结核药敏、治疗和白俄罗斯的艾滋病毒阳性结核病患者的结果:从国家和国际实验室结果

文摘

背景。治疗耐药结核病(TB)(博士),应遵循并抗结核药物治疗通常生成结核分枝杆菌药敏测试(DST)。在这项研究中,我们比较传统的DST在明斯克,白俄罗斯,结核病高负担国家博士,与广泛的基因族群和表型分析执行世界卫生组织结核病超国家参考实验室在哥本哈根,丹麦、结核/艾滋病毒合并感染患者。随后,DST结果与治疗方案和结果。方法。三十结核/艾滋病毒合并感染患者从明斯克是包括和描述性统计应用。结果。基于结果从明斯克,10例(33%)患结核病/艾滋病毒患者非。两个(7%)有异烟肼monoresistant结核病,8(27%)耐多药结核病(MDR), 5例(17%)preextensive耐药结核病(preXDR), 5例(17%)有广泛耐药结核病(XDR)。对一线药物利福平和异烟肼,DST明斯克和哥本哈根协议为90%的病人。二线抗结核药物,差异更明显。14例(47%)患者,对至少一种药物有分歧,4例(13%)患者分为有耐多药结核病在明斯克但被划分preXDR-TB基于DST在哥本哈根的结果。最初,所有的病人接受了标准的抗结核治疗与利福平、异烟肼、吡嗪酰胺和乙胺丁醇。然而,这只是基于DST适合40%的病人。平均而言,DR-TB患者改为4(差3 - 5)活性药物后1.5个月(差1 - 2)。治疗后调整,治疗持续时间是8个月(差2 - 11)。 Four (22%) patients with DR-TB received treatment for >18 months. In total, sixteen (53%) patients died during 24 months of follow-up.结论。我们发现高一致性之间的利福平和异烟肼DST明斯克和哥本哈根实验室,而二线药物的差异更加明显。DR-TB患者、治疗往往是不足和相关调整延迟。这个例子从明斯克,白俄罗斯,突显出两个重要的点的管理DR-TB:迫切需要实现的快速分子数据和可用性的二线药物DR-TB高负担的设置。精心设计的个性化治疗方案,依照DST模式可能会改善病人的结果,减少与耐药传播结核分枝杆菌菌株。

1。介绍

结核病仍然是一个重大的公共卫生威胁,特别是由于耐药结核病(DR-TB) [1]。特别关心的是利率的增加艾滋病毒相关结核病和耐多药结核病(mdr - TB)在东欧。在这个地区,耐多药结核病率是世界上最高的之一,从12 - 40%新结核病例之间的30 - 70%以前治疗(1,2]。白俄罗斯举行的一些耐多药结核病率最高的地区(应用。在新的和以前治疗的病人中,40%和70%)(1,3]。第一个是可怜的传染病控制和持续的风向标结核分枝杆菌(快艇)传输,后者表明管理不恰当治疗期间发展新的或额外的阻力。

在东欧,艾滋病毒阳性人群特别容易受到结核病收购由于重叠的高危人群和一般结核病的风险更高更明显免疫缺陷。因此,合并感染的患病率快艇和艾滋病毒正在增加在这一地区(1,4,5]。

结核病的诊断和药敏模式使用常规培养的表型测定方法(即。,culture on either solid or liquid media) can be time consuming (up to few months), which may compromise timely initiation of active treatment. This is especially problematic in settings with a high prevalence of MDR-TB. Access to rapid DNA-based genotypic drug-susceptibility tests (DST) may allow for rapid adjustment of therapy according to resistance patterns, potentially helping to improve clinical outcomes and reducing complications for the individual patients, as well as helping to reduce transmission with resistant快艇在社会压力。

结核病/艾滋病毒患者治疗结果在东欧,尤其是耐多药结核病,很差劲,为期一年的死亡率大约30%和更高的报道6,7]。管理耐多药结核病,尤其是在感染艾滋病毒的环境中,可以很复杂。它根据具体设计个性化的药物治疗方案至关重要快艇易感性模式尽可能快。不可用的情况下,磁化率模式和病人治疗经验,有高风险的次优用有限数量的活跃的药物治疗方案,这可能会导致耐药(8]。

