多元分析Pro -血清或抗炎细胞因子和趋化因子与性别和年龄在坦桑尼亚结核性淋巴腺炎患者

文摘

目标。结核性淋巴结炎是最常见的肺外结核(TB)的女性和儿科优势,假定是由于不同的免疫反应。本研究的目的是分析结核性淋巴腺炎患者的血清细胞因子水平的差异对年龄和性别。方法。一个多路复用bead-based酶联免疫吸附试验是用来测量干扰素-γ肿瘤坏死因子-αgm - csf、il - 1β2、il - 4 IL-5, il - 6,引发,il - 10、il - 12, IL-15, IL-17水平患者的血清和健康对照组。结果。干扰素水平,γ肿瘤坏死因子-αgm - csf、il - 1β,2、il - 4和il - 6在成人患者高于在控制,而il - 12的低。儿童低水平的肿瘤坏死因子-α、gm - csf和IL-5和更高水平的2与成人患者。男性成人患者IL-17高水平和低水平的il - 12与成年女性患者。结论。有显著差异的水平循环细胞因子对性别和年龄。孩子们通常低水平的细胞因子与成年人相比,这可能使他们更容易受到影响。发现不支持女性优势是由于免疫反应的差异。

1。介绍

肺外结核病构成大约15 - 20%的结核病例。真实的通胀率可能会更高,由于不完整的报告在许多发展中国家。年度全球发病率EPTB已经增加在过去几十年由于改变结核病控制实践,传播人类免疫缺陷病毒(HIV),和人口增长。淋巴腺炎是最常见的肺外结核病与女性和儿科优势(1- - - - - -4]。孩子属于的范畴相对易感个体患结核病。妇女和儿童的机制变得更加容易患结核病的淋巴腺炎并不完全理解。结核病淋巴腺炎通常是一个独立的疾病,在淋巴结肉芽肿性免疫反应被认为是相关的保护性免疫。肉芽肿的形成是通过细胞介导免疫策划的细胞因子和趋化因子之间复杂的相互作用5]。然而,尽管一个有效的细胞介导免疫性,消灭病原体不实现,该病病程慢性(6]。参与免疫反应的调节机制结核病淋巴腺炎不清楚,和系统性的知识水平不同的细胞因子是有限的。很少有研究试图确定系统水平的细胞因子平衡少量结核淋巴腺炎患者使用体外细胞因子的生产能力的孤立的外周血单核细胞或CD4细胞⁺T细胞刺激后(7,8]。的体外刺激细胞因子的生产并不提供洞察细胞因子网络的实际状况在活的有机体内。事实上,在严重细菌感染的患者观察到的器官损伤被认为是增强有关在活的有机体内促炎细胞因子的生产,而外周血单核细胞与细胞因子在刺激患者产生大大减少从健康对照组细胞相比9]。因此,我们决定调查如果从结核病淋巴腺炎患者血清样本。目的是比较免疫反应在结核病淋巴腺炎患者性别和年龄。细胞因子小组的代表参与结核病免疫过程的光谱分析了多路复用bead-based酶联免疫吸附试验。这包括Th1 (INF -γ肿瘤坏死因子-αIL-5)和Th2 (il - 4)平衡,t细胞刺激(白介素- 2)、巨噬细胞激活(il - 1β),(引发)肉芽肿形成,限制炎症(il - 10),和其他炎性细胞因子和趋化因子(IL-15, il - 6, gm - csf和IL-17)。

2。材料和方法

2.1。病人

本研究使用血清银行从淋巴腺炎患者诊断为结核病。这些患者的流行病学研究四个地区:Babati, Karatu, Hanang Mbulu Karatu地区,坦桑尼亚(10]。这些病人是小农,cattle-keepers,游牧民族。研究人群的特点提供了表1。


	成人()	儿童()

在岁	平均28日范围16 - 75	9中值、范围2 - 14
男性()	27	10
女性()	34	15
文化积极的()	13/61	3/23
HIV阳性()	5/44	0/12
BCG接种疫苗()	45/57	21/25

