初始Antituberculous方案与更好的药物渗透进入脑脊液减少艾滋病病毒感染的结核性脑膜炎患者死亡率:艾滋病毒观察性队列研究的数据

文摘

结核性脑膜炎(TM)是最致命形式的结核病。将近三分之二的HIV感染患者TM模,和大多数死亡发生在一个月内。当前TM的治疗包括使用药物渗透到差的脑脊液(CSF)。在这项研究中,我们报告死亡率之前和之后执行一个新antituberculous方案(ATR),比标准更高的药物渗透CSF ATR在最初的治疗艾滋病毒的TM队列研究。新ATR包括左氧氟沙星、乙硫异烟胺、吡嗪酰胺和双剂量的利福平和异烟肼和给出平均的7天(四分位范围6 - 9)。与绝对相关联的新ATR是21.5%(95%可信区间(CI), 7.3 - -35.7)减少死亡率在12个月。在多变量分析中,独立与死亡率相关的因素是使用标准的ATR和新的ATR(风险比2.05;95%置信区间,1.2 - -3.5),而不是在抗逆转录病毒治疗,低CD4淋巴细胞计数和血清白蛋白水平低。我们的研究表明,一个初始ATR加剧,可能会导致更高的活性药物浓度CSF,有益的影响与艾滋病毒相关的TM的生存。

1。介绍

在2011年,有870万事件肺结核病例(13%的艾滋病毒感染患者)和140万人死于结核病(30%的艾滋病毒感染患者)1]。non-HIV感染患者的死亡率为25%和67%的艾滋病毒感染患者,结核性脑膜炎的所有形式的结核病死亡率最高(2]。此外,结核性脑膜炎是更常见的在艾滋病毒感染者和可以包含多达19%的艾滋病毒相关结核病病例(3,4]。

目前,结核性脑膜炎的治疗包括药物和剂量与其他形式的结核病(5- - - - - -7]。而异烟肼和吡嗪酰胺有良好的脑脊液(CSF)渗透、CSF中利福平浓度可能不会达到的最小抑制浓度肺结核、乙胺丁醇和链霉素脑脊液渗透差(2,8]。在二线药物,左氧氟沙星、乙硫异烟胺和环丝氨酸有良好的渗透在CSF (8- - - - - -10]。在第二阶段随机对照试验研究莫西沙星和更高的安全静脉注射剂量的利福平在治疗结核性脑膜炎的前两周,使用更高剂量的利福平与生存相关受益11]。这些数据表明,增加初始治疗结核性脑膜炎的脑脊液渗透可能降低其死亡率。

大部分的死亡由于结核性脑膜炎(一个月内发生4,12]。因此,降低死亡率的干预措施应该被执行期间的早期治疗。在这项研究中,我们报告死亡率之前和之后执行一个新antituberculous方案(ATR)更高的药物渗透CSF比艾滋病毒相关的标准方案在最初的治疗结核性脑膜炎。

2。患者和方法

2.1。设置

本研究在公益性的地区,印度。农村发展信托(RDT)是一个非政府组织,为艾滋病病毒感染者提供免费医疗。韦森特费雷尔HIV队列研究(VFHCS)是一个开放的队列研究艾滋病毒感染患者参加RDT医院(13,14]。2009年9月以来,前瞻性地收集患者的临床资料。

在这项研究中,我们选择所有例结核性脑膜炎的诊断从2010年6月6日到2013年4月1日在艾滋病毒感染的成年人生活Bathalapalli RDT医院的公益性。病人的选择从数据库2013年5月27日被处决。患者未达到该标准明确,可能或可能被排除在分析结核性脑膜炎(15]。细菌培养和隐球菌抗原测试进行CSF排除其他原因的脑膜炎。

2.2。治疗

所有患者住院。2012年1月29日之前,患者接受标准的日常ATR口服一次,也就是说,300毫克的异烟肼,利福平450毫克,乙胺丁醇800毫克,吡嗪酰胺1500毫克。2012年1月29日之后,患者接受一次新的口服每日ATR,包括异烟肼600毫克,900毫克利福平,吡嗪酰胺1500毫克,左氧氟沙星750毫克、乙硫异烟胺750毫克。因此,我们增加了一倍剂量的利福平和异烟肼、乙胺丁醇,CSF差的药物渗透、左氧氟沙星、乙硫异烟胺被替换下场,有更好的脑脊液渗透(16]。虽然异烟肼具有良好的脑脊液渗透,其用量增加由于其杀菌作用在治疗的第一天17]。只在给定的新ATR承认,所以一旦临床观察改善病人的新ATR出院标准ATR。出院后,两组患者治疗至少九个月根据印度结核病指南(18]。所有患者接受吡哆醇50毫克每日在整个课程。并抗结核药物治疗通常生成