在这项研究中,我们探讨了管理结核/艾滋病毒患者通过比较DST共和党科学和实用的结果肺学中心和结核病,明斯克,白俄罗斯明斯克()和世界卫生组织结核病超国家参考实验室(哥本哈根)在哥本哈根,丹麦。我们目的是评估充足的治疗方案和根据DST病人的生存模式。此外,我们比较表型DST结果与快速的基于dna的基因型的DST和全基因组测序(WGS)结果和描述相关的基因流行病学快艇菌株。

2。方法

作为国际的一部分潜在结核病:艾滋病队列研究(https://www.chip.dk),连续的艾滋病毒阳性结核病患者从明斯克诊断01/01/2011和31/12/2013之间被确定(9]。人口和临床数据收集在标准化病例报告形式在结核病诊断(基线),日期在6、12、24个月。特定结核病治疗的信息收集,在本地执行的结果数据快艇。参与者之后,直到两年后结核病诊断、死亡日期,或追踪损失。伦理批准获得按照当地规定和立法。

2.1。实验室方法

对一线抗结核药物,DST化验使用在明斯克常规表型方法在固体Lowenstein-Jensen (LJ)媒体和液体分枝杆菌生长指示管(MGIT)在2011年和2013年之间。二线药物,DST进行表型在MGIT和一些患者基因型MTBDR遗传型的sl(海Lifescience Nehren,德国)(有限的可用性在2011 - 2015年)。

的快艇文化在一个坚实的LJ媒体存储在本地,随后运往SRL按照国际规定装运的第三类材料(危险货物类别材料根据国际航空运输协会的规定,https://www.iata.org/en/programs/cargo/dgr/表型和基因型的DST)。在哥本哈根,所有菌株都是亚文化在杜波DST表演。最初,表型DST执行四个一线药物:异烟肼(H)、利福平(R)、乙胺丁醇(E)、吡嗪酰胺(Z)。只有在一线的阻力DST的二线药物。这些包括氨基糖甙类链霉素(S)、阿米卡星(Am),卡那霉素(公里),和卷曲霉素(Cm)),氟喹诺酮类原料药(莫西沙星(Mfx)、氧氟沙星(Ofx))、乙硫异烟胺(Eto)和linezolid (Lzd)。表型DST进行MGIT 960,所有药物都是由厂家提供的。MGIT 960陛下工具包(Becton Dickinson)含有较低的冻干瓶(关键)和高浓度的一线药物。2 nd-line药物,推荐使用临界浓度(10]。结果报告为敏感或耐药的系统。当一个“耐”获得的结果是,瓶被重新检验纯度检查和验证。

基因型的DST是由使用线性探针测定(LPA)基因型MTBDR+和sl(海Lifescience、Nehren、德国),后者如果发现任何表型耐一线药物,或者亚文化未能成长。分析和解释结果进行了根据制造商的指示https://www.hain-lifescience.de/en/)。在一线药物异烟肼和利福平耐药性是由检测基因突变在韩国仁荷/ katG和rpoB基因的快艇菌株,分别。在二线药物,抗氟喹诺酮类原料药由gyrA和gyrB基因突变;和耐氨基糖甙类是由rrs和eis的突变基因的检测(11]。

全基因组测序(WGS)执行快艇如前所述(文化样本12]。结果FastQ文件上传到PhyResSe, Phylo-Resistance搜索引擎用来寻找突变产生抗性(https://bioinf.fz-borstel.de/mchips/phyresse/)[13]。

除了上面列出的突变,WGS允许额外的基因型的敏感性测试以下药物:乙胺丁醇(embB基因的突变的检测)、吡嗪酰胺(pncA和rpsA基因突变),链霉素(rpsL基因突变)、乙硫异烟胺(矿山和ethA基因突变),linezolid (rplC基因的突变),和para-aminosalicylic酸(PAS)在thyA(突变)。所有菌株 被包括在内。欧洲核苷酸序列已经存入档案项目下加入PRJEB38234数量。