=病例数;分母表示可用情况下结果的数量。

结核病淋巴腺炎的诊断是基于强大的临床证据根据国家结核病和麻风病控制项目临床指南(11),结核接触史,历史的慢性回归热,减肥,颈部肿胀不应对常见的抗生素。其次是临床医生决定治疗的完整疗程抗结核化疗。绝大多数患者伴有颈部肿胀。其他症状如发烧、疼痛,和减肥是罕见的。约50%的病人给了结核病在家庭的历史。以前的结核病治疗的历史是由大约1%的病人。颈部淋巴结是主要影响淋巴结肿大在大约89%的情况下,而腋窝、腹股沟、和肠系膜淋巴结参与疟疾病例的一小部分(10]。只有1%的患者伴随的肺结核,在99%的病人没有肺或另一个观察肺外扩散比淋巴腺炎。

坦桑尼亚血清来自23个健康献血者年龄在18岁到70被用作控制。这些血清从血库获得Muhimbili医疗中心,坦桑尼亚的首都,达累斯萨拉姆,一家(12]。分枝杆菌感染的皮肤测试或干扰素释放试验并不是表现在研究对象。BCG接种地位是由接种疫苗和疫苗接种史疤痕。

2.2。道德声明

伦理批准了在坦桑尼亚国家医学研究协调委员会。项目进行了讨论,并免除伦理间隙在挪威的主要研究者和病人资料来自坦桑尼亚。所有的参与者提供他们同意参与这项研究。在未成年人的情况下,从父母同意了。是口头同意为研究参与者从农村坦桑尼亚和不能读或写。本同意书得到伦理委员会的批准。正常的控制血清用于研究从生物获得完成后离开献血者的另一项研究来自坦桑尼亚(12]。这些血清是储存在卑尔根大学和许可使用这些在这个研究是来自坦桑尼亚的负责人和挪威。

2.3。血清的采集和存储

血从病人使用标准化的放血过程。处理和处理所有患者相似。收集血液样本无抗凝10毫升BD真空采血管Z(美国新泽西州正欲& Company)和允许凝结在室温下20到30分钟。血清分离和转移到NUNC管(NUNC /热费希尔、鲁开德、丹麦)和存储−20°C。NUNC管与身份证号码被贴上标签,确保机密性的结果。样本后运送到卑尔根大学的挪威,整除,储存在−20°C。

2.4。文化和艾滋病毒检测程序

开放的活检标本被从所有病人在开始任何抗结核化疗。标本被分为两个,一个文化,另一个用于组织学。文化的标本是放置在一个通用容器和存储在冰箱中。这些冷冻活检标本处理文化安全内阁中使用无菌技术。所有标本都净化,消化标准程序,接种到Lowenstein-Jensen蛋中37°C下孵化至少8周。

艾滋病毒检测,进行了预处理和后续测试咨询,患者保证结果会秘密地处理。艾滋病毒检测是使用单一执行百灵达ELISA测试(戴德,贝林马尔堡GmbH Emil-von-Behring马尔堡,德国)。与Wellcozyme艾滋病毒阳性病例重复重组(英国骨螺生物技术)。根据制造商的协议进行了测试。在中央肺结核分枝杆菌文化进行参考实验室(CTRL)指出Muhimbili医疗中心,在国家参考实验室和艾滋病毒检测,Muhimbili大学健康和盟军的科学,坦桑尼亚。

2.5。多路复用细胞因子Bead-Based酶联免疫吸附试验(ELISA)

检测血清中细胞因子,人类细胞因子thirteen-plex抗体珠试验(美国Biosource,贝CA)是根据制造商的指示Luminex 100系统。干扰素-γ肿瘤坏死因子-αgm - csf、il - 1β2、il - 4 IL-5, il - 6,引发,il - 10、il - 12, IL-15, IL-17量化(pg / mL)。创建一个标准曲线从三倍稀释系列预混合的标准。试验在96年进行过滤底板提供的工具包。预拌珠子涂层与目标抗体被添加到每个好,其次是50μL孵化的缓冲区。100年μ信用证的测定稀释剂随后补充道。预混合的标准和样本然后添加到井和孵化2小时。随后预混合的生物素化的探测器抗体被添加到每个孵化1小时,其次是孵化Streptavidin-RPE 30分钟。所有步骤都是在室温下进行,样品和试剂在手术过程中被蒙在鼓里。每一步之间的盘子洗了两次,每个孵化步骤进行一个旋转平台(600 rpm)。

