的进化牛分枝杆菌卡介苗:烟酸生产还是一个有效的生物标志物吗?

文摘

卡介苗通常被认为是安全的虽然很少严重的并发症也被报道,往往牵连污染种子菌株的致病性结核分枝杆菌。在这种情况下,变得谨慎排除污染疫苗种子。牛分枝杆菌BCG可以确认没有硝酸还原酶的情况下,负烟酸测试和吡嗪酰胺耐药性和环丝氨酸。最近在印度,一些股票被发现是烟酸积极导致一场全国性的争论越来越近的疫苗生产工厂。这促使我们写综述和比较生化和基因型的研究对这些有争议的疫苗进行股票在印度疫苗工厂和其他种子和发现一些BCG疫苗株,甚至一些菌株牛分枝杆菌eugenic-growth特色主要是老实验室菌株可能给一个积极的烟酸的反应。最有可能,重复亚文化导致未定义的变化在这些病毒种株在基因水平。这些变化的生物学特性设想重新评估现有卡介苗种子和生化特征框架的新的指导方针,制造、生产、安全、和卡介苗的有效性。

1。介绍

BCG的减毒株牛结核分枝杆菌(牛分枝杆菌),已在182多个国家或地区使用预防性疫苗肺结核(TB), 90多年来,尽管在一个相当大的争议有关它的功效。BCG的真正功效已经很难理解由于许多实验变量(1]。牛分枝杆菌是牛结核病的病原学的代理和密切相关结核分枝杆菌(结核分枝杆菌)结核分枝杆菌复杂的(MTBC),由结核分枝杆菌、牛分枝杆菌、牛分枝杆菌波士顿咨询公司,m . africanum m . canettii m . microti m . caprae和m . pinnipedii。的牛分枝杆菌主要感染牛(牛),但它可以感染其他哺乳动物包括人类2,3]。卡介苗无疑提供了预防儿童结核病的传播形式包括结核脑膜炎。然而对成人肺结核的疗效报告给变量结果(4]。2011年,世界卫生组织(世卫组织)监控的研究显示,在赤道几内亚保护水平范围从53%和54%在印度和中国在埃塞俄比亚99.5%以上(5]。据报道,它的效力在编程模式是80%以上6]。到目前为止,已经有超过30亿剂BCG疫苗自1948年以来,总的来说它是安全(7]。然而局部脓肿形成,传播疾病,和区域淋巴结病,尤其是免疫功能不全的主机是罕见但公认的并发症(8]。

估计有860万新发病例和130万例死亡由于结核病每年发生9]。几乎所有的结核病病例所致结核分枝杆菌和共享的牛分枝杆菌小于1.4%的肺结核病例以外的非洲。然而,在非洲,牛分枝杆菌占大约2.8%的肺结核病例,对原油的发病率每100000人口(7例10),全球的比例牛分枝杆菌高在肺外结核病患者,因为病原体频繁的获得是通过口服摄入和胃肠道疾病是一个重要的临床表现(11]。

2。波士顿咨询集团的历史方面

最初的卡介苗“应变”是源自一个隔离的牛分枝杆菌。自1900年以来,艾伯特Calmette(1863 - 1933)开始了他的研究牛分枝杆菌牛奶的应变,被隔离受感染的牛的兽医让-玛丽•卡米尔Guerin(1872 - 1961)于1904年。此外,“应变”命名的Calmette杆菌,吉林。他们种植这些细菌中含有甘油和土豆,但他们发现有困难的生产同质悬挂的杆菌。使细菌同质他们添加牛胆汁中,启示,他们发现添加剂降低了细菌的毒性。这意想不到的观察成为源减毒疫苗生产的结节杆菌(12]。本杰明Weill-Hall(1875 - 1958),法国的儿科医生和细菌学家,是第一个给疫苗对婴儿在巴黎人患这种疾病。然而,在1908年,卡米尔Guerin和本杰明Weill-Hall,都在里尔的巴斯德研究所,法国,开始衰减牛分枝杆菌通过它通过增长中他们专门为此目的开发和实际的卡介苗因此发达在里尔的巴斯德研究所,并在1921年第一次给人类。BCG在法国之外的第一个正式审判组织在1930年代的北美印第安人(13]。到1940年代末,几项研究提供了证据支持预防结核病的效用。为此,最初的文化是亚文化,分发给几个实验室在世界各地,在疫苗株被称为波士顿咨询公司,由连续的亚文化。多年以后,各种压力保持在不同的实验室被发现是不相同的。事实上,它可能是,不同菌株由连续亚文化继续进行未定义的基因变化。事实上,即使是“原始”的波士顿咨询公司保持在巴黎也继续在亚文化改变它的特性。限制基因变化保持应变所需的程序进行了修改。目前,牛分枝杆菌BCG维护通过使用一个“seed-lot”生产工艺限制进一步的遗传变异。