2.2。统计数据和研究的定义

结核病/艾滋病毒的病人从明斯克( )分层的可用性快艇文化样本,使用描述性统计比较基线人口统计学和临床特点。此外,该集团快艇样品( )根据电阻和治疗模式为特征的细节(图1)。DST明斯克报告的结果与表型DST相比,LPA, WGS表现在哥本哈根。

患者分组根据以下电阻模式:非耐(DS)结核病,耐多药结核病,preXDR-TB和广泛耐药结核(表1)。在哥本哈根,快艇如果样品被认为是抗阻力的分析检测(表型,LPA,或者WGS)。每个病人的具体治疗模式进行了分析,包括初始抗结核治疗和任何连续变化。

3所示。结果

共有62名患者从明斯克被录取。其中,55 (89%)快艇积极的文化。样本30个病人(55%的文化积极的)都是本地存储并送往哥本哈根(图1)。表2提出了基线临床和人口特征的病人有/没有快艇文化样本和说明,这两组具有可比性。大多数病人在两组的年轻男性injected-drug使用(IDU),监禁,和/或过度饮酒。尽管大多数患者被诊断为艾滋病病毒感染结核病诊断前几年,只有一小部分是抗逆转录病毒疗法(ART)在结核病诊断的时候,和绝大多数低CD4细胞计数(表2)。

在哥本哈根,7 30样品(23%)没有成长。基于表型的样本完全受到DST,基因型的DST没有执行,除了WGS对所有样本进行但失败了8 (27%)。为样本表型电阻检测,或者没有文化的增长,LPA分析(流程图)。

3.1。药敏测试模式

DST的结果,提供了明斯克和哥本哈根,介绍了表3和4。DST结果四个一线药物从明斯克,除了11例,DST的吡嗪酰胺没有报道。DST在明斯克二线药物包括氨基甙类抗生素(年代,Amk /公里,厘米),氟喹诺酮类原料药(Ofx Lfx),埃托奥/美国专利商标局,Cs,不是。数据Mfx和Lzd并不表现在研究期间在明斯克,而Lfx DST, Cs,不是没有在哥本哈根(表执行3)。

好两个实验室之间的协议是观察比较的结果对一线药物表型DST(表3和4):18与结果可用相同的23例(78%)。两个病人(PID 13和14)被发现耐多药结核病在明斯克但DS-TB在哥本哈根,和一个病人(PID 26)在利福平表型差异测试:在哥本哈根明斯克的抗性和敏感。另一个病人(PID 18)被发现感染快艇耐乙胺丁醇和吡嗪酰胺在明斯克和敏感在哥本哈根,和PID 15快艇耐乙胺丁醇在明斯克在哥本哈根(表和敏感3)。

在表型数据的二线药物,差异被发现7 11快艇样品,快艇是这些药物敏感在明斯克,但耐药在哥本哈根。其他一些较小的差异,对氨基糖甙类数据(表中被观察到3)。

根据磁化率模式从明斯克,快艇菌株从10例(33.3%)患者分为完全DS-TB;异烟肼monoresistant结核2例(6.7%);耐多药结核8例(26.7%);作为preXDR-TB 5例(16.7%),5例(16.7%)是广泛耐药结核(表4)。在哥本哈根,DS-TB被诊断出12例(40.0%, )。

比较结果从明斯克和哥本哈根实验室耐药结核病患者,耐多药结核病发现30 8 30(26.7%)和3 (10.0%), ;preXDR-TB发现5 30(16.7%)和8 30 (30.0%), ;和广泛耐药结核病的发现5 30(16.7%)和7 30 (13.3%), ,分别(表4)。

