深刻影响微环境,尽管不同的细胞类型之间存在着相当大的可塑性。这个概念回忆Metchnikoff原始分类被认为是巨噬细胞作为一个连续体的一部分,保持整个自我发展和成年期(生理炎症)和区分从异物和环境(病理炎症)。

2。巨噬细胞可塑性:研究巨噬细胞极化的障碍?

与淋巴细胞表型的变化在很大程度上是“固定”的染色质修饰后接触两极分化的细胞因子、巨噬细胞有一个塑料的基因表达谱影响的类型、浓度、接触刺激代理和长寿,广泛记录(9,12- - - - - -14]。例如,M2巨噬细胞很容易诱导基因表达M1-associated接触TLR配体或干扰素-γ(15- - - - - -17]。事实上,基因表达可塑性是规则,而不是例外当实验进行极化(15- - - - - -17]。在这方面,基因表达可塑性代表不同的微环境刺激的适应性反应,在反应中巨噬细胞迁移趋化信号或趋化因子,坏死细胞吞噬和碎片,功能与不同的T细胞亚群。

巨噬细胞是著名的为他们的明显的表型异质性和多样性活动的参与(18,19]。在自然界中许多这些活动似乎反对:赞成与抗炎作用,免疫原性和耐受性活动,tissuedestruction与组织修复(6,18,19]。事实上,显著差异基因表达之间的早期(6小时)和晚期(12 - 24 h或更高版本)已报告在LPS刺激后(20.]。因此,巨噬细胞表达的功能模式变化随着时间的响应过程。还应该指出的是,巨噬细胞经常回应早期细胞因子分泌自分泌/旁分泌的方式。巨噬细胞治疗在一夜之间与LPS刺激前il - 4显示增强TNF -的生产α和il - 12,这些细胞因子的生产形成鲜明对比观察与LPS刺激后的存在il - 4 (21]。

有大量的因素的多样性巨噬细胞功能,包括不同的细胞因子的协同或拮抗作用和相关信号的微分表达式,趋化因子,荷尔蒙(包括肾上腺素能和胆碱能受体激动剂),TLR配体,和其他内源性配体(如组胺、整合素配体、过氧物酶体proliferator-activated受体配体,凋亡细胞);这凸显了一个事实:巨噬细胞大量信号可以显示大量的不同,功能尚未完全定义的模式。此外,相同的巨噬细胞放置在不同的微环境显示不同的功能,以应对共同的刺激。刺激巨噬细胞的功能相反的细胞因子,如干扰素-γ和il - 4,启动信号级联,导致微分调制(增强或抑制)的不同的基因在转录、转录后的级别(例如,信使rna的稳定或不稳定)。除非信号级联触发凋亡级联,巨噬细胞最终将恢复到原来,细胞因子信号停止后的功能状态。

在活的有机体内或在体外治疗巨噬细胞与细胞因子改变其功能响应模式有限合伙人。然而,如果细胞因子后冲走孵化和巨噬细胞然后保持没有细胞因子对LPS刺激前1 - 2天,功能性反应模式通常是相同的,没有prestimulated的巨噬细胞与细胞因子。类似的回归基底巨噬细胞表型观察il - 4和粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(gm - csf)从人类monocyte-derived,未成熟树突状细胞(idc)和细胞resuspended在中性环境中(22]。

因此,大多数Th1、Th2细胞因子似乎并不诱导稳定的巨噬细胞分化成不同的子集,但是他们,而促进瞬态功能反应的模式,回到基础的水平在几天(3 - 7)。

3所示。巨噬细胞极化的标记:仍然开放的追逐

最具有争议的问题之一在人类巨噬细胞极化是独特的识别或限制标记用于研究和临床用途。创新方法,包括活体成像等在活的有机体内技术,将是很大的帮助识别的“真实”的子集巨噬细胞除了更多的静态抗原表达在细胞表面细胞极化。一个这样的例子更广泛的识别方法是总结至少6不同子集的老鼠肿瘤相关巨噬细胞(tam)根据他们不同的功能特性(表1),综述了(24]。根据这一观点,每一个巨噬细胞子集不仅表达了不同的细胞因子和细胞因子受体也起着完全不同的作用在肿瘤发病机理和演化,从肿瘤起始肿瘤转移。