目前,五个主要菌株或种子一,占90%以上的疫苗生产,使用全世界每个菌株具有不同的生物学特性。这些菌株是巴斯德1173年P2, 1331年丹麦,1077年葛兰素史克(源自丹麦应变),俄罗斯BCG-I东京172 - 1,莫罗RDJ菌株(24]。困惑是由各个利益相关者所使用的模糊的术语(例如“美国”应变),不同的术语(例如,BCG巴西BCG莫罗的同义词,尽管男人来自乌拉圭),和不寻常的公司活动(例如,Pasteur-MeArieux-Connaught产生BCG -葛兰素史克在加拿大使用BCG-Connaught除外)(25]。BCG分子生物学上的文章反映了这种混淆,研究采用不同的菌株,归因于不同的历史时期26]。不同程度的人类疫苗的有效性和安全性,目前尚不清楚;但是一些不同的分子和遗传特性是已知的,每个BCG的位置被称为生产;例如,波士顿咨询公司(巴黎),波士顿咨询公司(哥本哈根),波士顿咨询公司(泰斯)和BCG(蒙特利尔)。

在印度,BCG疫苗接种计划于1948年开始,卡介苗实验室成立于Madanpalle(印度泰米尔纳德邦,)。到1960年,大规模BCG疫苗接种完成第一轮所有国家到1979年约有2.54亿人已经接种疫苗。然而BCG是最具争议的疫苗之一,直到今天27]。自1950年代以来,BCG的失败的原因在一些人口一直是一个争论的话题,并解释观察到的变化,已经提出不同的假设(28]。BCG的应变差异,年龄在疫苗接种,或方法论的差异是重要的因素29日]。从这个一般规则有一个例外是一致的高功效BCG用于新生儿接种疫苗。新生儿接种卡介苗预防结核病的儿童表现报告,尤其是脑膜炎(30.),但效果下降的时期,因此在第三世界成年人口疫苗不能预防与肺结核后分解(28]。

3所示。BCG的生化和基因型的特征

表型特征一直是一个有争议的问题和对其他部门的压力被认为是劣质的。不仅污染的指控结核分枝杆菌偶尔了,但最近还发现了一批印度卡介苗给烟酸积极的反应,这导致疫苗在印度工厂的关闭。高级技术委员会是由印度政府和一个合作者是这个委员会的一部分。如表中所述1Lowenstein-Jensen, BCG的诊断特性包括增长和7 h11媒体和修改杜波液体介质在37°C;抑制经济增长的thiophene-2-carboxylic酸酰肼的存在;负面测试烟酸,过氧化氢酶产量在68°C,硝酸盐还原,二层80水解;和积极的脲酶试验(31日]。分泌蛋白的基础上,MPB64 MPB70 substrains牛分枝杆菌BCG已经分成两个主要团体:高、低的生产者这些蛋白质(16]。聚合酶链反应(PCR)和杂交试验表明,MPB64基因不在BCG substrains巴斯德,葛兰素史克,哥本哈根,和泰斯。MPB64及其发生的物种特异性结核分枝杆菌和毒性菌株的牛分枝杆菌可能会产生进一步的混乱(32]。生化测试是目前用于细菌物种的鉴定,包括属分枝杆菌(33]。几个酶如NAD和NADH醌还原酶,分枝杆菌磷脂酶水解(MPLA),催化作用的脂质包括二层80,和其他人似乎有助于生存的分枝杆菌(34,35]。一个重要的毒力因子结核分枝杆菌和牛分枝杆菌是硝酸还原酶系统。化学,BCG可以区分开来结核分枝杆菌弱阳性的硝酸盐还原能力。而酰胺酶测试给脲强阳性反应,而其他酰胺酶给负面结果Bonicke系列(36]。