深静脉血栓形成的预防皮下肝素钠(每12小时5000 IU)给所有病人在住院期间。静脉注射地塞米松和ATR第一天,迅速锥形如果观察临床改善。典型的方案是第四地塞米松16毫克每6小时3 - 4天,地塞米松第四8毫克每8小时3 - 4天,然后口服强的松出院前40毫克每天一次。放电后,强的松减少10毫克每两周,所以糖皮质激素停止8周后出院。癫痫患者接受装载口服800毫克的剂量丙戊酸钠酸,然后600毫克每8小时。如果癫痫发作控制,进一步减少至400毫克每8小时出院前进行。

2.3。定义

指定病人的社区是由病人的自我认同。预定种姓社会在传统印度教种姓等级和边缘化,因此,受社会和经济排斥和劣势。部落社区计划通常是有限的地理上孤立的经济和社会接触其他人群。安排的种姓和安排的部落被认为是社会弱势群体,积极支持歧视计划由印度政府(19]。抑郁患者的意识水平定义混乱,迷失方向,或昏迷,但格拉斯哥昏迷评分没有计算。

2.4。统计分析和伦理语句

使用占据统计软件进行统计分析(美国占据公司发布11大学城,TX)。这项研究的主要终点是评估患者接受标准的ATR的死亡率与新ATR,所以比较方法。时间是衡量从ATR开始到死亡。没有死亡的患者在研究期间被审查最后访问日期。原油和多变量Cox比例风险模型回归分析。比例风险假设是评估执行对数生存曲线基于Schoenfeld残差(20.]。CD4细胞计数、钠、血红蛋白和白蛋白没有在12日,14日,8和10例,分别。包括这些病人在多变量分析中,缺失值被链方程估算使用多个罪名假设随机丢失(21]。在敏感性分析中,我们只使用这些案例也进行了多变量分析和完整的信息。研究伦理委员会批准的RDT机构审查委员会。

3所示。结果

我们发现213例结核性脑膜炎的诊断VFHCS数据库。在回顾所有情况下,10例结核性脑膜炎排除不满足标准(15]。203例患者纳入分析,138收到标准初始ATR和65收到了新的ATR。患者的基线特征提出了在桌子上1。平均年龄是36年和近三分之一是女性。三分之一的病人属于弱势社区,5%的人无家可归,一半以上都是文盲。41%已经开始艾滋病毒抗逆转录病毒治疗之前的诊断结核性脑膜炎和前集有一个20%的肺结核。44%向医院抑郁的意识,和中位数107细胞/ CD4淋巴细胞计数μL .在演讲中钠、血红蛋白、白蛋白和132毫克当量/ L, 10.3 g / dL,分别和3.4 g / dL。我们并没有发现显著差异病人标准ATR和新的ATR(表1)。患者接受新的ATR和并没有死在第一次承认,新的ATR 7天持续时间的中位数(四分位范围(差),6到9;范围3 - 24)。体重测量102名患者接受标准的ATR和50个病人新ATR和平均体重43公斤(38 - 48)差和44公斤(IQR 40 - 50),分别。因此,在患者体重测量,平均剂量的异烟肼和利福平是7毫克/公斤(差6.3 - -7.9)和10.5毫克/公斤(差9.4 - -11.8),分别为该集团接受标准的ATR和13.6毫克/公斤(差12 - 15)和20.5毫克/公斤(IQR 18 - 22.5),分别为该集团接受新的ATR。在接受标准的ATR,跟踪中值为7.5个月(差0.4 - -23.5),在第一次启动后12个月内的ATR, 70名(51%)患者死亡,5(4%)输给了跟踪,63(46%)病人还活着。组接受新的ATR较小的随访期间,平均4.2个月(IQR 1.9 - -9.3),因为最近在医院治疗实施。在研究期间,19例(29%)患者死亡,43(66%)三个月内参加了医院在研究期结束前,和3(5%)三个月内没有出席医院在研究期结束之前。

