中透析患者实体器官移植或透析一个低流行国家，2004至2017年结核病

抽象

背景。在一个结核病发病率较低的国家，实体器官移植(SOT)接受者和开始慢性透析的患者中活动性结核病的风险尚未得到很好的阐明。方法。患者年龄>18年谁移植与在此期间2004至17年实体器官或引发慢性透析在哥本哈根大学医院从移植或透析的起始日期紧随其后。从全国登记处获得关于人口和结果的数据。结果。我们包括1989和SOT收件人和1305例慢性开始透析，谁分别跟随共计9,785和4,196人年（PY）。只有少数患者已被筛选之前，SOT潜伏性结核或透析的开始。的发生率（IRS）的中/高结核病流行区的患者中/ 100000 PY TB的358（95％CI 115-1,110）和1266（95％CI 681-2354），用于SOT和透析患者，分别，而国税局丹麦裔的患者中11例（95％CI 2-81）和31（95％CI 4-218）。结论。TB来自中/高TB流行国家免疫抑制的移民中的发病率非常高，而结核病的低流行国家的病人中的风险是最小的。

1.简介

免疫功能受损会增加罹患活动性肺结核(TB)的风险。除艾滋病毒外，结核病再激活的两个重要危险因素是实体器官移植(SOT)和需要透析的慢性肾功能衰竭[1]。对肾功能受损的患者和接受SOT的患者来说，进展为活动性结核病是一种严重的情况。肺外疾病多见，症状和体征不明确，难以及时诊断，诊断时播散性疾病发病率高[2]。由于药物与利福平和各种免疫抑制剂的相互作用，治疗是一个挑战。肾功能受损患者给药困难，有报道称50%的透析患者>对抗结核药物有明显副作用[3]。

世卫组织指南和美国传染病学会建议对高危人群进行潜在结核病感染筛查，并制定预防性治疗方案[4，五]。

丹麦和大多数欧洲和所谓的西方国家一样，结核病的发病率很低，而且还在下降。然而，结核病高危亚群的存在，尤其是来自非洲、亚洲和格陵兰等结核病高发区的人群。在“全球化世界”中，由于政治不稳定，大量人口群体移居欧洲和北美洲，但他们与原籍国的联系方式往往保持密切，年轻的第二代移民也有大量的旅行活动。有些病人甚至可能向卫生系统提交最近移植的器官，这些器官是在结核病流行国家获得的。在一个结核病发病率较低的国家，接受免疫抑制治疗的患者的结核病再激活问题的严重性尚未得到很好的阐明。

本研究的目的是评估在结核病发病率较低的国家中，SOT接受者和需要慢性透析的患者罹患活动性结核病的风险。

2.方法

2.1。设置

截至2018年，丹麦总人口为5.8万，其中493.468人为非西方国家的移民或一度后裔[6]。2017年，结核病在丹麦发生率为4.8每10万人，而结核病例75％是移民中[7]。

“Rigshospitalet”是位于丹麦哥本哈根的资本三级转诊大学医院。医院作为一个国家移植中心肝和肺移植和肾脏和心脏移植的区域中心。

2.2。研究人群

我们纳入了2004-2017年期间在哥本哈根大学医院Rigshospitalet接受实体器官移植或开始慢性透析的>年龄为18岁的连续患者。

2.3。数据源

关于种族来源、移民、移民和死亡日期的数据来自丹麦民事登记系统。一个名为“PERSIMUNE数据仓库”的本地数据仓库提供了关于实验室检测、透析以及SOT的日期和类型的数据[8]。在实验室测试全国的数据是自2010年起只完成。我们获得了来自丹麦国家结核病登记，并从丹麦全国患者登记系统活动性结核病的诊断数据全国9]。

数据使用分配给居住在丹麦在出生时或移民所有人的唯一的10位公民登记号相连。

2.4。定义

格陵兰岛和东欧，非洲，亚洲和南美国家被归类为中/高TB流行的国家;在北欧和西欧，北美和西太平洋国家被归类为肺结核低流行国家，即<10箱，取决于10万人。因为他们太少被单独列为一类，第二代移民被归类为在分析丹麦裔。

2.5条。统计

患者从SOT日期或开始慢性透析日期开始随访，直到诊断为活动性结核病、死亡、移民或2017年2月28日，以先到者为准。开始透析并随后接受SOT的患者在SOT时被删，并在移植日期被纳入SOT患者组。在SOT组中，接受SOT后开始慢性透析的患者应计随访时间，而不考虑透析。

时间为活动性结核病的发展采用Kaplan-Meier法估计。相对风险是由多元泊松回归分析估计。包括在多变量分析变量是性别，年龄，SOT历年/开始透析，和原产地。有数据集中这些变量不会丢失数据。

