美国弗吉尼亚州糖尿病合并新诊断肺结核患者异烟肼和利福平的早期治疗药物监测

摘要

对弗吉尼亚州的结核病（TB）治疗的缓慢响应者延长了治疗持续时间，并消耗更多的程序化资源。糖尿病是慢响应和低血清抗TB药物浓度的独立危险因素。因此，在结核病治疗后2周的ISONIAZID和利福平的早期治疗药物监测（TDM）的全态倡议用于新诊断的结核病的所有糖尿病患者。在早期TDM，12/01 / 2011-12/12/12 / 31/31 / 2012年，21例糖尿病患者进行的浓度和16（76％）的值低于Isoniazid，利福平或两者的预期范围。剂量调节后的后续浓度，12（80％）增加到预期范围内（包括用于利福平的全部）。16例患有早期TDM的肺结核患者，14例（88％）将它们的痰培养物转化为阴性<2个月。早期的TDM用于糖尿病患者可操作可行，可以速度响应TB治疗，并且可以考虑具有高糖尿病患病率的TB程序。

1.介绍

结核病（TB）和糖尿病已被描述为“两个流行病的收敛性”，鉴于全球肥胖和糖尿病的升高以及低收入国家的TB持续高率，估计人数TB和DM都会大大增加[1].与非糖尿病患者相比，糖尿病患者发生结核病的风险更大[2，3.]，例如，在25-54岁的西班牙裔人群中，由糖尿病引起的结核病风险估计为25% [1]．迄今为止最大的荟萃分析表明，糖尿病患者患结核病的可能性是非糖尿病患者的3.1倍，这一风险在北美以外的地区被放大[3.]．

此外，当活动性结核病发病时，糖尿病会导致病情加重和治疗效果差[4]．结核病糖尿病调整并存状况出现时，更可能死比非糖尿病与肺结核和治疗结束后有复发率较高[5，6]．在弗吉尼亚州，糖尿病患者分别为7倍更可能有结核病治疗反应慢[7]．除了治疗的其他并发症外，反应缓慢还会延长传染性，并常常延长治疗时间。而其他共病的免疫抑制情况或结核分枝杆菌耐药性当然有助于在弗吉尼亚响应慢，唯一地大多数糖尿病患者具有异烟肼和利福平低于预期范围血清抗结核药物浓度，和糖尿病是为低浓度的利福平的独立危险因素[7]．我们进一步证明，血清中异烟肼或利福平浓度同样较低的患者自身杀伤能力受损玉米菌菌在功能性生物测定中分离[8]．然而，在一个单独的糖尿病，低血清浓度不能可靠预测，并且可能是不准确的给药，药物的溶解度，吸收障碍，改变的代谢或蛋白结合，或药物 - 药物相互作用[的结果9]．在大多数情况下，然而，异烟肼和利福平的低血清浓度可以容易地与调整剂量校正。我们以前观察到，低利福平浓度然后在弗吉尼亚州的剂量调整修正不仅是很好的耐受性，而且这些患者有结核病治疗的持续时间较短相比其他慢反应[7]．除了在结核病患者的未被识别糖尿病的早期诊断和治疗外，还有很少的其他干预措施来改善治疗结果的重点是这种脆弱的人群。

自2007年以来，弗吉尼亚抗结核病药物浓度称为治疗药物监测（TDM）的测量[10]。全州TDM指南已针对治疗4-6周后对结核病治疗反应缓慢的患者制定，特别是如果患者有持续或恶化的结核病症状，或者对于肺结核患者，痰中的分枝杆菌负荷没有减少[11]．一旦发现反应缓慢，则在估计的峰值浓度时收集血清，用于异烟肼和利福平的TDM(见表)2），如果浓度低于预期范围的最小值（例如，利福平600mg每日增加至900毫克），则进行单剂量调节。自常规使用TDM，糖尿病患者占年度结核病病例的10-15％，但响应慢的40％[10，12]．因此，最近一项全州范围的倡议开始对所有新诊断结核病的糖尿病患者在结核病治疗开始(早期TDM)后2周进行TDM，以纠正低药物浓度和防止反应缓慢。下面的报告描述了该倡议的规划结果。