烟酸生产在几株的适应宿主生物变型1到4可以更容易打开和关闭基因。据报道,牛分枝杆菌“欧洲”类型的菌株(拥有一个6110年片段和缺乏43间隔序列39博士)在早期阶段比其他分支出来的牛分枝杆菌菌株。的牛分枝杆菌波士顿咨询公司被报道为烟酸测试负,硝酸还原酶阴性,吡嗪酰胺和环丝氨酸电阻(37]。

高浓度的硝酸还原酶活性增加毒性,因此一些血统的成功结核分枝杆菌(38]。然而,亚硝酸盐生产也被报道的一些菌株牛分枝杆菌在不同条件下(如长潜伏期和厌氧条件39]。这两个结核分枝杆菌和牛分枝杆菌BCG表示厌氧硝酸盐还原酶(NarGHJI)活动和娜戈牛分枝杆菌BCG变异缺乏的能力减少硝酸盐在厌氧条件下(40]。一个娜戈BCG的基因敲除突变体显示减少毒性和减少肺损伤严重联合免疫缺陷(SCID)小鼠。因此牛分枝杆菌波士顿咨询公司,就像结核分枝杆菌从身体不同部位,可以形成肉芽肿和脓肿在各种人体组织41]。结核分枝杆菌在肉芽肿形成缺氧病理中发挥着重要作用,这是由几个酶包括硝酸还原酶(42,43]。然而,缺氧的作用不是定义良好的疫苗株牛分枝杆菌波士顿咨询公司(44]。

人类结节杆菌(结核分枝杆菌)比其他分枝杆菌产生更多的烟酸和烟酸生产的检测已被广泛用于区分MTBC物种牛分枝杆菌这通常是烟酸- (45- - - - - -47]。最近,这个生物标志物在印度政府系统创建了一个巨大的危机,因为造成的大量的卡介苗被发现是烟酸积极。卡介苗的其他制造商声称印度seed-lot被污染结核分枝杆菌。除了关闭疫苗生产工厂,印度政府成立了一个技术委员会检查争议。几个种子一随着所谓印度很多分析表1。这些结果表明,除了印度seed-lot (BCG-P3)其他菌株也变得烟酸积极,没有任何证据。应变BCG-P3被发现缺乏基因通常出现在结核分枝杆菌但没有在BCG和豚鼠nonvirulent,排除污染结核分枝杆菌,重要的事实。所有的疫苗生产商必须遵循标准疫苗毒性测试指南根据世卫组织的指南(45]。文献也表明,一些牛菌株与eugenic-growth特点,主要是旧实验室菌株,和一些BCG疫苗毒株可能给一个积极的烟酸反应;另一方面,确定结核分枝杆菌菌株dysgenic-growth特色,如isoniazid-resistant菌株可能给烟酸负面反应(48,49]。

4所示。牛分枝杆菌基因组和生物的生活方式

在基因层面异质性的烟酸都观察卡介苗substrains积累。的牛分枝杆菌细胞壁中含有酚糖脂中缺席结核分枝杆菌。家庭membrane-spanning蛋白质参与出口的酚醛的细胞壁糖脂牛分枝杆菌基因组(TbD1轨迹)包括mmp的基因(50]。ESAT-6家族的一组抗原如CPF-7和CPF-10最初称为t细胞分泌抗原结核分枝杆菌(51),但这些也是基因组编码的牛分枝杆菌。家庭的其他成员在相配;可能在一个混搭的数组之间的交互ESAT-6 CPF-10展出,而在结核分枝杆菌的六个成员ESAT-6 familyare缺席的基因组牛分枝杆菌(52,53]。

