厄立特里亚耐多药结核病患者痛风的危险因素:病例对照研究

抽象

尽管痛风在一般人群中的发病率(全球)不到5%，但在厄立特里亚对耐多药结核病(MDR-TB)患者进行的一项研究显示，发病率更高(25%)。然而，其他地方进行的类似研究并没有报告痛风是一种副作用。目前尚不清楚为什么厄立特里亚报告的痛风发病率要高于其他国家的类似研究。因此，本研究的目的是探讨厄立特里亚耐多药结核病患者发生痛风风险增加的危险因素。在厄立特里亚的Merhano耐多药结核病国家转诊医院进行了病例对照研究。2011年6月至2018年6月间诊断为痛风的所有耐多药结核病患者均被视为病例。从相同的研究人群中选择年龄、性别和累积药物暴露时间匹配的对照组(1:1比例)。本研究共纳入84例耐多药结核病患者，42例，42例对照组。对照组无共病，病例组有6例糖尿病(χ2 = 6.46 df=1 p=0.026)不良反应为心动过频(OR=3.26, 95% CI=1.28, 8.27)、脱发(OR=3.11, 95% CI=1.00, 9.67)、胃肠不适(OR=3.17, 95% CI=1.26, 7.96)和长期服用普萘洛尔(OR=3.26, 95% CI=1.28, 8.27)的患者发生痛风的可能性高于对照组。总之，伴有糖尿病、心动过速、脱发、胃肠不适和长期服用普萘洛尔片的耐多药结核病患者发生痛风的风险增加。

1.简介

耐多药结核病(MDR-TB)被定义为至少对异烟肼和利福平具有耐药性的结核分枝杆菌(TB)引起的疾病[1]。它是妨碍全球结核病控制的主要公共卫生问题之一。耐多药结核病患者需要服用几种二线抗结核药物大约两年。长期接受治疗和处方药物种类繁多会增加药物不良反应的风险，可能会对治疗依从性产生负面影响，进而影响治疗成功率[2，3]。

虽然全局在一般人群中痛风发生率小于5％[4]，在厄进行的一项研究发现以下使用的二线抗结核药痛风（25％）的发生率较高其中一些导致几个病人治疗中断[五]。在其他地方进行的其他类似的研究，但没有报告痛风的不利影响[6-15]。痛风是一种疼痛性风湿病，以尿酸结晶沉积在关节和血清尿酸水平升高为特征，导致急性炎症性关节炎[16，17]。目前尚不清楚为什么厄立特里亚报告的痛风发病率比其他地方报告的其他研究高。然而，这组作者推测，这种副作用可能与二线抗结核药物有关，因为这些患者在开始耐多药结核病治疗之前没有痛风病史。

由于在厄立特里亚，甲状腺功能减退是MDR-TB患者中经常被报道的adr之一，有一种假设认为它可以部分解释夸大的痛风事件。这是因为甲状腺功能减退已被报道为非耐多药结核病人群痛风和/或高尿酸血症的危险因素[18-21]。除了二线抗结核药物之外，可能还有其他风险因素会导致痛风的发展。因此，本研究的目的是确定厄立特里亚耐多药结核病患者痛风高发病率的可能危险因素。

2.方法

2.1。研究设计和设置

这项病例对照研究是在Merhano耐多药结核病国家转诊医院进行的，该院是厄立特里亚唯一一家对耐多药结核病患者进行治疗、住院和随访的医院。这是一家拥有50张病床的医院，于2011年6月在阿斯马拉西南部的梅尔哈诺建立。

2.2。数据源

历史纵向数据从2011年6月与月之间记录的MDR-TB患者2018年结构式问卷的开发是为了评估病历登记，医学或临床卡和实验室记录获得的。患者的背景特征，药物反应和药物的细节，基线和后续的实验室结果从临床记录中提取。数据还收集在2018年十月。

2.3。研究人群

2.3.1。案件选编

所有在2011年6月至2018年6月间诊断为痛风的耐多药结核患者，入院时基线数据正常，均视为病例。将住院期间患有痛风、关节炎、类风湿关节炎、骨关节炎、甲状腺功能减退和/或艾滋病毒/艾滋病的患者排除在研究之外，以减少结果/暴露的误分偏倚。

2.3.2。控件的选择

对照是那些谁没有在上述时限期间二线抗结核药物开发痛风一段时间。他们来自同一个研究人群的病例选择。按年龄，性别和药物累积曝光时间匹配的对照，从Merhano MDR-TB医院注册表选择不知道他们的状态。对于每一种情况下，被选为一个匹配的对照。对于箱子设置排斥和纳入标准被应用到控制。此外，用于验证情况下，过程应用于控制。

