粘膜免疫的作用结核分枝杆菌感染

文摘

结核分枝杆菌(Mtb)的病原体结核(TB)是世界上领先的传染病发病率和死亡率的原因。结核分枝杆菌mucosal-transmitted病原体,人类和动物感染主要通过呼吸道的粘膜组织。除了提供一个物理屏障对病原体的入侵,呼吸道粘膜的主要功能可以作为归纳网站发起粘膜免疫反应和顺序为主机提供的第一道防线抵御病原体。大量的动物和人类的研究表明,粘膜免疫系统,而非系统性免疫系统,扮演的基本角色在感染结核分枝杆菌宿主的防御。因此,开发新的疫苗和小说运送路线能直接诱发呼吸道粘膜免疫是实现增强强调保护结核分枝杆菌的感染。在本文中,我们概述当前状态的知识关于结核分枝杆菌的粘膜免疫感染,包括结核病疫苗的发展,增强粘膜免疫和呼吸系统输送线路进行了讨论。

1。介绍

结核病是世界领先的传染病之一,约二百万人死亡,每年新发病例达八百万。这也是一个严重的肺病和公共卫生负担由感染引起的结核分枝杆菌(Mtb) [1]。Mtb是兼性胞内菌能够生存和持续在宿主单核细胞能逃脱消除通过许多机制(2]。结核分枝杆菌的能力生存在一个宿主细胞几十年来没有复制可能部分是因为这是一个新陈代谢,考究,杆菌抗酸的生长非常缓慢,以及它能够抑制phagosomal成熟防止phagosome-lysosome融合和酸化的吞噬体(3]。结核分枝杆菌转录组分析显示,能够获得其逃避宿主免疫监视能力,采用专门的细胞内定位,和抵制各种制剂和抗生素药物,通过表达不同的基因对宿主免疫反应(4]。Mtb逃避宿主免疫监视的能力并建立一个潜伏在宿主体内的代谢状态导致难以根除结核病,尽管大多数结核分枝杆菌感染的病人可以通过适当的治疗治愈。此外,结核分枝杆菌的活化在潜伏在免疫功能低下的患者和紧急状态的结核分枝杆菌耐多药菌株和合并感染艾滋病毒也增加了困难,防止这种疾病(5]。迄今为止,疫苗接种仍是全球结核病控制最有效的方法之一。

众所周知,粘膜是人体最大的免疫器官,和人们普遍认为,几乎所有传染病开始在粘膜表面(6]。结核分枝杆菌呼吸道的自然途径感染,结核分枝杆菌的感染个体主要通过呼吸道吸入后的粘膜组织mycobacteria-containing水滴从外部环境。通常情况下,可以消除病原体(Mtb)感染宿主的免疫系统,但它是可取的诱导免疫感染前通过疫苗接种在大多数情况下。结核分枝杆菌,以有效防止感染,粘膜免疫的方法最近收到越来越多的关注领域的结核病疫苗因其效力在诱导mucosa-associated保护黏膜传染病(7- - - - - -9]。了多方面的证据表明,粘膜免疫可以为保护对分枝杆菌感染提供了独特的优势,通过免疫细胞,如巨噬细胞、树突细胞和白细胞识别病原体相关分子模式(pamp),顺序和激活抗免疫反应包括特定的激活t细胞和抗体的合成10- - - - - -13]。

一般来说,粘膜保护包括物理和化学粘膜屏障,和广泛的免疫成分的识别入侵病原体通过不同的细胞类型,抗菌肽的分泌物,和免疫因素中介/效应。本文旨在总结我们目前所了解的粘膜免疫对Mtb感染,和一些持续发展粘膜结核疫苗的方法提高粘膜免疫。

2。呼吸道粘膜系统

免疫系统由两个主要部分组成:粘膜免疫系统和系统性的免疫系统。粘膜免疫系统功能对病原体的第一道防线,由归纳网站和效应。归纳网站负责抗原摄取和启动的幼稚T细胞和B细胞迁移到其他粘膜效应网站,而效应网站的粘膜分泌IgA (sIgA)生产和粘膜免疫启动(14]。粘膜表面的上皮细胞线建立一个障碍和执行其“屏障功能,”和免疫细胞在宿主防御感染的病原体扮演重要角色的固有层迁移到呼吸道和其他网站后启动。