2.方法

2.1。学习规划

对TDM倡议期限为12/01/2011至12/31/2012的所有患者进行了回顾性分析。具体而言，与2周早期的糖尿病患者与具有标准TDM的非糖尿病患者进行比较，用于缓慢反应。从州TB登记处检索监测数据，包括人口统计数据（年龄，性别，原产地），包括艾滋病毒和糖尿病，先前的TB历史，以及当前TB发作的解剖焦点（肺，外肺或两者）。检测实验室报告表格对异昔突和利福平的药物浓度结果进行了审查。除了慢反应之外的原因和用于治疗药物抗药结核病的二线药物以外的原因的非糖尿病患者被排除在外。对于具有肺结核的糖尿病患者，还评估了痰液培养转化的时间作为预防慢响应的标记，鉴于治疗的密集阶段和/或总治疗持续时间通常为未能转换为的患者痰培养为阴性<2个月。标准程序是为了每周痰收集，直到涂抹转换和每月直到文化转换。该研究获得了弗吉尼亚大学和弗吉尼亚州卫生部的机构审查委员会豁免批准。

2.2。提前的TDM倡议

在弗吉尼亚州，所有活动性结核病病例都报告给州卫生部，每个病例都分配给一名护士经理。直接观察治疗由护士病例经理或经过培训的外展工作人员实施。糖尿病由患者或护理人员向护士病例经理自我报告确定。在早期TDM计划期间，护士病例经理也询问糖尿病患者是否使用胰岛素。口服降糖药的使用或类型没有常规记录。疾病严重程度的实验室标志物，如糖化血红蛋白（HbA1c）糖尿病患者在药物敏感结核病治疗开始后2周或近2周内，即观察到稳定状态浓度的最早时间点，对异烟肼和利福平进行了早期TDM（图1）1）.TDM的标准程序是直接给药，然后在2小时后估计的峰值浓度() ［11]．血清在当地卫生部门离心分离，然后用干冰运送到地区转诊实验室。高效液相色谱(HPLC)结果在收到样品后48小时内可用，并参照预期报告μ克/毫升范围(9]．异烟肼或利福平的浓度低于预期范围，用计划再次进行单一剂量增加，以重新检查剂量调节后的药物浓度。对于600毫克的日常服用利福平，剂量增加至900mg;对于每日服用异烟肼300毫克，剂量增加至450毫克。从日剂量调节中，利福平的间歇剂量不变，而900毫克（典型的间歇给料）的异噻唑增加至1200毫克。鼓励提供者发起糖尿病患者每日给药的治疗，但初步决定由个别提供者确定。

TDM后，根据国家指南的定义，对患者进行进一步的慢反应监测[11]，如果后来确定，则转介给国家结核病顾问(图1）.无糖尿病患者只有在反应缓慢时才接受异烟肼和利福平的TDM治疗。如果在调整剂量后，非糖尿病慢反应患者的药物浓度仍低于预期范围，则向国家结核病顾问进行类似的转诊。剂量调整或重大毒性的并发症被报告给国家结核病控制计划。

２.３.统计分析

比较早期TDM的糖尿病患者和标准TDM的非糖尿病患者的人口统计学和临床特征统计或连续变量，学生T.-test，或者Mann-Whitney你适当时测试。如果值在预期范围内或高于预期范围，则将值分为“正常”，如果值低于预期范围，则将值分为“低”。一些患者使用的异烟肼和利福平的两周或三周剂量被归类为间歇。双变量logistic回归分析用于确定糖尿病患者中低异烟肼或低利福平浓度的附加危险因素。所有的显著性检验都是双向的。

结果

在研究期间，266例活性结核病治疗。七（3％）患者被排除在分析之外，因为糖尿病以外的原因或缓慢反应进行TDM，例如使用二线药物治疗耐药TB或一线药物不耐受。二十一糖尿病患者（总符合条件糖尿病患者的81％）提前提高了全面的实验室报告表格，可供审查，14个非糖尿病患者具有标准TDM，用于缓慢的响应（表1).糖尿病患者年龄较大，平均年龄为几年相比，反应速度慢，年 （）.大多数接受TDM治疗的患者为男性、外国出生者和肺结核患者，但在糖尿病患者和反应迟缓者之间的比例没有显著差异。10例(48%)糖尿病患者为胰岛素依赖。没有糖尿病患者有艾滋病毒或既往结核病史。糖尿病患者治疗开始后到TDM的中位时间为与反应迟缓不同的是，天 （）.

