的广泛耐药结核病患病率多药物耐药性肺结核隔离在津巴布韦存档

文摘

我们进行了一项横断面研究二线药物的耐药性的耐多药结核病隔离归档模式和遗传多样性BRTI-TB实验室,哈拉雷,2007年1月至2011年12月。数据进行公开二线药物。广泛耐药结核菌株被定义为耐多药结核病菌株与抗卡那霉素和氧氟沙星或卷曲霉素和氧氟沙星。应变类型被spoligotyping确认。没有抵抗任何二线药物所示分离株的73%,以23%对一个或两个药物而不是会议广泛耐药结核的定义。26共享类型被确定,和18(69%)与先前存在的共享类型在当前出版spoligotype数据库。11的18个集群坐4主要(> 6隔离/共享类型)中被确认。最、最丰富的类型是坐1468 (LAM 11-ZWE) 12(18%)隔离和坐53 (T1)和6(9%)分离,分别。广泛耐药结核菌株在津巴布韦很罕见,但高比例的“pre-XDR-TB”菌株和治疗失败病例的担忧。耐多药结核病菌株的遗传多样性显示没有明显的关联和耐药性。

1。介绍

结核病是仅次于人类免疫缺陷病毒(HIV)死亡的主要原因是由于一个传染病。尽管全球结核病发病率在下降(从1300万年的2010增加到1200万年的2011人)(1),结核病仍然是非常大的负担。地理上,美国和欧洲的贡献只有7.3%的全球负担,行动得以实现,很大程度上是因为巨大的金融、基础设施和人力资源用于控制的努力。然而在资源有限的设置情况截然不同。亚洲和非洲贡献了全球结核病负担的59%和29%,分别。在亚洲,中国和印度结核病负担最高的两个加起来占38% (12011年全球结核病负担。在非洲区域,9个国家(南非、津巴布韦、刚果民主共和国、坦桑尼亚、埃塞俄比亚、肯尼亚、尼日利亚、乌干达和莫桑比克)在22个结核病高负担列表与南非在2011年结核病负担最高的地区。在同一时期,估计艾滋病毒合并感染是全球结核病发病率的13%,撒哈拉以南非洲地区占80% (1)的负担。结核病/艾滋病毒合并感染相关的死亡人数估计达到040万,约占总数的三分之一与结核病有关的死亡报道2011年(1]。

广泛耐药结核病被定义为耐药结核病(mdr - TB) +耐氟喹诺酮类和至少三种注射二线药物(阿米卡星、卡那霉素或卷曲霉素)。广泛耐药结核感染是非常难以治疗和高死亡率为特征。与任何其他公共卫生问题,广泛耐药结核的出现和传播被认为是由于许多因素,虽然人力资源短缺,不恰当的卫生基础设施、药品不足可能是更重要的原因。全球识别广泛耐药结核的国家数量增加从58 2010年1月2)84到2011年底1]。在2008年总共23 760年广泛耐药结核病例报道,与900年的2011增加到27个。

当前结核病全球数据估计,9.0%的耐药结核病(mdr - TB)是广泛耐药结核病例。前苏联的国家,印度和中国有广泛耐药结核病的全球最大的负担3- - - - - -5),爱沙尼亚报告一个广泛耐药结核负担18.7%的耐多药结核病例(1]。在撒哈拉以南非洲,第一线药物敏感性测试(DST)覆盖很差和二线DST覆盖几乎是不存在的在国家层面上。2011年,据估计,只有0.2%的230万个新结核病例报道在撒哈拉以南的非洲(DST结果1]。到目前为止只有16/53的非洲国家,至少报告了一例广泛耐药结核,其中大部分来自独立的研究活动,而不是在全国范围内获得的数据。南非最高的广泛耐药结核占地区疫情报告自2006年以来,各省(1,6]。

迄今为止的津巴布韦没有报告任何广泛耐药结核病例,这是不寻常的考虑到邻居的四个报告至少一个广泛耐药结核病例,2011年底(1,7]。鉴于大津巴布韦和邻居之间的人口流动,造成2006 - 2008的经济危机,预计广泛耐药结核是津巴布韦的报道。缺乏数据的广泛耐药结核的趋势可能是由于穷人DST覆盖率(目前是0.8每500万)和二线DST的缺乏结核病文化实验室(1]。目前,有两个实验室结核病文化设施:国家结核病参比实验室在布拉瓦约(NTBRL)和国家微生物参考实验室(NMRL),结核节,在哈拉雷。