3.2。结核病的治疗方案和生存

抗结核治疗每个病人的模式呈现在图2。28例(93%)患者开始治疗标准的4个毒品一线方案(RHZE),其中,4(14%)加入了链霉素。所有患者根据明斯克DS-TB结果( )与标准的一线抗结核药物治疗,但对于不同的持续时间,包括长期强化治疗阶段(图2)。DS-TB平均治疗时间为9.5个月(IQR 7.3 - -10.0个月)。三个DS-TB死亡患者:一个在第一个月的治疗,结核病被表示为死亡的原因,和两个由于non-TB相关原因完成后抗结核治疗。

在两异烟肼monoresistant结核病患者,1死于结核3天后发起RHZES方案。

至少耐多药结核病患者( )根据明斯克数据转换从最初的一线二线治疗后平均1个月(差1 - 2个月)。二线方案标准化,包括一个氟喹诺酮类药物(Ofx或Lfx),一个氨基糖苷类(主要是厘米,稀少程度,Am), Cs,埃托奥,不是。吡嗪酰胺也常用在二线方案尽管电阻报道。二线方案包含一个值6药物。然而,活跃药物中值为4(差3 - 5)根据国家DST的结果,根据DST和3(差2 - 4)在哥本哈根的结果。第一次治疗后的调整,根据明斯克和10 8例患者根据哥本哈根DST结果收到3或更少的活性药物。进一步治疗开关是在交换药物在同一药品类(例如,Ofx Lfx)或减少药物的数量(也减少活动药物)的数量(图2)。中位数与二线药物治疗时间至少耐多药结核病患者12个月(差10-21)。12个患者(67%)至少在24个月的治疗耐多药结核病死亡起始:8(67%)由于结核病和4(33%)(图由于一些其他原因2)。对于那些还活着,在24个月( ),治疗持续时间从10 ~ 26个月不等。

3.3。血统

一半的成功基因分型菌株属于血统2(北京)( ),,其中,7(63%)至少有耐多药结核病和7死亡。与其他血统人群中,4例(36%)至少有耐多药结核病,5例(45%)死亡。小数量不允许进行进一步的分析。

4所示。讨论

比较快艇DST在明斯克的国家实验室,一个中等收入耐多药结核病高发设置,和世界卫生组织结核病超国家参考实验室在哥本哈根,我们发现了一个很好的一致性水平一线抗结核药物,而有一些不和谐的二线药物。此外,几个问题在明斯克结核/艾滋病毒患者的管理,特别是在DR-TB患者的管理。在哥本哈根,质量保证快艇DST从明斯克包括表型和基因型的测试,即LPA和WGS。一般来说,执行的DST在明斯克的表型数据的可靠,结果一线药物患者DS-TB几乎相同的两个实验室之间的除了两个耐多药结核病患者被报道在本地,但在哥本哈根DS-TB。吡嗪酰胺和乙胺丁醇,表型DST通常是具有挑战性的,但DST的结果为这两个药物非常一致和相似的实验室之间只有一些差异(14]。

DS-TB患者都是用四个一线药物治疗在强化阶段,其次是2 - 3药物在延续阶段,通常一致当地指南推荐的更长的治疗时间的艾滋病毒合并感染。

在数据收集、表型DST主要二线药物(氟喹诺酮类原料药和氨基糖甙类)可用,在明斯克表现为所有30个病人。虽然表型DST二线药物DS-TB患者没有表现在哥本哈根,DST的结果从明斯克在哥本哈根与WGS结果非常一致。二线药物的耐药模式的差异因此DR-TB患者中观察到,但这些还包括表型之间的差异,LPA, WGS哥本哈根内部实验室。不同方法之间的差异主要是在哥本哈根,但不仅限于,氨基糖甙类。虽然LPA,某种程度上WGS主要包括证据确凿的突变,可能会有更少的已知突变表型表达,但尚未被遗传分析。此外,小说继续出现突变或发现/描述。