5。牛分枝杆菌卡介苗感染

卡介苗感染是罕见的,但很少一些孩子可以开发本地化或播散性感染。区分这些表现复苏BCG菌株的其他条件牛分枝杆菌自命不凡的焦点是强制性的。的识别过程牛分枝杆菌并不简单,因为它依赖于孤立的细菌的局部感染,通常注射部位,或从其他组织包括血液如播散性感染。在成人中,卡介苗膀胱癌症治疗中使用时,传播可能导致致命的感染。最近,分子技术经常用于识别真正的病原体,即使它不是可耕种的。最常见的分子方法用于识别和确认的诊断卡介苗感染是聚合酶链反应单链构象多态性(SSCP)紧随其后。的pncA基因是最具体的目标因为多态网站在169年的这个基因的位置,牛分枝杆菌卡介苗可以分化结核分枝杆菌使用PCR-RFLP [54]。目前使用的标准分枝杆菌培养技术在临床微生物学实验室有能力识别分枝杆菌的水平结核分枝杆菌复杂。形态学和生化标准的基础上,很难区分的毒性牛分枝杆菌和牛分枝杆菌波士顿咨询公司。更复杂的方法可能需要确认诊断牛分枝杆菌波士顿咨询公司。BCG疫苗接种的固有电阻后并发症牛分枝杆菌BCG吡嗪酰胺,以及知识卡介苗感染,会特别感兴趣的临床医生负责指导治疗。后pcr诊断、治疗方案是根据药敏与BCG敏感,异烟肼、利福平、乙胺丁醇。然而,卡介苗感染的患病率是未知的,这主要是因为大多数实验室不能迅速区分BCG和的其他成员结核分枝杆菌复杂。利用一个allele-specific PCR结合多重PCR被发现是一个敏感和快速测试的检测牛分枝杆菌BCG在临床标本(37]。

6。并发症BCG疫苗接种

卡介苗已经给超过十亿人,但据报道,保护效果不同的人体试验和不同效用进一步受到诱导结核菌素反应倾向(55,56]。当前全球结核病和耐药菌株的出现威胁是引人注目的科学界改善卡介苗或开发一种全新的结核病疫苗(57]。卡介苗一直被认为是安全的,尽管疫苗接种后并发症很少,结果通常是有利的,会发生严重的卡介苗感染。局部脓肿、区域淋巴结病、免疫缺陷的宿主和传播疾病是罕见但公认的并发症(58]。回顾性研究发现60箱的传播的死亡率是50%。BCG疫苗自1968年以来每皮肤管理在巴西使用多个穿刺方法。超过1000的出版物在1921年和1982年报告约10000的并发症(BCG接种58]。最近的分子差异BCG和工作结核分枝杆菌以及在BCG菌株(59,60]。自BCG菌株不同蛋白表达(61年),脂质成分(62年),病理学实验动物(63年,64年)和人类遗传差异的理解可以提供洞察保护性免疫和疫苗相关并发症的因素(65年- - - - - -67年]。

轻度不良反应的特点是一个丘疹注射部位,可能进步变得溃烂。这可能离开一个浅的伤疤愈合2 - 5个月后,和肿胀的epilateral区域淋巴结也可能发生。多个皮肤病变播散性卡介菌病可能信号的免疫抑制宿主(通常24]。严重不良事件包括皮下脓肿和瘢痕疙瘩在注射部位出现的皮肤病变(如结核病下疳,寻常狼疮、scrofuloderma papulonecrotic,和播散性肺结核)的网站不同的疫苗接种地点(68年]。局部并发症的发生率取决于接受者的年龄和剂量的疫苗。在新生儿,BCG政府作为一个皮内注射在任何年龄并不容易;最常见的错误是将疫苗太深。这深注射会引起注射脓肿(2%的病例)。在更严重的注射相关并发症,深溃疡、骨髓炎(0.04%),和淋巴结病(1%),尤其是在年轻的婴儿在一年内,可能会发生。免疫功能障碍传播疾病直接相关,在1/1,000,000剂量的顺序,但被认为是罕见的69年]。