2。材料和方法

2.1。研究设计

这是一个横断面研究所有可用的存档耐多药结核病隔离从BRTI检索/ NMRL结核病实验室进行进一步分析。

2.2。分离源

实验室的历史回顾DST记录是为了发现耐多药结核病隔离标识在BRTI / NMRL结核病实验室2007年1月至2011年12月。耐多药结核病的列表记录产生的隔离审查被用来定位和检索存档隔离形式实验室存储库。只有第一个包括耐多药病人的隔离,不包括多个隔离形式相同的病人。所有可用的隔离被检索。另一个记录审查“请求检查”形式提交给实验室连同原来的病人标本做是为了收集病人的人口统计数据。数据在年龄、性别、结核病治疗历史,原产地和省收集使用编码形式。

2.3。耐多药结核病从存储介质隔离复苏

隔离从冰箱中检索,允许解冻到室温。两个循环的Trypticase酱油汤(TSB) /隔离,被接种到平原LJ斜坡和孵化37°C。山坡被孵化的最大增长8周,每周检查。纯积极隔离的殖民地被刮出纯殖民地MTB收获从LJ斜坡上使用它们作为二线DST的培养液。剩余的纯殖民地被收集并存储在0.5毫升无菌蒸馏水−80°C DNA提取供以后使用。

2.4。二线7日DST h10麦德琼脂

二线DST的重新执行隔离使用比例方法h10麦德琼脂(7日8]。二线药物使用卷曲霉素、卡那霉素、乙硫异烟胺和氧氟沙星。结核分枝杆菌的一个铂环量殖民地被添加到4.5毫升的20%补间80包含玻璃珠和放置在一个漩涡1 - 2分钟,直到浊度等于1号麦克法兰的标准。体积为0.5毫升的悬架被用于制造系列稀释10⁻¹,10⁻²,10⁻³,10⁻⁴每个隔离。10⁻⁴和10⁻³连续稀释接种到两个普通媒体象限(控制)和10⁻²稀释接种象限与药物使用媒体。每个接种培养皿被密封在一个聚乙烯袋保持水分,孵化在37°C最多为4周,每周和检查增长。增长是由光滑的存在表示稻草颜色的殖民地。耐药药物填充媒体解读为增长明显超过10的增长⁻³和10⁻⁴连续稀释相同的隔离无毒媒体。

2.5。DNA提取

提取基因组DNA用于spoligotyping、再生冰冻的耐多药结核病隔离被解冻全能料理机60°C。70年μ美国L 10% SDS(σ)和50μ10毫克/毫升蛋白酶K L(美国σ)被添加到样本解冻和孵化1小时60°C在400 rpm全能料理机。100年μL 5 M氯化钠和cetyltrimethylammonium溴铵(CTAB)(水浴预热到60°C)被添加和混合反演进一步孵化前1小时60°C和400 rpm。混合培养在−70°C 15分钟前被允许解冻和reincubated 15分钟60°C和400 rpm。700年μ美国L氯仿/异戊醇(σ)(24:1)添加和混合物在13000转离心10分钟。由此产生的上层水相转移到一个干净的包含700管μ美国L冷异丙醇(σ)和孵化一夜之间在4°C。第二天,解决方案是离心10分钟13000 rpm,上层的丢弃。管是用100年μ美国L(80%乙醇(σ),使离心10分钟13000 rpm。上层清液都被丢弃而粒DNA颗粒脱水resuspended前50μL DNase-free水和保持在−40°C。

2.6。Spoligotyping

Spoligotyping耐多药结核病的隔离都使用了从罗勒属Spoligotyping工具BioSolutions(印度)如前所述9]。spoligotype签名生成被编码成二进制格式使用以下代码:1 =黑点,0 =没有黑点。生成的二进制代码是进入一个Excel电子表格并与在线发表spoligotype数据库MIRU-VNTRplus [10),通过相似性搜索进行分配spoligotype基于应变血统并在数据库中搜索类似的类型。