在所有患者中成功地进行异烟肼的初始TDM，其中包括4（19％）的糖尿病和6（43％）的间歇给药时间表的慢响应者;对于利福平，它是在20（95％）的糖尿病和所有慢响应者中进行的。意思每日服用异烟肼的价值是μ与糖尿病患者相比，G / mlμ慢响应者中的g / ml（预计范围3-6 μ克/毫升）（）.虽然间歇剂量平均值分别为μ与糖尿病患者相比，G / mlμ慢响应者中的g / ml（预期范围9-18 μ克/毫升）（）.14例(67%)糖尿病患者异烟肼含量低与6（50％）缓慢的响应者相比（）.低利福平在12名（60%）糖尿病患者中观察到，包括7名（70%）胰岛素依赖型糖尿病患者，相比之下，5名（41%）反应缓慢的患者出现了这种情况(）.

总体而言，16名（76％）的糖尿病患者具有低Isoniazid或利福平．胰岛素使用并未预测生物分析中糖尿病患者的低浓度低浓度;赔率比为2.3（0.37-14.6）（)及1.3 (0.21-8.3)(异烟肼。在双变量分析中，年龄、性别或肺外结核也不能预测低浓度。并不是所有患者的体重都可以通过mg/kg剂量进行分层。15例患者在调整剂量后随访浓度，12例(80%)增加到预期范围(包括所有利福平)。未见剂量调整的并发症或重大毒性报告。

在16例肺结核患者中，14例（88％）将它们的痰培养物转化为阴性在<2个月中，其中包括91个（82％）患者，其中含有利福平或异烟肼剂量增加。在10.5个月（IQR 8-12.25个月）中，中位随访时间没有死亡。在两个月内未能培养的两种糖尿病患者均为外国出生的年龄（88和71岁）;其中一个人很低异烟肼和利福平，其中每种药物都校正到预期范围，另一个药物均低利福平在人后增加剂量并没有重复重复浓度。包括肺TB的糖尿病患者未能在培养转换<2个月那些后来被认为具有在早期TDM周期，慢反应者的平均数目为1.2个月（12.5％糖尿病）慢响应肺外结核，从1.6每月干预前率（40％糖尿病）降低7]．

4.讨论

一项全州范围的糖尿病患者抗结核治疗早期TDM项目发现，大多数患者血清水平较低Isoniazid或利福平的价值，其用单剂量增加矫正到预期范围。该过程是可操作的可行的，由健康部门接受，捕获超过80％的糖尿病患者治疗的活性TB。在治疗开始后2周进行早期TDM的靶标在大多数糖尿病患者中密切近似。

据我们所知，这是第一个在所有糖尿病患者中纠正低异烟肼和利福平浓度的程序性举措。少数专门在糖尿病患者中检查抗结核药代动力学的观察性研究没有包括剂量校正，而是集中于利福平。例如，在持续治疗阶段，糖尿病患者的利福平暴露(通过在整个每日给药间隔期间的血清取样测量)比来自印度尼西亚的年龄和性别匹配对照组低2倍[13]．然而，在治疗的前两周进行的类似队列研究中，这些发现并没有重现，但比较组中利福平暴露程度较低的比例也很高，作者认为，患者体重和肝诱导可能更有助于降低他们此前在治疗过程后期观察到的利福平浓度[14].类似地，最近对和从秘鲁利福平的浓度发现，大多数糖尿病患者具有低浓度的利福平虽然比非糖尿病患者没有显著不同，但近85％，占总人口的研究曾峰浓度低于预期的范围内，包括一个显着的比例测不到值可能使糖尿病和非糖尿病群的差异差异难以检测[15]．此外，利福平的溶解度受胃pH值和转运时间的影响，这些条件受慢性高血糖的影响，并可在单个患者中显著波动[16，17]．因此，虽然仅检查的纲领性倡议浓度可能会错过一部分峰值浓度延迟的药物，在我们的环境中，在单个时间点同时检测异烟肼和利福平的操作决定被认为是最可行的。此外，两种药物的单剂量校正缺乏显著的副作用，这表明如果目前，没有临床意义。