在我们的研究中,大多数患者DR-TB花费至少一个月经验RHZE-containing治疗之前切换到二线方案。尽管DST可用性对一线和二线药物,所有DR-TB患者接受了标准的二线治疗,包括那些XDR(前)。因此,许多患者治疗是次优的(前)广泛耐药结核。使用哥本哈根会议结果,患者DR-TB收到较少的活性药物。虽然药物的数量是足够的对于某些患者(即。,4drugs), the regimens seemed to be weak in their effectiveness, and availability of early DST results could potentially have allowed avoidance of ineffective and more toxic drugs [15]。DST模式的另一个重要的观察是,尽管成为可用的治疗期间,患者不转向一个更有效的方案。这可能反映了降低药物可用性的研究和随后可能改善(16,17]。Bedaquiline为例,当时没有研究,但现在。

在数据收集、推荐的耐多药结核病的治疗时间为18 - 24个月(18]。治疗耐多药结核病的平均持续时间在我们的研究中是难以评估,大部分患者死亡,而治疗。最近,缩短治疗时间已成为可能对一些耐多药结核病患者,这强调了快速数据的二线药物的重要性排除(前)广泛耐药结核病[19,20.]。

DST是必不可少的在结核病患者的管理设置DR-TB患病率高。股之前,理想情况下,应该执行DST的结核病治疗,特别是在先前历史的结核病患者或已知的接触DR-TB,指导临床管理。快速分子检测的使用减少了时间耐药性诊断几天,并可能帮助不仅指导治疗,而且控制结核病持续传播。这是特别重要的在设置耐多药结核病的流行率很高,在快速DST二线药物治疗可以帮助排除阻力,允许调整。

在一些情况下,我们观察到的表型和基因型的耐药模式之间的差异。这是一个现象,前面描述的,突显出这两种方法目前的需要14,21]。这是因为不是所有的已知耐药性的分子机制,和新基因产生抗性不断被描述12,22,23]。另一方面,几项研究已经证明,一些临床相关的电阻突变可能被忽视在表型数据的21,24]。因此,虽然快速分子数据的快艇现在在结核病诊断最重要的,尤其是在设置DR-TB患病率高,表型DST仍在结核病的管理起着重要的作用,尤其是对二线和新药物。

病人在我们的研究中开始他们的结核病治疗在2011和2013之间。那时,世卫组织的指南已经推荐快速分子数据,如GeneXpert LPA,确定敏感性对利福平和异烟肼治疗开始前(18]。然而,这在明斯克尚未实施。目前,世卫组织建议GeneXpert作为主要的诊断工具,如果检测到利福平耐药性,应执行LPA的二线药物。

近年来,新的分子方法直接适用于初级标本已经变得可用。例如,我们现在有FlouroType MTBDR(海Lifescience, Nehren,德国)和Deeplex Myc-TB (GenoScreen、里尔、法国)。这些可能有助于进一步减少直到能够开始有针对性的个性化治疗的时间(25]。

一半的快艇菌株成功的基因在我们的研究中是北京spoligotype血统2株(11/22),这是按照以前的结果从明斯克26]。推测,一些血统,包括行数2,可能比其他人更致命的(27]。作为研究菌株中没有一个是完全相同的,我们没有看到最近的迹象快艇病人之间传播(数据未显示)。

关于研究的局限性,样本量太小导致的统计能力有限。然而,我们的数据在耐多药结核病的流行代表白俄罗斯明斯克(和),耐多药结核病流行严重的国家中大约是40%1]。此外,所有的病人在研究结核/艾滋病毒合并感染;因此,它是不可能评估艾滋病的影响快艇传播和发展的阻力。还值得注意的是,在白俄罗斯最近修订的耐多药结核病治疗指南,和他们现在推荐口服治疗和避免最有毒的药物,尤其是氨基糖甙类。进一步,新药(如linezolid、氯法齐明,bedaquiline,和delamanid)在白俄罗斯现在已经成为可用。