2.6。数据管理和统计分析

使用SPSS为Windows进行了统计分析。非参数Mann-Whitney测试被用于两组比较。斯皮尔曼等级相关的表现来确定两个变量之间的关系。值小于0.05被认为是重要的。

3所示。结果

3.1。细胞因子/趋化因子在成年患者

表2展示了细胞因子水平的成人结核病淋巴腺炎患者和健康献血者来自坦桑尼亚。血清水平的干扰素-γ肿瘤坏死因子-αgm - csf、il - 1β,2、il - 4和il - 6在患者与健康对照组相比,高而il - 12水平低。血清水平的IL-5,引发,il - 10, IL-15, IL-17两组没有统计学上的差异。有一个大的数量不同的细胞因子的变化在两个病人的血清和控制。表3显示了各种细胞因子和趋化因子之间的相关性。干扰素-之间的正相关关系γ肿瘤坏死因子-αgm - csf、il - 1β、il - 6和引发。Th1细胞因子干扰素-γ和肿瘤坏死因子-α也将积极与抗炎细胞因子il - 10。


细胞因子(pg / mL)	成人患者() 中位数(范围)	健康对照组() 中位数(范围)	价值	儿科患者() 中位数(范围)	价值

干扰素-	0.0 (0 - 42.8)	0.0 (0 - 1.5)	0.001	0.0 (0 - 40.4)	0.268
肿瘤坏死因子-	8.4 (0 - 352.5)	2.5 (0 - 51.7)	0.005	3.2 (0 - 33.4)	0.015
gm - csf	35.2 (0 - 506.9)	0.0 (0 - 379.2)	0.007	0.0 (0 - 147.9)	0.023
il - 1	48.7 (0 - 6305.4)	0.0 (0 - 933.2)	0.004	4.0 (0 - 610.5)	0.338
- 2	0.0 (0 - 28.2)	0.3 (0 - 16.3)	0.038	1.0 (0 - 105.6)	0.003
il - 4	0.0 (0 - 18.5)	0.0 (0 - 4.3)	0.002	0.0 (0 - 5.4)	0.208
IL-5	1.0 (0 - 10.0)	0.5 (0 - 12.5)	0.559	0.0 (0 - 1.5)	0.001
il - 6	47.4 (0 - 25781.5)	0.0 (0 - 9355.1)	0.000	44.1 (0 - 587.4)	0.244
引发	370.4 (0 - 386578.0)	65.9 (1.6 - -2888.2)	0.071	68.2 (0 - 3551.4)	0.195
il - 10	0.0 (0 - 29.3)	0.0 (0 - 36.2)	0.560	0.0 (0 - 9.9)	0.233
il - 12	0.0 (0 - 37.8)	2.7 (0 - 15.3)	0.000	0.0 (0 - 9.5)	0.701
IL-15	0.0 (0 - 61.4)	0.0 (0 - 12.7)	0.812	0.6 (0 - 53.3)	0.385
IL-17	0.0 (0 - 133.7)	0	0.282	0	0.262

值为成人患者和健康对照组和之间的区别值为成人和儿科患者的区别。


	肿瘤坏死因子-	gm - csf	il - 1	- 2	il - 4	IL-5	il - 6	引发	il - 10	il - 12	IL-15	IL-17

干扰素-	.729	.741	.723	.058	.018	.252	.732	.551	.335	−.193	−.025	.178
肿瘤坏死因子-		.828	.724	.081	.055	.217	.674	.577	.315	−.035	.119	−.103
gm - csf			.723	.062	−.012	.230	.794	.651	.210	−.063	.075	−.051
il - 1				.213	.312	.287	.687	.539	.275	−.109	.208	.154
- 2					.150	.275	.076	−.028	.181	.183	.454	.086
il - 4						.061	−.012	.068	.034	−.207	.037	.251
IL-5							.138	下来	.241	.022	.188	−.134
il - 6								.597	.066	−.038	−.050	.050
引发									.123	−.011	−.057	.076
il - 10										−.043	.068	.218
il - 12											.459	−.171
IL-15												.011