图1介绍了kaplan meier生存估计初始ATR。这项研究涉及2070.4 person-months。患者接受了新的ATR病人死亡率显著低于标准ATR (值= 0.019)。估计绝对死亡率降低的ATR在1、3、6和12个月为10.5%(95%可信区间,−2 - 23),13.5%(95%可信区间,0.005−27.4),14.6% (95% CI, 4.6 - 28.8)和21.5%(95%可信区间,7.3至35.7),分别。

原油和多变量分析的因素与死亡率展示在表相关联2。新ATR相比,标准的ATR有危害的风险调整死亡率为2.05 (95% CI, 1.21 - -3.42)。在敏感性分析中只包括那些病人没有缺失值,死亡率和ATR的标准之间的关系也具有统计学意义。其他因素与死亡率相关发现没有得到抗逆转录病毒治疗和在抗逆转录病毒治疗< 6个月,CD4淋巴细胞计数< 50个细胞/μL和血清白蛋白< 3.8 g / dL。kaplan meier生存的估计,血清白蛋白水平,CD4淋巴细胞计数和抗逆转录病毒治疗期间在结核性脑膜炎呈现在图2。

4所示。讨论

在这项研究中执行一个“真实的”资源有限的环境中,使用一个初始ATR更好的脑脊液药物渗透与估计绝对在12个月的死亡率降低21.5%,和其他变量调整后,病人的标准ATR有两倍的死亡风险比病人新ATR。如果这些发现证实了其他研究,这项研究的结果可能会改变最初的艾滋病感染的结核性脑膜炎病人的管理。

这项研究的结果也增加了文学通过展示新与艾滋病毒相关的结核性脑膜炎的预后因素,可以在资源有限的环境中使用。患者接受抗逆转录病毒治疗的结核性脑膜炎患者死亡率有显著低于没有开始抗逆转录病毒治疗。这可能是解释的事实在抗逆转录病毒治疗的患者可能是无症状的时候启动艾滋病毒治疗。在这些情况下,结核性脑膜炎后可能已经暴露了免疫恢复由于抗逆转录病毒疗法(22),这表明这些先进形式的结核性脑膜炎患者有一个低于那些没有艾滋病毒治疗。按照先前的研究[23),患者的CD4细胞数较低风险更高的死亡率。但也许更有趣的是什么资源有限的设置是,低水平的血清白蛋白与死亡率密切相关。在低血清白蛋白水平已经与艾滋病毒相关的死亡风险更高结核病和启动抗逆转录病毒治疗的患者(24,25]。目前的研究表明,血清白蛋白可以作为低成本与艾滋病毒相关的结核性脑膜炎的预后因素。

这项研究有一些局限性。与临床试验,观察性研究可以偏见由于未知的混杂因素。这是一个回顾性研究反映了常规临床实践在一个资源有限的设置。尽管我们使用的定义可能的结核性脑膜炎的最低标准病人被纳入分析(9,15),这项研究并不是为了正确分类的情况下,可能的或明确的结核性脑膜炎。我们没有执行分枝杆菌培养和药物敏感性测试,所以我们不知道的比例在每组患者耐药结核病。格拉斯哥昏迷评分的患者没有计算。因此,我们不知道病人标准ATR是否比病人更沮丧的意识水平ATR。然而,尽管没有统计学意义,抑郁患者意识较高的比例在新的ATR组(分别为50.8%和40.6,值= 0.17)。新ATR耐受性良好,我们没有观察到任何严重的药物不良反应。然而,这项研究并不是设计用来检测药品不良反应,所以必须评估新的ATR的安全进一步的研究。群体的随访期内接受新的ATR小于一组接受标准的ATR,因为新的ATR实施最近在我们医院。然而,对审查纠正使用Cox比例风险模型在多变量分析。总之,我们的研究结果必须被谨慎对待,和新的研究,最好是随机临床试验,之前可能需要采用这种新的ATR到临床实践。

5。结论

这项研究的结果表明,提高结核性脑膜炎的脑脊液药物渗透的初始治疗可以对艾滋病毒感染患者的生存有利的影响。如果这些发现证实了其他研究,这项研究的结果可能会改变在艾滋病毒感染的结核性脑膜炎患者的临床管理。

信息披露

这项研究还没有收到任何外部资金。

利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

引用

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