7所示。BCG并发症在艾滋病毒感染宿主

后牛分枝杆菌接种卡介苗,传播疾病的发展个人的职业已经报道,在一些情况下(可以是致命的70年]。的相当高的风险传播BCG (dBCG)疾病报告艾滋病病毒阳性的婴儿,在利率接近1%在南非(71年]。免疫重建炎性综合症(IRIS)最近被确认为BCG与疫苗相关的不良事件在免疫力低下的个人抗逆转录病毒疗法(ART) (72年]。主要的细胞免疫缺陷易诱发条件(73年,74年]。接种卡介苗疫苗在结核病控制项目的地方被仔细评估的相当大的人类的传播风险的职业病人,特别是结核nonendemic国家(75年- - - - - -77年]。

8。卡介苗和结核菌素皮肤试验(TST)

BCG-induced结核菌素反应引起的反应是相同的结核分枝杆菌感染和BCG复种的增加程度被发现在学校的孩子。BCG疫苗接种的影响在过去一直在报道结核菌素皮肤试验(TST)调查作为辅助工具来评估潜在的或活动性结核病78年,79年]。

9。当前的理解BCG接种疫苗

的生产牛分枝杆菌BCG不同菌株和由不同的制造商导致变量每剂疫苗疫苗质量和异常,如前面的段落中讨论(80年,81年]。因此,世界卫生组织正在考虑修订在疫苗生产方针、范围、术语和BCG疫苗的需求。讨论问题标准化,对生活和减毒BCG疫苗,这些疫苗和评价,监管机构的协商会议,BCG疫苗制造商,研究人员和项目经理在2010年组织了。减毒活疫苗结核病疫苗的发展,新的重组BCG和不同BCG菌子的表征也回顾了使用最先进的技术来修改和更新相关的各种重要问题目前的建议集中在范围、术语,制造问题,整合新的参考试剂和新的质量控制测试(82年]。有趣的是,最近的研究表明,启动的结合与重组BCGΔ等保证C他⁺rBCG并提高最有效的亚单位疫苗将提供更强大的干预措施对肺结核(83年,84年]。长期的结果对照试验的卡介苗为支持向调查人员有抱负的生产疫苗提供了类似的或改进的特征作为卡介苗的试验发现对结核病有良好的保护效果,延长疫苗接种后60年除了一些病例的肺和肺外结核85年,86年]。

10。卡介苗管理指导方针

结核病成为二战后主要问题,随后,BCG的使用是鼓励在许多国家,特别是通过联合国儿童基金会和斯堪的纳维亚然后由红十字会。主要试验建立了由英国医学研究理事会(BMRC)和由美国公共卫生署(USPHS)在1950年代早期。采用的程序BMRC提供高效防痨(86年,87年]。相比之下,BCG USPHS使用(公园或泰斯菌株给不同年龄段的tuberculin-negatives)提供很少的保护(55]。各自的公共卫生机构报道,波士顿咨询公司推荐的常规tuberculin-negative青少年在英国,而在美国,波士顿咨询集团是限于某些高危人群,但不推荐常规使用88年]。以下领域的重大政策变化,传染病控制和免疫程序,和免疫法的修正案BCG疫苗接种运动是在2001年推出了(83年,89年)根据各种日程安排(例如,在出生时,学校入口,或学校毕业)在大多数国家(82年]。