4所示。巨噬细胞极化先天免疫响应的贡献

单核吞噬细胞中发挥关键作用的建立抗病毒免疫反应。不像mDCs捕获抗原在粘膜组织,然后迁移到远端淋巴结激活特定的t细胞反应,组织巨噬细胞是住宅细胞。巨噬细胞占20%的单核细胞存在于粘膜组织和发挥重要作用在激活局部反应(43]。

M1和M2巨噬细胞促进Th1、Th2反应的发展,分别是(3,9,19,44调制的),他们的角色自然杀伤(NK)和T监管(Treg)免疫抑制仍是未定义的。NK细胞是一个先天免疫反应的关键组成部分。他们通过杀死感染细胞,促进抗病毒免疫炎性细胞因子的生产和通过与直流与T细胞的相互作用,这一过程形状的大小和质量自适应免疫反应(45]。Romo等人最近的一项研究表明,M1和M2细胞能够触发NK细胞脱颗粒,但只有M1细胞感染人类巨细胞病毒有效提升NK-cell-mediated干扰素-γ生产(46]。需要进一步的研究来理解如果类似事件发生在其他病毒感染的情况。

如果Treg细胞,一方面,是有效的自适应抑制免疫反应,另一方面它不知道它们是如何影响先天免疫系统。Tiemessen等人表明,亚群可以引导单核细胞分化替代激活导致的表达增加CD163 CD206, CCL18增加产量,增强吞噬能力(47]。野蛮等人表明,M2,有趣的是,但不是M1,巨噬细胞诱导分化Treg细胞有很强的抑制表型(48]。他们的作用机制所需的信息接触和涉及膜结合TGF -β1表达[48]。因此,巨噬细胞极化确实可以调节适应性和先天免疫反应的多个方面。

5。调节巨噬细胞(RMs)

如前所述,巨噬细胞激活的多样性是一个关键的特性。除了狭义货币供应量M1及广义货币供应量M2巨噬细胞,RMs最近成为一个重要的人口限制炎症中发挥关键作用的细胞在先天和适应性免疫反应(9,44]。类似于M2巨噬细胞,RMs产生高水平的il - 10;但是,与M2细胞,他们不会导致细胞外基质的产生和表达高水平的costimulatory分子CD80 / CD86和B7-1 B7-2 [9,49]。在老鼠身上的研究展现出了至关重要的作用对il - 4 / IL-13和干扰素-γ信号通路诱导的RM (50,51]。此外,他们已经表明,同时监管细胞表达一氧化氮合酶和精氨酸酶(Arg)表明他们有一个独特的活化表型(3]。鉴于RM的强大的t细胞抑制的功能,这将是重要的发展可靠的生物标记物的鉴定。

有趣的是,最近的研究已经确定了具体的分组人口⁺巨噬细胞在鼠标40]。这些细胞主要分布于整个淋巴器官,抑制t细胞增殖。F4/80 Manrique等人报道⁺Foxp3^{- - - - - -}细胞可以转化为具体⁺TGF -细胞的刺激β、血管内皮生长因子(VEGF)或TLR配体(40]。根据他们的研究,具体⁺巨噬细胞抑制免疫反应通过分泌可溶性因子(如前列腺素E₂,铂族元素₂arginase-2 Arg-2, il - 1α,CCL7 CXCL4 CCL9、CXCL12 CXCL13,血小板衍生生长因子,和VEGF)和诱导细胞死亡的表达增加,CD200r, LAG3, B7-H1, B7H-4, PD1 [40]。Foxp3⁺巨噬细胞也促进Treg细胞的发展40]。根据细胞因子和转录资料,作者将这些细胞定义为“Foxp3 RM”;目前还不清楚如果类似的人口存在于人类。