我们所知,这是第一个研究提供的详细描述个人结核病患者根据抗结核治疗快艇耐药模式。结核病临床医生是一个很好的例子在快速数据和阻力之间的和谐模式的重要性和及时的规定适当的抗结核治疗。总的来说,患者的结果DR-TB已知穷,约50 - 60%的成功率(1,5]。研究表明,治疗成功率提高基本上时适当的治疗方案(有效性和有效药物的数量)使用(28]。

总之,我们发现了一些表型之间的不整合DST导致白俄罗斯和在哥本哈根国际参考实验室。这是特别是二线药物,损害的早期识别和起始DR-TB患者的个性化治疗。我们的研究结果支持广泛的实现和验证的快速数据DR-TB高负担地区同时广泛可用的药物耐药结核病的治疗。未来的研究建议后续的阻力和治疗模式,药物耐受性,和病人的结果。

数据可用性

数据库包含person-sensitive信息,因此没有公开。结核病:艾滋病指导委员会鼓励提交概念研究的建议。概念可以使用在线提交审查研究概念(https://www.chip.dk/Studies/TBHIV/Submitresearch-concept)。这个概念将由指导委员会评估科学相关性,相关性结核病:艾滋病毒研究、设计、可行性和重叠与已经批准的项目。所有提议都将接收反馈。如果得到批准,将建立一个写作小组组成的建议者,指导委员会的成员,和工作人员的协调和统计中心。结核病:艾滋病毒研究可以访问https://www.chip.dk/Studies/TBHIV,所有相关文件是可用的。研究计划的提交,请联系Daria Podlekareva (daria.podlekareva@regionh.dk)和Ole柯克(ole.kirk@regionh.dk)。所有的序列结核分枝杆菌内获得结核病:艾滋病毒研究已经存入欧洲核苷酸归档项目下加入PRJEB38234数量。

伦理批准

艾滋病/结核病的研究是一个观察性队列研究,患者不接触任何实验干预研究也没有与病人的临床管理干预。这项研究只从病人的记录收集信息。痰液和血液样本收集作为日常保健的一部分。这项研究是根据当前的道德标准进行包括批准的WMA赫尔辛基宣言,“伦理委员会的共和党科学和实用的肺学中心和肺结核、“明斯克,白俄罗斯的协议日期为11/01/2011 # 1。

同意

获得书面知情同意按照当地法规。

的利益冲突

所有的合作者有任何利益冲突声明。

作者的贡献

DNP, DBF、TL和金研究概念和设计开发,有完全访问所有的数据在这项研究中,并负责数据的完整性和数据分析的准确性。DNP和DBF做了统计分析和写报告的初稿的监督下可以TL。DBF负责实验室项目(培养的一部分快艇和执行DST和WGS)。HH和本土知识负责研究性能在明斯克,白俄罗斯。AV, DK,协调研究在明斯克,白俄罗斯和收集的数据。金是这项研究的领导者,总体责任。所有作者解释数据和批判性的回顾和评论报告草稿。所有作者都批准了最终版本的报告。Daria n Podlekareva和Dorte Bek Folkvardsen共同第一作者和贡献同样这项工作。Ole柯克和他Lillebaek共享最后作者和贡献同样这项工作。

确认

我们感谢患者参与的研究和相关人员参与医院结核病:艾滋病毒研究小组。白俄罗斯明斯克的结核病:艾滋病毒研究小组,是由白俄罗斯国家医科大学的工作人员,部门传染病(卡尔波夫(PI), a . Vassilenko)和共和党科学和实用的肺学中心和肺结核(a . Skrahina(π),h . Hurevich d . Klimuk a . Skrahin o . Kondratenko和a . Zalutskaya)。我们感谢Aase Bengaard安德森博士(D.M.Sc),高级统计学家,乔安妮Reekie博士阅读手稿和提供评论。这项研究是由欧盟第七框架计划(fp7/2007 - 2013)的研究,技术开发和示范EuroCoord赠款协议编号为260694,丹麦独立研究理事会,丹麦国家研究基金会(126年格兰特),Augustinus Fonden(丹麦)和美联社Moeller基金(丹麦)。

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