3所示。结果

86耐多药结核病隔离被识别和检索从BRTI / NMRL结核病存档。这些42(49%)与常规标本(从政府转诊医院派)和44(51%)从研究标本分离(从结核病研究网站发送)。实验室记录的86年确定为geodemographic数据隔离了。20(23%)隔离后未能成长亚文化到新鲜LJ媒体,这些被排除在二线DST spoligotyping实验。

3.1。耐多药结核病病人的人口统计

研究人群包括32 36(42%)(37%)的男性和女性,性别数据不能用于18(20.9%)的患者。年龄中位数和四分位范围(差)33年(批准),有23%的患者年龄数据丢失。总共有29例(34%)隔离来自患者居住在哈拉雷都市;11(13%)被孤立的马尼卡兰省,从西马绍纳兰省7例(8%),8例(9%)从西马绍纳兰省,从中部省4(5%),1例(1%)分别来自马塔布拉瓦约大都会和北部省份,和5个(6%)病人在马塔贝南省(见表1)。

14(16%)分离株的耐异烟肼和利福平,仅4(5%)耐异烟肼、利福平、乙胺丁醇和,和7(8%)耐异烟肼、利福平、链霉素,46(54%)是所有一分之四行抗结核药物。新结核病例占3(4%)的隔离,33(38%)来自治疗失败的情况下,从结核病复发病例7例(8%),1例(1%)治疗不履行者。

总共有66(77%)隔离成功亚文化在LJ,随后进行二线药物耐药性检测。没有任何抵抗的二线药物在隔离的48例(73%)。抗卡那霉素、乙硫异烟胺被隔离的3例(5%),而1(2%)分离抗乙硫异烟胺和氧氟沙星。十四个分离株(21%)只对乙硫异烟胺。

3.2。Spoligotyping

总共24坐在被确定和18(69%)与先前存在的共享类型在数据库中。其余6共享类型不匹配任何隔离在MIRU-VNTRplus数据库(10]。绝大多数(11/18)确定共享类型的集群(2个或更多的隔离同坐),和这四个主要(> 6隔离/共享类型)集群被确定。最大的是坐1468 (LAM 11-ZWE) 12(18%)隔离,坐1(北京)8(12%)、坐60 (LAM 4) 7(11%),然后坐53 (T1)和6(9%)隔离(表2)。这四个主要的共享类型占一半的基因分型的隔离。三个分离株与孤儿共享类型被确定属于东非印度家庭,三林家族的,1从新德里/ CAS的家庭,从乌干达1家庭。

3.3。协会的措施

表3由1号线显示基于spoligotype MTB应变血统分层DST模式和结核病治疗的历史。结核分枝杆菌之间没有明显联系应变血统和1号线DST模式(结核分枝杆菌之间价值0.57)和应变血统和结核病治疗历史(值0.88)。

4所示。讨论

耐多药结核病和广泛耐药结核病的出现是一个主要的全球卫生问题,如高DR-TB结核病控制活动造成严重后果,特别是在结核病和艾滋病毒负担高的环境中,高死亡率和发病率一直与广泛耐药结核/艾滋病毒合并感染密切相关。全球结核病的数据报道,2011年估计有9.0%的耐多药结核病例,然而很少广泛耐药结核DR-TB数据在非洲由于能力有限地区执行DST的实验室。考虑到非洲包含25%的全球结核负担,80%的艾滋病毒合并感染,因此DR-TB流行地区的数据基本指导结核病控制规划和管理政策。

分析了耐多药结核病的结核患者隔离在这个研究主要是年轻,平均年龄33年的(IQR:批准)。在非洲的其他研究显示类似的年龄分布(11,12耐多药结核病患者。研究在亚洲也报告类似的发现与耐多药结核病患者的平均年龄33岁。耐药性年龄分层的数据是非常重要的在监视的耐药趋势因为高比例的耐药病例在年轻的年龄组可能表明最近的传播。在老年群体中,高耐药的比例可以复活旧感染的指标。

在这项研究中,高比例的“请求检查”形式忽略了数据在年龄(23.3%)、性别(20.9%)、地理起源(24%)、历史和结核病治疗(48.8%),强调贫困数据收集由护士和医生请求结核病检查病人。这提出了一个挑战,有效的监测和监测耐药性的模式和趋势,为病人的传记和临床数据的驱动因素是必不可少的理解结核病和该疾病的可能危险因素。有效的报告的数据减少了需要资源有限的国家,如津巴布韦,进行定期调查,昂贵和劳动力密集型产业。定期收集数据是一个简单和有效的方法监测结核病耐药模式和趋势随着时间的推移,不需要昂贵的调查。