尽管诱导细胞的激活是至关重要的一个有效的免疫反应的病原体或肿瘤,不恰当的和持续激活/巨噬细胞极化导致组织损伤,免疫功能障碍和疾病。和加剧了M1和M2的反应一样,功能失调的监管反应导致肿瘤恶化和经济增长(下面讨论),可以使宿主感染。一些病原体包括金黄色葡萄球菌(52),利什曼虫(53),和非洲锥虫属(54)利用监管反应促进免疫逃避和提高自己的生存在宿主体内。例如,利什曼虫结合和触发器FcγR信号在进入,导致发展的RM宽容其细胞内的增长(53]。鉴于其抑制能力适应性免疫反应,这将是重要的理解更清楚如何RMs导致不正常的免疫反应等慢性病毒感染艾滋病毒。

6。巨噬细胞在系统生物学多样性

系统生物学方法提供了重要的见解单核吞噬细胞群体的异质性,激活巨噬细胞的可塑性,并与偏振相关的分子途径。转录组分析是常用的检查和转录因子激活的分子网络。使用这种方法,马丁内斯等人获得一个全面的全球视野的人类巨噬细胞极化(19]。扩大M1和M2标记之前的研究,他们发现,尽管M1极化与戏剧性的变化在转录组,M2极化导致最小的基因表达的变化。基因参与细胞代谢活动的调制是两极分化的一个重要特征。这些基因包括一组载脂蛋白(APOL1, APOL2、APOL3 APOL6)胆固醇运输发挥核心作用[19]。最近的转录组研究侧重于理解的光谱偏振与疾病表型相关。佩纳等人发现,在LPS宽容,观察变化的范围包括在伤口修复基因的upregulation重要(MMP-9 MMP-7, VEGF、FGF-2 f-MLPR ligand-1),类似于在M2极化(观察到变化55]。这使得作者提出,有限合伙人宽容代表一个不同的M2极化状态。

表观遗传研究已经开始解开极化巨噬细胞如何获得并维持其活化表型。M2基因在小鼠体内,包括Chi3l3 Retnla,和Arg-1证明epigenetically监管由于信号传感器和转录激活6 - (STAT6)依赖的感应H3K27 demethylase Jmjd3 [56]。此外,Satoh等人发现Jmjd3 M2基因至关重要,但不是M1,巨噬细胞极化响应蠕虫感染(57]。他们还认为Irf4 Jmjd3目标基因,一个关键的转录因子控制M2极化。最近,张等人发现基因与一个潜在的增加/减少巨噬细胞极化后(即表达式。干扰素-γ干扰素-α和il - 4)通常是丰富的细胞因子诱导的H4乙酰化作用(H4ac),增加转录能力的一个标志(58]。此外,单核细胞(巨噬细胞)极化是异质的耐久性。这种系统的方法确定增殖作用(MAP)激酶为中心的极化过程一致的最近的研究强调MAP激酶在组蛋白修饰的作用58]。

因此,系统生物学将提供一个不断更新全局视图的网络管理或参与巨噬细胞极化,允许我们评估关键问题相关巨噬细胞异质性和可塑性。

7所示。巨噬细胞极化在癌症生物学:好或坏的教育

当地所有实体肿瘤招募单核细胞和巨噬细胞微环境使他们TAM;越来越清楚的是,tam玩几个,有时相反,在肿瘤发展的角色。最初人们认为这些细胞试图拒绝免疫异己分子实体转化细胞制成的(经常失去或修改他们的MHC概要文件)。实际上,巨噬细胞能有效杀死肿瘤细胞在体外(59]。然而,临床和实验证据表明,在大多数情况下,tam促进而不是对抗肿瘤恶化,包括他们的转移阶段25,60,61年]。例如,TAM在人类肿瘤的密度与预后不良相关> 80%的情况下(62年]。

这些观察表明,肿瘤环境导致招募巨噬细胞为肿瘤细胞的营养生理功能采用M2-related概要文件。事实上,巨噬细胞分化的生长因子如csf /集落刺激因子- 1 (CSF-1) [63年]或核转录因子的刺激——反应κB (NF -κB)激活通路(64年,65年)nonimmunogenic和发挥营养对肿瘤生长的影响。在这方面,重要的是要强调tam肿瘤进展中发现不同于巨噬细胞介导慢性炎症反应的病原体或刺激物,可能参与癌症开始通过创建一个诱变和cell-growth-promoting环境(66年,67年]。事实上,TAM与肿瘤进展在功能上类似发现在发展中组织(68年),因此支持假设肿瘤可以“diseducate”巨噬细胞促进肿瘤进展和入侵(表1)。