相关在0.01级(2-tailed)具有重要意义。相关在0.05级(2-tailed)具有重要意义。

3.2。成人和儿童之间的差异在细胞因子/趋化因子

细胞因子的水平普遍较低的异常的儿童比成人高(表- 22)。然而,统计上显著的差异只是观察血清TNF水平-α、gm - csf和IL-5和2。干扰素之间有显著的正相关关系γ肿瘤坏死因子-α,gm - csf、il - 6和引发。观察不同于成年人,一个负相关IL-5和il - 12之间没有观察干扰素-显著正相关γ和肿瘤坏死因子-α与抗炎il - 10(表4)。


	肿瘤坏死因子-	gm - csf	il - 1	- 2	il - 4	IL-5	il - 6	引发	il - 10	il - 12	IL-15

干扰素-	.566	.716	.369	−.244	.389	.274	.440	.497	.151	−.200	−.111
肿瘤坏死因子-		.802	非	.028	.213	.303	.528	.648	.108	−.047	.291
gm - csf			.726	.039	.442	.527	.758	.875	.026	−.191	.154
il - 1				巨人队	.490	.646	.596	.671	−.176	−.114	.424
- 2					−.226	−.039	.122	.150	−.133	.256	.448
il - 4						.745	.341	.376	.008	−.391	−.076
IL-5							.401	.469	.070	−.538	−.038
il - 6								.842	−.190	−.282	.072
引发									−.068	−.115	.194
il - 10										−.259	−.474
il - 12											.530

相关在0.01级(2-tailed)具有重要意义。相关在0.05级(2-tailed)具有重要意义。

3.3。男性和女性之间的细胞因子/趋化因子差异成人患者

成年女性有IL-17和更高水平的il - 12的含量明显低于与男性成年患者相比(表5)。


细胞因子(pg / mL)	男() 中位数(范围)	女() 中位数(范围)	价值	文化积极的() 中位数(范围)	文化负() 中位数(范围)	价值

干扰素-	0.0 (0 - 42.8)	0.0 (0 - 30.9)	0.98	0.0 (0 - 22.4)	0.0 (0 - 42.8)	0.383
肿瘤坏死因子-	3.2 (0 - 352.5)	11.8 (0 - 73)	0.15	8.4 (0.5 - -352.5)	12.4 (0 - 72.9)	0.874
gm - csf	35.2 (0 - 507)	55.1 (0 - 457)	0.96	35.2 (0 - 506.9)	34.5 (0 - 457.7)	0.864
il - 1	72.6 (0 - 1338)	5.7 (0 - 6305)	0.51	0.0 (0 - 1338.8)	66.5 (0 - 6305.4)	0.746
- 2	0.0 (0-28)	0.0 (0 - 19.8)	0.31	0.0 (0 - 28.2)	0.0 (0 - 19.8)	0.193
il - 4	0 (0 - 9.5)	0 (0-18)	0.30	0.0 (0 - 6.8)	0.0 (0 - 18.5)	0.360
IL-5	1.5(清廉)	0.75 (0 - 6.4)	0.16	1.0 (0 - 8.1)	1.0 (0 - 10.0)	0.465
il - 6	46.4 (0 - 18979)	55.5 (0 - 25781)	0.80	46.4 (0 - 18979.1)	55.6 (0 - 25781.5)	0.825
引发	362 (0 - 27670)	419 (0 - 386577)	0.70	638.2 (0 - 27670.3)	366.4 (0 - 386578.0)	0.486
il - 10	0.0 (0-29)	0.0 (0-22)	0.96	0.0 (0 - 29.3)	0.0 (0 - 22.8)	0.513
il - 12	0 (0 - 20.7)	0.1 (0-37)	0.03	0.3 (0 - 20.7)	0.0 (0 - 37.8)	0.029
IL-15	0.0 (0 - 61)	0.0 (0-25)	0.77	0.6 (0 - 21.1)	0.0 (0 - 61.4)	0.223
IL-17	0 (0 - 134)	0	0.04	0.0 (0 - 26.1)	0.0 (0 - 133.7)	0.638