Stata的，版本15.1（StataCorp，学院站，得克萨斯州，美国），用于数据分析。

该研究获得了丹麦患者安全管理局I-Suite no: 03605的批准。

3.结果

3.1条。基线特征

我们纳入了2004年至2017年期间在哥本哈根大学医院Rigshospitalet接受SOT的1,989名患者和开始慢性透析的1,305名患者。在接受SOT的患者中，共有225人在移植前在Rigshospitalet进行了慢性透析。基线特征概述于表中1。在1989例SOT受者中，917例(46.1%)接受肾移植，530例(26.7%)接受肝移植，365例(18.5%)接受肺移植，158例(7.9%)接受心脏移植，15例(0.8%)接受肾/胰腺或肾/肝移植。本中心在研究期间使用的免疫抑制方案在补充材料中有描述(可用)这里)。大多数SOT接受者(1,805(91.0%)来自低结核病流行国家，但有184(9.0%)来自中/高结核病流行国家。在开始慢性透析的患者中，1092人(83.7%)来自低结核病流行国家，213人(16.3%)来自中/高结核病流行国家。43名SOT患者和16名透析患者是来自中/高结核病流行国家的第二代移民。

十三SOT收件人和16名透析患者已被之前SOT治疗活动性肺结核或慢性透析的开始。的谁是对之前SOT长期透析病人没有被移植前诊断为肺结核。

3.2。SOT /透析后，活动性肺结核发病率

SOT收件人随访，共随访，平均4.4年的9,785人年（PY）（四分范围（IQR）1.7-7.4），和透析患者随访共4,196 PY中，平均2.4年（IQR 1.1-4.6）。四例活动性肺结核确诊的患者SOT组（3例肾移植受者和1个肝脏移植受体）和十例之间的透析患者。

的发生率（IRS）活动性TB / 100000 PY分别为SOT和透析患者，分别为41（95％置信区间（CI）15-109）和262（95％CI 145-473）（表2)，分别比一般人口高8.5倍和55倍。对于肾移植和非肾移植患者，活性TB的IRs/100,000 PY分别为108 (95% CI 35-336)和17 (95% CI 2-119)。在接受SOT的4例结核病患者中，有3例来自结核病流行中/高的国家，1例来自丹麦。在开始慢性透析后出现活动性结核的患者中，有10人来自结核流行国家，1人来自丹麦。第二代移民中没有结核病病例。中/高结核病流行区患者中，SOT和透析患者的IRs/100,000 PY分别为358 (95% CI 115-1,110)和1,266 (95% CI 681-2,354)。

慢性肺结核的诊断曲线为从慢性透析开始的时间曲线1。SOT和透析患者诊断结核病的中位时间分别为2.6年(IQR 0.6-5.3)和0.9年(IQR 0.2-1.9)。移植后3个月内未诊断出结核病例，但有2例(50%)在SOT后1年内确诊，3例(27%)和6例(34%)分别在开始慢性透析后3个月内和1年内确诊为活动性结核。

女性性别和来自格陵兰或其他中/高结核病流行区是被诊断为活动性结核病的危险因素(表)2)。

3.3。结核病诊断

在15名出现活动性肺结核的患者中，10名被诊断为肺结核，2名脊柱结核患者，2名淋巴结结核患者，1名粟粒性肺结核患者（表）3)。10例经培养证实，1例经PCR证实，2例经组织学证实，其中2例为临床诊断(根据体征和症状、干扰素释放阳性(IGRA)(定量结核金)、影像学和对结核治疗的反应)(见表)3)。确诊为结核病患者的三个（分别为结核病的诊断后，129，826，和1286天）在研究期间内死亡。

3.4。筛查潜伏结核病

我们可以获取从2010年1月及以后的时期由IGRA筛查潜伏性结核病一致的数据。结核菌素试验是不能用于筛选在那个时期潜伏性结核病。前SOT /开始长期透析的总的SOT收件人4.4％和透析患者3.7％的人被筛选。在来自中/结核病高流行区的患者，SOT收件人的16.5％和透析患者的11.4％已经筛选，而从低结核病流行国家的病人中，相应的比例分别为3.0％和1.9％。当中谁是之前SOT筛选潜在的TB或透析开始71例，31是来自中/高TB流行地区和发育的两活性的TB患者（6.5％）的，而图5（2.5％）从203例的中/高TB流行地区，谁没有筛选，被诊断为活动性肺结核SOT后或透析的开始。对预防性治疗数据不可用。

4。讨论

在这个低结核病流行国家进行的这项研究中，我们发现，SOT患者和透析患者活动性结核病的总发病率分别比普通人群高8.5倍和55倍。在来自中/高结核病流行地区的移民的研究参与者中，发病率非常高，累积发病率为3-7%，而在低结核病发病率国家出生的患者中发病率极低。

目前只有少数研究评估活动性结核病的SOT后在低结核病发病率国家的费率或透析，但是我们的结果是从SOT收件人的加拿大研究[类似结果10]，从患者的英国研究与晚期慢性肾脏疾病[11，以及澳大利亚一项对透析患者的研究[12]。此前有报道称，与普通人群相比，SOT接受者和透析患者的结核病发病率高出20-74倍[13-15]。