粘膜表面是经典定义为身体的mucus-covered表面,包括表面的呼吸系统,胃肠道、和泌尿生殖器的接触角膜和结膜(15]。他们经常接触外部环境来执行生理功能包括养分运输、离子和水体内平衡和呼吸。人类成年粘膜的表面积约为400米²,几乎80%的出席粘膜免疫细胞总数网站,超过90%的人类感染人体粘膜的边界。此外,粘膜表面的大部分包含专业mucosa-associated淋巴组织(麦芽);麦芽包括gastrointestinal-associated淋巴组织、支气管和nasal-associated淋巴组织(B / NALT)和结膜,urogenital-associated淋巴组织(15为抗原),所有这些都是必要的取样和诱导粘膜免疫反应(16]。细菌粘膜表面的附件是第一步在大多数传染病的发病机理;同样重要的是,它是对入侵微生物粘膜的一线防御病原体。因此,粘膜免疫系统被认为是许多病原体的入境口岸,是最重要的免疫器官结核分枝杆菌对感染。

2.1。粘膜上皮细胞的作用结核分枝杆菌在粘膜免疫

在人类和动物,粘膜表面由上皮细胞和分泌粘液细胞排列,形成紧密的外部环境与内部隔间相隔离的屏障。它是一个重要的接口衔接的宿主细胞环境。自粘膜上皮细胞不断暴露在外部环境中,他们很容易受到微生物的攻击和发挥积极作用在调节粘膜免疫反应的局部适应微生物识别,免疫内稳态的维持,调节和适应性免疫反应的抗原呈递细胞,在主机之间的相互作用和外部病原体(见评论(17])。此外,结核分枝杆菌上皮细胞的相互作用是一个重要的一步Mtb进入宿主的身体。分类等人发现上皮M细胞在这一过程中发挥着重要作用(18]。此外,微生物攻击可能损伤粘膜层;然而,粘膜上皮细胞能够迅速恢复粘膜上皮的完整性来启动一个程序的一系列相互依存的反应在受伤后(19]。

粘膜上皮细胞中发挥突出作用保护宿主免受入侵病原体通过分泌多种抗菌物质进入粘膜液(如黏蛋白,defensins、溶菌酶、一氧化氮,和其他人),其中生产sIgA是粘膜上皮细胞的重要活动之一。这些防御化合物在粘膜表面形成一个物理屏障,直接的抗菌活性。黏液糖蛋白是由粘膜上皮细胞大量分泌,他们发挥核心作用的居民共生的植物和限制传染病(20.]。Defensins对广泛的病原体有一个活动,一个家庭的进化相关的脊椎动物抗菌肽的特点β-sheet-rich折叠和框架6 disulphide-linked半胱氨酸(21]。Defensins可以作用于分枝杆菌细胞被膜,破坏膜结构直接杀死芽孢杆菌(22]。这样一个抗活动也被证明在小鼠模型(23)和人(24]。一氧化氮和其他活性氮中间体(RNI)由肺泡巨噬细胞也援助结核分枝杆菌的感染宿主的防御(见评论(25])。此外,粘膜上皮细胞可以分泌一系列的促炎细胞因子对Mtb(见部分4)。这些促炎因子可以通过招聘和消除生物和感染细胞激活吞噬细胞(26- - - - - -28]。粘膜上皮细胞还生产其他化合物重要的主机对结核分枝杆菌的入侵。例如,表面活性剂蛋白质和表面活性剂D,由肺上皮细胞,先天免疫中发挥着重要作用通过影响病原体的能力是由宿主细胞和/或通过宿主防御机制(29日]。toll样受体家族一起,表面活性剂的蛋白质还扮演着一个关键角色的识别和绑定病原体感染结核分枝杆菌在上皮细胞(见评论(30.])。

2.2。结核分枝杆菌sIgA在粘膜免疫的作用

人们普遍认为细胞免疫(CMI)扮演关键的角色对Mtb感染的免疫反应。然而,Mtb-specific体液免疫的保护作用仍然是有争议的。最近,一些证据表明结核分枝杆菌抗体的保护作用[31日- - - - - -33]里sIgA是最丰富,生产天然抗体在粘膜组织同形像。sIgA已发现中扮演重要的角色从粘膜表面不同抗原的排斥。作为对病原体的第一道防线粘膜地区通过凝集潜在入侵者和促进他们的间隙蠕动和黏膜纤毛的运动(34]。此外,sIgA最特征的组件的粘膜免疫35]。

sIgA可以作为抗原的载体;它也有潜在的功能的抑制细菌粘附,中和毒素和病毒的抗原和预防由上皮细胞吸收,部分通过绑定机制和拦截入侵病原体和/或中和其有毒产品,在transcytosis或粘膜液体(36- - - - - -39]。这些暗示sIgA粘膜分泌物可能发挥重要作用在宿主的早期防御入侵的病原体在呼吸道40]。上面的概念是由以前的人类研究的粘膜BCG接种疫苗可以诱导显著增加sIgA [41]。这一发现也证明在最近的一项研究中使用鼠标模型;小鼠接种Ag85A-Esat-6-IL-21 DNA疫苗显示一种改进的sIgA支气管肺泡灌洗(BAL) [42]。此外,sIgA可以防止病原体的吸附在粘膜上皮细胞(37- - - - - -39];最初的结核分枝杆菌感染可能因此被sIgA封锁在粘膜表面。这些发现支持的一项研究在小鼠模型的入口分枝杆菌杆菌进入肺部被sIgA [43]。