2.4。风险的定义

耐多药结核病的治疗是一个两个阶段的过程。口服二线药物有四种，分别是左氧氟沙星、硫代酰胺、吡嗪酰胺和环丝氨酸。这些药物服用了大约24个月;至少8个月的强化训练;延续期为12个月。第五种是注射药物卡那霉素，在病人住院期间只服用6个月。维生素B6(吡哆醇)也被作为补充给所有患者，以预防二线抗结核药物相关的神经系统不良事件的发生。按照世界卫生组织的建议，按体重给予每日剂量[22]。除了这些药物，病人可能采取其他药物伴随治疗其他合并症和缓解一些长期的不利影响。在这项研究中，痛风可能存在的风险因素，包括其他慢性病的药物，留下那长期的不良影响，和合并症也被认为是风险。

2.5。结果定义和测量

本研究的主要结果测量是在开始使用二线抗结核药物后发现痛风发作。这意味着患者在进入耐多药结核病国家转诊医院之前不应该有痛风史。痛风的定义是一种疼痛性风湿病，其特征是尿酸结晶沉积在关节，血清尿酸水平升高，导致急性炎症性关节炎[18，19]。本研究根据罗马的痛风分级标准将病例分为临床痛风[23]。根据分类标准，患者增加的血清尿酸水平（> 7mg的/ dL的男性和> 6毫克/ dL的女性）伴有关节疼痛和/或关节的炎症或肿胀被鉴定为例。

2.6。统计分析

作为第一步，对数据进行了不同变量的探索性分析，以总结和量化它，并调查重要的趋势。验证性分析随后被用于评估结果、痛风和几个感兴趣的探索性变量之间的统计相关性。为了评估统计相关性，使用了分类的卡方拟合优度检验和连续变量的两样本t检验。

采用双变量和年龄调整多变量logistic回归模型评估耐多药结核病患者痛风的主要危险因素。根据拟合的模型，计算出优势比(ORs)和相应的95%置信区间。计算的p值均为双侧，p值小于显著性水平(alpha=0.05)认为有统计学意义。所有统计分析均采用SAS 9.4进行。

2.7。道德的考虑

来自卫生部的研究伦理和协议审查委员会获得伦理间隙进行研究。所有采集的数据仅用于本次研究的目的，是严格保密的。

3.结果与讨论

3.1。结果

本研究共纳入84例耐多药结核病患者，42例，42例对照组。病例和对照组的平均年龄和标准偏差（SD）分别为40.57（13.78）和39.43（15.22），分别。在月的平均药物暴露时间为20用于与药物各自位数为7.0（范围= 4-10）和6.5（范围= 6，对照组为病例组（SD = 6.12）和19（SD = 7.44）-9）。的对照组患者均无已知合并症而从壳体组六名患者被认为是糖尿病患者。为了确保两组适当进行匹配所关注的主要变量，使用关联分类变量和两个样本t检验对连续变量的卡方检验。然而，该组显示合并症（p值= 0.026）存在统计学差异显著。间的情况下，个月的痛风发作的平均次数是5.7（SD = 5.34）（表1)。

甲状腺功能减退是在病例组的62％，而对照组的57％观察到。GI心烦，脱发，和心动过速作为药物的不良反应的情况下组比对照组中报告了高两倍（表2)。此外，病例组报道心动过速一倍以上的对照组（81％比38％）。两组没有显示出报告甲状腺机能减退（p值= 0.657），脱发（p值= 0.068），精神病性症状（p值= 0.533），和失眠的药物不良反应有统计学差异显著（对值= 0.212）（表2)。

除了常规的耐多药结核病药物外，患者还在服用其他治疗其他共病和慢性疾病的药物。在病例组的42名耐多药结核病患者中，23名服用心得安，而对照组的42名患者中只有10名服用心得安。对照组中没有患者服用糖尿病药物，而158例组中有6例患者服用胰岛素(5)或二甲双胍(1)(见表)3)。

谁的患者有心动过速（OR = 3.10; 95％CI = 1.24，7.75）的三倍更容易患上痛风相比，他们的控制。在多变量条件Logistic回归分析，壳体组和对照组之间没有观察到统计学上显著差异甲减曝光（OR = 1.31; 95％CI = 0.47，3.68）（表4)。在耐多药结核病患者中，脱发、心动过速、胃肠道异常和药物数量似乎与痛风发生率显著相关，而服用更多药物的耐多药结核病患者痛风发生率增加83%(见表)4)。