总之,肿瘤会影响巨噬细胞玩他们的令人印象深刻的塑料性质来修改微环境,从而改变细胞的功能和力量,先天免疫反应。这些研究提供有用的模型来研究肿瘤细胞(和病毒,稍后讨论)串扰与巨噬细胞;这些信息的潜在应用程序将可溶性因子的识别或抑制剂对病原体的“再教育”巨噬细胞和肿瘤病变。

8。巨噬细胞极化在艾滋病病毒感染和其它病毒性疾病

在病毒感染巨噬细胞极化的作用远未被良好定义的。在这方面,巨噬细胞的一个很好的例子教育由病原体由hiv - 1表示。在先进的病人最突出的功能障碍是有缺陷的迁徙的反应循环单核细胞经典化学引诱物(69年,70年趋化因子受体的差别),后与对这些C5a和细菌三肽f-MLP [71年,72年),单核细胞以及肺肺泡巨噬细胞从艾滋病毒分离⁺个人也表明减少吞噬活动(73年,74年),减少phagosome-lysosome融合,减少细胞内杀害机会致病菌(73年,75年]。反过来,这些功能缺陷导致机会性致病菌的控制效率低下和细胞的激活和疾病发病机理的进一步增强。

慢性免疫激活HIV-1-associated也会导致改变职业的分泌和抗炎细胞因子和趋化因子,最终,宿主免疫系统的失调和旁观者CD4的杀戮⁺T细胞。此外,艾滋病毒感染巨噬细胞被卷入效应CD8的消除⁺T细胞通过TNF绑定到巨噬细胞的表面之间的相互作用和CD8 TNFRII表示⁺T细胞(76年]。感兴趣的、棕色等人发现在体外孵化与hiv - 1未能通过TLR经典诱导巨噬细胞激活,尽管病毒活化巨噬细胞成为TLR配体反应,作者指定的表型为““(77年]。

我们有报道说,MDM极化在体外对M1或M2a细胞强烈抑制hiv - 1复制和生产,尽管影响病毒生命周期的不同阶段(23]。根据我们的结果,我们可以想象M2a-polarized巨噬细胞作为“HIV-1-transmitting巨噬细胞”,特点是分子的选择性表达被称为树突特异性细胞间粘附molecule-3-grabbing nonintegrin (DC-SIGN⁺CD209)(否则M1-MDM表达下调,因此代表一个潜在的有用的标记识别M1和M2巨噬细胞)。事实上,尽管M2a显示病毒复制水平低于控制MDM,他们可以有效的hiv - 1转移到CD4⁺T细胞通过DC-SIGN (e . Cassol et al .,提交)。相比之下,M1-MDM可以被定义为“HIV-1-resistant巨噬细胞”,他们表现出非常低水平的病毒复制的条目和post-entry-dependent障碍病毒为了完成它的复制周期。除了为阴性DC-SIGN显示在细胞表面,他们是积极的载脂蛋白B细胞内表达的信使rna编辑酶,催化polypeptide-like 3 (APOBEC3A),相关的分子,在单核细胞抗病毒效果(78年在MDM[],最近,79年,80年)(l . Cassetta et al .,提交)。相关的特征的典型M1-MDM hiv - 1的限制复制图进行了总结1。

9。结论

概念,除了适应性反应,也是复杂网络在全球范围内定义为“内在immuniaty”专业和“特定病原体,”在某种程度上,导致巨噬细胞激活的假设可以遵循不同的项目的目标打击不同的病理情况,或维持生理稳态控制当地的植物,如胃肠道粘膜的情况下。调查的癌症、病毒感染和其他病理条件也将通知巨噬细胞的可塑性和异质性,希望带来更好的策略来控制和预防这些疾病的发生。

作者的贡献

l . Cassetta和大肠Cassol同样促成了这篇文章。

确认

本研究由以下资助g·波里:CARIPLO授予和批准号2008 - 223040 h76艾滋病研究项目的2009 - 2010年卫生部,意大利。

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