11。波士顿咨询公司的分子生物学

11.1。基因进化

BCG的导数牛分枝杆菌损失后的区域删除1 (RD1)编码ESX-1分泌系统90年]。上半年20世纪的波士顿咨询集团是由串行通行全世界,正如前面提到的上部分。在过去的几十年里,多个BCG女儿菌株生产导致基因组缺失的几个地区以及其他地区的基因组复制和突变(83年- - - - - -86年]。提供了巨大的机会的完整基因组序列结核分枝杆菌为研究重叠产生的疾病表现的分子机制牛分枝杆菌波士顿咨询公司和结核分枝杆菌和现在明显,分享99.9%的DNA。它还表明BCG菌株至少保留一些原有的毒性字符(91年- - - - - -93年]。BCG的衰减由于RD1地区的损失牛分枝杆菌和恢复RD1 BCG毒性显著增加。因为互补BCG巴斯德和至少一段应变,BCG俄罗斯,与RD1导致恢复毒性水平的特点结核分枝杆菌或牛分枝杆菌。基因研究报道削弱理论,现场RD4, RD5, RD7, RD9位点负责毒性结节中杆菌(90年]。BCG的免疫抑制的能力已(也许是最明显的特征87年- - - - - -91年]。

的一些牛分枝杆菌BCG隔离,据报道敏感乙胺丁醇,链霉素,环丝氨酸和p-nitrobenzoic酸反应积极,但是他们发现耐异烟肼、利福平、吡嗪酰胺和thiophen-2-carbonic酸酰肼。然而,最近,pyrazinamidase基因的克隆(pncA)显示一个点突变基因中是独一无二的牛分枝杆菌(94年- - - - - -98年]。因此,为了区分结核分枝杆菌和牛分枝杆菌多态性,该基因可能是一个很好的选择诊断方法。

目前使用的标准分枝杆菌培养技术在临床微生物学实验室有能力识别分枝杆菌的水平结核分枝杆菌复杂。

据报道,大多数牛分枝杆菌strainscontainspacers 40 - 43,而他们缺乏间隔3936]。1993年,Hoffner研究高度的生化菌株内异质性结核分枝杆菌复杂的分离(98年),当使用插入元素是子类型的DNA指纹图谱6110年和spoligotyping92年]。可变数目串联重复序列(VNTRs)发生的整个染色体结核分枝杆菌。分枝杆菌点缀的重复单位(MIRUs)多态VNTRs也已被证明是有用的工具在分子流行病学;他们的生物学意义还不清楚。3690年VNTR拷贝数变化在印度的临床分离株结核分枝杆菌(12张),结核分枝杆菌H37Rv TMC102(四份)结核分枝杆菌H37Ra(两到四张)牛分枝杆菌波士顿咨询公司(一份)99年]。之间的详细比较强结核分枝杆菌,牛分枝杆菌,和牛分枝杆菌波士顿咨询公司基于发表文献[14,15,17- - - - - -23),在自己的工作总结表1。

12。结论

牛分枝杆菌菌株毒力更强的牛,而古典结核分枝杆菌压力被认为是更致命的人类。BCG免疫接种的好处结核分枝杆菌感染一直是有争议的问题。它的效果并不确定,与重大安全隐患在未经治疗的艾滋病毒感染婴儿和艺术。

BCG疾病的诊断和管理是复杂的,导致在一些资源有限的环境下识别和次优护理常常由于误诊。更好的安全性和有效性资料调查以下新的BCG疫苗所需的高度。疫苗接种政策试图平衡风险和收益需要复活。各种生化测试目前是有用的方法用于识别牛分枝杆菌BCG毒性病理,尤其是烟酸积极性,在这些测试的结果不同BCG substrains之一。在世界不同地区的差异可以归因于长段落的BCG菌株亚文化在不同实验室的散度牛分枝杆菌BCG菌株适时的时间。

利益冲突

作者宣称没有利益冲突有关的出版。

确认

作者承认印度BCG特别调查委员会成员国家Jalma Kiran Katoch博士和DS Chauhan博士麻风病和其他分枝杆菌疾病研究所的阿格拉;Vanaja Kumar博士和Aleyamma托马斯博士的研究所研究肺结核、钦奈,印度的实验seed-lot卡介苗的问题;萨伦德辛格博士,药物控制器通用印度和RK斯利瓦斯塔瓦博士的卫生服务,印度为监管和行政评论。作者特别感谢VM Katoch博士,主任印度医学研究理事会和印度政府秘书,卫生和家庭福利和该委员会主席对他的技术投入和鼓励写综述。

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