4。讨论

在这项研究中，心动过速、普萘洛尔的长期使用、较多的药物、脱发、胃肠道紊乱和糖尿病被发现是厄立特里亚耐多药结核病患者痛风高发病率的可能危险因素。

心动过速患者发生痛风的可能性是对照组的三倍。由于所有在服用二线抗结核药物时出现心动过速的患者都在服用心得安(每天40毫克，一次或两次，持续至少三个月)，痛风的发生可能部分归因于这种受体阻滞剂的作用。这是因为众所周知，普萘洛尔等受体阻滞剂会增加血液中尿酸的含量。24-26，这是痛风发展的诱发因素。然而，这项研究很难确定心动过速(通过摄入心得安)和痛风之间的因果关系，因为尚不清楚是哪个事件最先发生。

较多的药物摄入量被确定为事件痛风的危险因素。这可以归因于普萘洛尔到的情况下，组高度暴露相比，他们的控制。然而，在事件痛风的发展脱发和胃肠不适的效果无法解释，因此需要进一步的研究。

本研究中唯一的共病糖尿病被确定为痛风的危险因素，这与其他研究报道的一致[27]。这可以解释为，由于胰岛素抵抗导致高胰岛素血症，通过减少肾尿酸的分泌，血清尿酸升高[28]和积累底物以产生尿酸[29]。然而，这不能排除的二线抗结核药物如痛风的MDR-TB患者发展吡嗪酰胺和ethionamide药物的效果。

最初，这项研究的假设是甲状腺功能减退可能是耐多药结核病患者痛风发生的主要危险因素，因为这一关联有生物学解释。这一假设也是由下述事实引发的:在厄立特里亚，由于使用二线抗结核药物，甲状腺功能减退和痛风是经常报告的副作用之一。尽管如此，这项研究并没有找到足够的证据来证实最初的假设。

MDR-TB患者在几个月的平均发病时间短(5.7)。这表明，大多数患者(71%)在接受强化治疗或入住耐多药结核病转诊医院时发生痛风。这在一定程度上排除了在住院期间采用相同饮食的病人之间营养状况差异的影响。

在病例和对照中采用一致的数据收集过程是本研究的优点之一。此外，研究方案采用ENCePP检查表制定[30.]并报告根据STROBE指南[31]。然而，这项研究并非没有局限性。由于这项研究使用了历史数据，一些与痛风相关的独立变量可能没有得到充分的处理。由于心动过速或普萘洛尔的摄入与痛风的时间相关性尚不清楚，我们不能推断这些结果的因果关系。此外，痛风的诊断未确诊，病例是根据罗马的临床痛风分型标准确定的[23]。小样本量也限制了我们的统计力量。

5.结论

长期服用普萘洛尔、心动过速、脱发、胃肠不适、服用药物的数量和糖尿病被认为是痛风发生的可能危险因素。因此，耐多药结核病患者痛风的高发可能与二线抗结核药物及上述危险因素有关。除了影响患者的生活质量和治疗依从性，痛风是高血压、心血管疾病、动脉粥样硬化和代谢综合征的危险因素。因此，在预防耐多药结核病患者偶发痛风时应多加小心。为减少或预防痛风的发生，应密切监测糖尿病患者。此外，需要查明耐多药结核病患者发生心动过速的根本原因，以确定在这些患者中是否适宜使用心得安。它的长期使用也应该被重新考虑。

数据可用性

用来支持这项研究的结果的数据是可用的，请相应的作者。

泄露

开展这项研究不需要资金来源。

利益冲突

作者声明，他们没有利益冲突。

作者的贡献

Mulugeta Russom提出了这个想法，然后所有的作者设计了这项研究。数据由Hager Tesfaselassie, Rozina Goitom, Tadese Ghirmai和Freweini Weldedhawariat收集，由Henok G. Woldu分析(包括报告结果)。所有的作者都参与了数据的解释，Hager Tesfaselassie, Rozina Goitom, Tadese Ghirmai, Freweini Weldedhawariat和Mulugeta Russom起草了手稿，并由其他作者审阅。最后，所有的作者都同意在国际期刊上发表文章。

致谢

我们要感谢Gebremeskel Belai，Merhano MDR-TB国家转诊医院的医疗主任，他在数据收集过程中不懈努力。我们还要手稿写在承认Eyob阿扎里亚博士，健康科学学院阿斯马拉，公共卫生学院，他的意见和评论。

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