开始慢性透析的患者比在SOT后接受免疫抑制治疗的患者更容易发展为活动性结核，但两组并不具有可比性。透析患者年龄大得多，大部分透析患者来自格陵兰或其他中/高结核病流行国家。有相当多合并症的个体将不接受SOT;因此，接受SOT的患者“通常比慢性透析患者更健康”。肾移植受者中活动性结核病的发病率也高于非肾移植受者，这可能是由于肾移植受者中较大比例来自结核流行中/高的国家。

透析引起的免疫抑制背后的潜在致病机制尚不清楚。然而，终末期肾病(ESRD)与多种免疫细胞的功能异常有关，包括树突细胞、B细胞和T细胞、中性粒细胞、单核细胞和自然杀伤细胞，透析不能逆转这些功能异常[16]。透析本身也可以通过使嗜中性粒细胞，单核细胞和T细胞功能障碍[影响免疫功能17-19]。

在本研究中，只有一小部分患者在SOT或开始慢性透析之前进行了潜在结核筛查。这项研究并不是为了确定在开始免疫抑制治疗后筛查潜伏性结核病是否与降低发展为活动性结核病的风险有关，但治疗潜伏性结核病防止发展为活动性结核病的效果已得到充分证明[20.]。

的结核菌素皮肤测试和IGRAs灵敏度是在免疫受损的患者中次优[21]。在包括来自高结核病发病率国家具有免疫能力的移民和结核病接触者的研究中，IGRAs对活动性结核病发展的预测能力相当低，阳性预测值小于1-5% [22，23]。在这些基团需要基于一个IGRA的结果治疗（NNT）的数量，以指导预防结核病的治疗在低结核病发病率的国家已被估计为30-8023]。The NNT may be reduced to 25 if treating only those with strongly positive test results (>4.0 IU/mL) [24]。然而，阳性预测值（PPV）和NNT估计是在人口研究中的绝对风险敏感，因此，在PPV可能会更高，NNT降低SOT收件人和透析的患者中。估计基于结核菌素皮肤试验的NNT指导预防结核病治疗的模拟研究为3-7终末期肾病患者和肾移植和6-128的终末期肾病患者需要透析[25]。

结核病和多种药物结核病治疗与相当高的发病率、移植物衰竭或排斥反应的风险以及相当高的死亡率有关[26，27]，它必须确定什么NNT的阈值被认为是可接受的时，可以考虑。最近的研究表明，潜伏性结核病使用IGRA之前SOT [筛选28或开始对来自结核病高发国家的患者进行透析[29]是具有成本效益。在患者低结核病发病率的国家没有旅游相关，职业，或其他特定的结核接触史，与IGRA筛查可能不符合成本效益。事实上，在本研究中，我们发现活动性肺结核率很低，即使在没有筛选潜伏性结核病患者免疫抑制治疗低结核病的发病率国家之后。

IGRAs对识别将发展为活动性结核病的人的敏感性不高，为60-70% [22]。因此，需要用于预测活动性结核病的风险更好的工具。生物标志物的未来的研究，例如，患者与那些即将潜伏感染不听使唤保护性免疫，进步到亚临床或临床TB签名细胞因子谱可以促进精医药潜伏性结核病的管理[30.]。

我们的研究有一些局限性。在2010年以前，关于筛查潜伏结核的数据并不完整，也没有关于对潜伏结核的预防性治疗和对个别患者的免疫抑制治疗的数据。结核病患者的数量很低，这就是我们研究风险因素的能力有限的原因。

该研究的优势包括大型研究人群的长期随访，并获得全国性的数据和登记，这使结果尽可能的完整的探查。丹麦民事登记号可以保证数据的正确联系和患者能，即使他们转移到其他治疗中心遵循。此外，寄存器包括上迁移上出生地精确的数据和数据。这使我们能够计算出具体的发病率从媒体/结核病高流行国家的病人发起，并为那些从低结核发病率的国家。

五，结论

活动性结核病的风险显着SOT收件人和患者相比，即使在低结核病患病率的国家总人口需要长期透析中增加。活动性结核病的结核流行地区免疫抑制的移民中发病率较高，而活动性结核病的绝对风险是低的结核病发病率国家的患者中最小的，如果他们有没有具体的结核病接触史。

数据可用性

数据无法公开获得。

附加分

SOT收件人和透析患者有9-55 TB的更高的速率比一般人群。结核病的发病率在移民非常高，但是在低结核病流行国家的病人很少。的TB病例33％是肺外。

利益冲突

作者声明，他们没有利益冲突。

作者的贡献

ABA培育为研究对象，这是由MH和ABA设计理念。所有作者均促成了数据的收集和解释。MH做了数据分析，并与ABA合作起草的手稿。所有作者均促成了草案的修订，审查的手稿，并通过了最终版本。

致谢

这项工作得到了丹麦国家研究基金会的资助。126.

补充材料

标准免疫抑制机制:肝移植;心脏移植;肺移植;和肾脏移植。（补充材料）

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