因此，考虑到低浓度抗结核药物在糖尿病患者中的高频率，一项带有剂量校正的TDM随机试验可能是量化药代动力学优化对治疗结果早期和晚期标志物贡献的最佳手段。例如，低利福平浓度可能不足以影响对利福平高度敏感的受试者的晚期标志物，如治愈或复发玉米菌菌在方案中分离或适当浓度的其他抗结核药物。但是，将剂量校正到更高的预期峰值浓度范围可能会加速早期治疗反应[18]．这对受试者来说可能尤为重要玉米菌菌与较高的最小抑制浓度菌株仍然被认为通过常规测试容易[8]．早期TDM研究发现，与我们之前在弗吉尼亚州的研究相比，低利福平浓度的糖尿病患者更少，当时TDM仅限于那些反应缓慢、低异烟肼和利福平的患者分别在63%和76%的糖尿病患者中发现[7]．我们推测，这可能是利福平在快速治疗糖尿病反应中的相对重要性的一个迹象。事实上，最近对利福平浓度优化的关注表明，随着痰菌落计数的测量，剂量的增加，杀菌活性显著提高，而且有希望的临床试验正在进行中，以研究更高剂量的利福平缩短治疗时间[18- - - - - -20.因此，根据这些试验的结果，糖尿病患者可能是考虑更高初始剂量利福平的理想亚群。

早期TDM患者中痰培养转化时间小于2个月的比例较高。与非糖尿病对照组相比，培养转换的时间在其他糖尿病研究中略有延迟，可能与出现时较高的细菌负担有关[5，21，22]．虽然我们目前的研究不允许比较TDM的TB案件中的时间来进行培养转化，但在早期的TDM倡议期间减少了缓慢响应者的总数和糖尿病患者的比例减少，与之相比历史规范提供支持，早期矫正低药物浓度可能会避免一些糖尿病患者的慢响应。当总处理持续时间取决于治疗的前两个月的微生物和对症反应，这种发现具有相当大的编程值。鉴于现行TB控制程序的当前财务限制，避免直接观察治疗的延长持续时间可以是资源备件和节省成本。

糖尿病目前由国家结核病控制项目病人自我报告或图表审查确定。然而，在空腹血糖或糖化血红蛋白在新的结核病患者无糖尿病史称为积极筛选研究，糖尿病的新发病例的识别率取决于研究的人口为2〜35％[23]．例如，在印度喀拉拉邦，仅需要4例新的结核病病例进行HbA1c筛查，就可以确定1例新的糖尿病病例[24]因此，在我们的环境中，抗结核治疗反应缓慢者的糖尿病负担可能被低估。对所有新结核病患者进行积极的糖尿病筛查，可能会发现一部分有资格接受早期TDM的患者。因此，维吉尼亚州正在计划开始积极筛查含糖化血红蛋白的糖尿病患者。

有几个限制给出的必要性到位所有糖尿病患者的倡议的回顾性研究，并不能以随机糖尿病患者早期TDM或护理的标准之前，这项研究。中，观测相比preinitiative速率慢反应的总数下降，护士个案经理或结核病临床医生可能已经拥有一个意想不到的偏见和优先失败一次已经进行TDM的早期识别糖尿病患者的响应速度慢。如果发生，然而，偏置将在很大程度上被限制在患者无痰培养转化的客观结论。此外，符合条件的糖尿病患者中的少数没有早TDM进行，虽然他们并没有后来鉴定为反应慢，缺乏在这些患者的主观能动性实施的原因是未知的。

此外，痰培养转化和慢反应的识别被用作预测总治疗时间和管理所需的规划资源强度的代理。因此，进一步的成本-效果分析需要长期随访，并对匹配的非糖尿病对照数据进行全面比较，而这些数据目前还无法获得。最后，虽然胰岛素的使用对糖尿病患者低药物浓度没有进一步的风险分层，但对糖尿病疾病的严重程度知之甚少。此外，共病医疗条件、患者体重或用药情况的细节可能会进一步细化低药物浓度或治疗反应标志物(如痰培养转换)的解释。

5.结论

综上所述，开始抗结核治疗的糖尿病患者的早期TDM显示，大多数患者的异烟肼或利福平血清浓度较低，经单次剂量增加校正至预期范围，且无重大毒性报告。患有早期TDM和肺结核的糖尿病患者有一个良好的痰培养转化时间，在该计划实施期间，全州缓慢反应的总负担似乎降至最低。因此，糖尿病患者的早期TDM可以考虑在糖尿病/结核病高共患病率的情况下进行，在这种情况下，缓慢的反应和延长的治疗时间是项目关注的问题。

利益冲突

作者声明没有利益冲突。

致谢

Scott K. Heysell得到了美国国立卫生研究院K23AI099019基金和Burroughs Wellcome基金/美国热带医学和卫生学会的支持。Eric R. Houpt也得到了美国国立卫生研究院R01AI093358和弗吉尼亚州卫生部的部分支持。

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