在我们目前的研究中,最大的耐多药结核病组(38%)隔离是结核病治疗失败病例。到2012年底,据估计,全球20%的耐多药结核病例来自先前治疗结核病例(1]。以前治疗的耐多药结核病例的比例显示,这项研究是高于全球平均水平,这可能是由很多因素来解释。分析了耐多药结核病隔离在这个研究中被存档的2007年1月至2011年12月,一段期间,津巴布韦正在经历一场经济衰退。经济危机影响卫生服务交付。药物短缺和训练有素的人员可能导致大量的结核病患者治疗失败。津巴布韦也是一个艾滋病毒负担沉重的国家,全国70%以上的结核病病例被艾滋病毒合并感染。研究表明,由于免疫妥协的艾滋病患者,他们可能有结核病复发事件。艾滋病患者接受抗逆转录病毒治疗高危也可怜的结核病治疗依从性由于高丸负担。一些艺术药物也被记录与抗结核药物有不良结果管理。这些因素综合在一起增加治疗失败的风险和发展中耐多药结核病。

大部分(53%)的耐多药结核病隔离显示抗所有一分之四行药物(异烟肼、利福平、链霉素和乙胺丁醇)。病人依从性差和药品供应中断已被证明为耐多药结核病菌株的出现。这样的患者生物构成挑战国家结核病项目管理和治疗。当治疗耐多药结核病例是国际公认的实践基地第二行方案对DST结果(13]。大部分的耐多药结核病患者抵抗所有一线药物的地方一个巨大的经济负担国家作为二线药物往往更加昂贵,需要延长治疗时间,常常有毒(13- - - - - -15]。

在这项研究中,高比例的“请求检查”形式忽略了数据在年龄(23.3%)、性别(20.9%)、历史和结核病治疗(48.8%),强调贫困数据收集由护士和医生请求结核病检查病人。这提出了一个挑战,有效的监测和监测耐药性的模式和趋势,病人传记和结核病临床数据是理解的关键驱动因素和该疾病的可能危险因素。有效的报告的数据减少了需要资源有限的国家,如津巴布韦,进行定期调查,昂贵和劳动力密集型产业。定期收集数据是一个简单和有效的方法监测结核病耐药模式和趋势随着时间的推移,不需要昂贵的调查。

结核分枝杆菌广泛耐药结核菌株被定义为菌株耐异烟肼和利福平(即。,MDR-TB), plus resistance to a fluoroquinolone and any second line anti-TB injectable aminoglycoside. In this study, the drugs evaluated were ofloxacin, aminoglycosides, kanamycin, and capreomycin. Therefore in the context of our study an XDR-TB strain would have been resistant either to kanamycin and ofloxacin or to capreomycin and ofloxacin. Our study did not identify such resistance patterns, and so there were no XDR-TB strains. A large proportion (73%) of the MDR-TB isolates showed susceptibility to all 2nd line drugs. The remaining 27% of the isolates were shown to be resistant to one or more of the 2nd line drugs but did not meet the definition of XDR-TB. TB strains that are resistant to isoniazid and rifampicin and either a fluoroquinolone or an aminoglycoside, but not both, are termed “pre-XDR-TB” strains.

2011年底,津巴布韦的邻国(博茨瓦纳、莫桑比克、南非和赞比亚)发现至少一个广泛耐药结核菌株(1]。由于津巴布韦的经济状况在2007年至2009年之间,有大量的人口流动,从她的邻居,特别是南非的耐多药结核病高负担国家之一,报告了大量的广泛耐药结核病疫情(12,16- - - - - -18]。因此本研究推测,广泛耐药结核菌株可以导入到国家在这一时期,因此将确定在耐多药结核病隔离存档。然而本研究未能识别任何广泛耐药结核菌株可能是由于很多因素。