男性和女性之间的差异和价值值差别文化积极和消极的结核病患者。

3.4。细胞因子/趋化因子水平与分枝杆菌文化的关系

文化反映了损伤检测分枝杆菌的杆状的较高的负载,进行了比较,他培养阳性和culture-negative案例来看看这种差异反映在免疫应答。成人患者中,培养阳性13例(21%),这些情况下与culture-negative相比有更高水平的il - 12例(表5)。积极培养阳性患者只有IL-15白介素相关。其他细胞因子的水平并没有统计上的不同。儿童文化研究结果可供23例和3(13%)例培养阳性。细胞因子的水平并没有统计上的不同的两组之间。成人和儿科患者合并时,培养阳性的差异和culture-negative病例是类似于成人患者。

4所示。讨论

致病性分枝杆菌被刺激免疫反应的方式根除病原体尚未完全实现和模拟免疫反应不当导致组织破坏和疾病的进展,而不是实现根除感染(5,13- - - - - -15]。在这项研究中有更高水平的促炎细胞因子干扰素-γ2,TNF -α和趋化因子gm - csf、il - 1β,il - 6在结核病例比控制。抗炎细胞因子il - 10的水平和IL-5将平衡促炎细胞因子之间没有不同的结核病例和控制。这些发现暗示一个相对缺乏抗炎细胞因子,从而抑制免疫反应降低结核分枝杆菌可能负责疾病进展。

低水平的TNF -α从儿童与成人和gm - csf血清的免疫反应可能表明儿童可能不是那么有效,在成人控制结核病gm - csf和TNF -α已经增加抗分枝杆菌感染(16,17]。这也许可以解释的优势增加结核病儿童淋巴腺炎。最近的一项研究的确表明,健康的儿童通常分泌低水平的细胞因子相比成年人(18]。这项研究的一个弱点是,我们没有控制的同龄健康儿童血清。因此,儿科患者的血清水平并不比控制。

更高的女性多数成人结核病淋巴腺炎被认为是由于不同的免疫反应(2,19]。在这项研究中女性患者IL-17和更高水平的il - 12水平较低与成年男性患者相比。生产IL-17负监管的il - 12所示人类T细胞(20.]。最近的发现表明角色IL-17-producing Th17细胞与早期结核病,但瞬态Th17破裂显然有助于保护而持久的Th17活动引起病理(21- - - - - -23]。IL17之间的平衡和IL12可能部分解释女性比男性的易感性增加。然而由于大分散的数据和一些观察低于检出限的测定,很难做出任何公司的结论。还需要进一步的研究来理解这些差异的重要性。

在这项研究中,il - 12 p40活动性结核病患者浓度低于健康对照组。矛盾的是,患者积极的文化明显比culture-negative结核病患者血清il - 12水平较高。考虑到il - 12的重要作用在结核病和保护性免疫反应,积极文化与分枝杆菌负担更高,很难解释这一发现。白介素相关积极只有IL-15在所有患者和培养阳性患者。这两种细胞因子可以激活自然杀伤细胞的功能(24]。然而没有区别在其他细胞因子/趋化因子的水平之间文化积极的和消极的结核病患者表明淋巴腺炎严重程度可能导致主要来自免疫反应而不是细菌负荷的组织。

5。结论

与控制相比,结核病淋巴腺炎患者分泌更多的促炎细胞因子和趋化因子,除了il - 12,而抗炎细胞因子的水平并不表明不适当的免疫刺激作用不同疾病的发病机理。有显著差异的水平循环细胞因子对性别和年龄。孩子们通常低水平的细胞因子相比成年人,并显著降低TNF -α儿童和gm - csf表明,免疫反应可能不是那么有效,在成人这可能使他们更容易感染结核病。女性患者IL-17和更高水平的il - 12水平较低与男性患者相比;然而这些研究结果不支持女性多数是由于免疫反应的差异。

信息披露

研究赞助商没有参与这项研究的设计,收集、分析、解释数据;在论文的写作;在决定提交投稿。

利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

确认

作者感谢博士说自我Muhimbili大学健康科学学院和后期罗尔德·Matre教授微生物学和免疫学(挪威高等教育委员会的计划发展,研究和教育(NUFU),项目没有。44003 PRO 42.2.91),卑尔根大学的控制血清。他们也感谢安妮奇怪Mørkve教授和博士马Dyrhol里瑟的建设性的评论。本研究支持的基金从卑尔根大学和Helse-Vest,挪威与健康有关的研究资助机构。

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结核病研究和治疗