这一问题一直争论不休的诊断准确性和重现性的一些方法用于执行二线DST (19- - - - - -21]。这种共识的缺乏导致了缺乏绝对的二线DST的黄金标准。二线DST尤其困难,因为一些二线药物的临界浓度非常接近的最小抑制浓度(麦克风);因此,麦克风与阻力的变化非常小(20.,22,23]。需要很多的研究对规范第二线中等收入国家的各种DST方法可用。h10麦德7日比例方法一直是黄金标准二线DST在欧洲和美国在过去的20年中,但最近的指导方针在2号线DST推荐基于MGIT DST方法(13,24- - - - - -26]。

这项研究显示,大部分(27%)的pre-XDR-TB菌株。在全球范围内,pre-XDR-TB菌株被发现的数量增加了。最近的一项研究显示在尼日利亚pre-XDR患病率为17% (11]。另一项研究在印度报道pre-XDR-TB患病率42%的耐多药结核病例(27]。pre-XDR-TB的出现是一个主要关注结核病控制项目在津巴布韦,这突显出可能影响使用fq和氨基甙类抗生素治疗nontubercular感染。然而,绝大多数(14/18)pre-XDR-TB菌株鉴定的研究抗乙硫异烟胺。有很多问题在第二行乙硫异烟胺DST的使用。乙硫异烟胺尚未标准化的麦克风23,28),因此其DST结果的再现性是有问题的。也thermoliable乙硫异烟胺的性质使它容易退化在媒体准备,从而增加假阳性结果的可能性。

本研究相关的遗传多样性也耐多药结核病的样品分离由基因型决定的。66耐多药结核病隔离输入使用spoligotyping和提出LAM spoligotype家庭作为主要的应变类型(50%),其次是T家庭(13.6%)和最后的北京家庭(11.9%)。林家族显示最高的多样性与9坐在林11 ZWE(1468)主要的17.9%。T家人3(73年,53岁,37),和北京家族菌株都有坐1。

林的优势11 ZWE(1468)预计这个坐被认为是主要的应变循环在津巴布韦通过之前的研究(29日]虽然LAM spoligotype家庭也被描述为主要应变循环邻国津巴布韦国家(7,29日- - - - - -31日]。T家庭的存在也将是一个占主导地位的文献报告的3株结核感染[在非洲32),以及哈勒姆和林的家庭。研究描述MTB应变循环在非洲不同地区的多样性也显示类似的优势LAM spoligotype [33- - - - - -35),尽管有不同。

有趣的是,北京的家人没有见过在研究结核分枝杆菌描述压力循环在津巴布韦。然而这项研究有望观察北京株,据报道,这一毒株的全球分销是在增加36,37]。这种应变类型也被报道在邻国津巴布韦国家,与南非报告相当比例的这些菌株被分离耐多药/广泛耐药结核病病例(31日,38]。

已经有很多假设关于北京应变之间的关系在最近的出版物和耐药性39- - - - - -42),观察显示增加耐药的细菌健身北京株(39,40]。然而,结核分枝杆菌的基因组突变导致北京菌株耐药性导致减少健身成本(41,43]。这减少健身成本解释了为什么北京株没有接管的大部分耐药结核病暴发流行的毒株和结核病流行人群。有趣的是这个研究表明,所有菌株分为北京有相同的坐,这可能显示同样的感染源,或者北京应变循环在津巴布韦是高度保守的导致低家庭的多样性。

本研究显示没有明显的关联,当MTB应变类型分层结核病治疗的历史()和一线药敏资料()。这些结果将作为特定应变类型之间没有明显的联系和耐药性已被报道。研究也是有限的力量来检测显著的应变之间的联系类型和耐药性由于小样本大小用于这项研究。

5。结论

尽管小样本量归纳研究结果,本研究未能找出任何广泛耐药结核隔离,但pre-XDR-TB的高比例(27%)可能是一个可能的未来的指标在津巴布韦广泛耐药结核的出现。在这项研究中没有描述的坐在不同的报道以前在津巴布韦。研究还未能确定坐据报道,在周边国家引起广泛耐药结核病和耐多药结核病。

利益冲突

作者宣称没有利益冲突有关的出版。

确认

Tichaona Sagonda Fogarty国际中心的支持下,国家卫生研究院(NIH-USA),通过国际临床、操作和卫生服务和培训奖(ICOHRTA)计划,BIMR(奖。U2RTW007367)。Tichaona Sagonda也收到教授的实验室训练r·j·威尔金森CIDRI集团,传染病和分子医学研究所、南非开普敦大学。

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