3所示。粘膜免疫效应细胞对Mtb感染

麦芽中的免疫细胞类型包括多种表型和功能不同的t细胞,b细胞,和辅助细胞亚种群,麦芽在粘膜免疫调节中起着核心作用。已经证实细胞介导的免疫反应(CMIRs)是主要的防御细胞内病原体结核分枝杆菌等感染。这些反应的功能效应物”是各种免疫细胞。为了应对Mtb感染,CD4⁺和CD8⁺t细胞数量的子集,以及肺泡巨噬细胞和树突细胞(dc),是主要的免疫效应细胞,这已经被其他人有据可查;在这里,我们只会专注于功能显示粘膜这些免疫细胞的微环境。

3.1。CD4⁺,CD8⁺和其他t细胞亚群

结核分枝杆菌胞内病原体,驻留在宿主巨噬细胞的液泡;CD4⁺T细胞、CD8⁺T细胞是最重要的结核分枝杆菌在主人的保护。CD4⁺T细胞参与主要阻力Mtb产生干扰素γ和其他细胞因子激活巨噬细胞,它是至关重要的控制和消除结核分枝杆菌的25]。为了应对Mtb感染,主机启动CD4⁺纵隔淋巴结t细胞反应(MLN) (44)和lung-draining淋巴结(LN) [45,46]。CD4的至关重要的作用⁺感染结核分枝杆菌T细胞在保护变得明显在hiv - 1感染的流行病学研究(47]。当老鼠被质疑Mtb通过气溶胶方法,CD4细胞⁺时高度激活的T细胞在肺部感染的急性期(48]。埃塞俄比亚和同事最近的研究还发现,小鼠接种疫苗时,抗原CD4细胞⁺T细胞可以诱导接种小鼠的肺49]。此外,小鼠接种重组adenovirus-basis结核病疫苗由粘膜的路线越来越多的Ag-specific CD4展出⁺和CD8⁺T细胞,而肠外肌内注射疫苗接种(坜)未能引起气道腔的T细胞,保护肺部结核分枝杆菌的感染小鼠(50]。这些研究表明,CD4的重要角色⁺结核分枝杆菌T细胞粘膜免疫力。有趣的是,越来越多的证据表明,效应CD4⁺结核分枝杆菌t细胞反应显然是延迟(45,46,51]。尽管延迟的原因并不完全理解,推迟的建议可能是允许足够的时间来建立持续感染(细菌44]。

其他CD4⁺T细胞谱系,如Th17细胞谱系,CD4细胞TEM,不变的T细胞,和调节性T细胞,也被证明是重要的结核分枝杆菌粘膜免疫力。例如,Th17细胞,独特的CD4细胞谱系⁺T细胞(52),起着至关重要的作用在黏膜免疫反应主要呼吸道病原体,和他们有能力调节抗菌蛋白的生成在粘膜上皮和清算各种病原体(53,54]。此外,调节性T细胞是重要的保持外围宽容和体内平衡在粘膜表面55]。

CD8⁺T细胞是另一个的子集所必需的T细胞间隙粘膜细胞内病原体的网站。似乎有三个主要的CD8效应函数⁺在肺结核与CD4 T细胞⁺T细胞;这些包括溶解粘膜感染细胞的表面(例如,巨噬细胞和DCs),细胞内的直接杀死细菌,和生产干扰素-γ细胞因子。类似于CD4⁺细胞、CD8⁺细胞也干扰素-的重要来源γ结核分枝杆菌对感染,即使相对于CD4产量少⁺T细胞。CD8的重要性⁺结核分枝杆菌细胞的出现也能得到印证抗原特殊CD8 (Ag)⁺结核分枝杆菌细胞气道腔的感染(50,56,57]。小鼠研究表明,鼻内(i.n)交付低剂量的可溶性Mtb Ags能招募和留住Ag-specific CD8⁺细胞气道腔随着时间的推移,而Ags交付通过一个未能诱导Ag-specific CD8贝聿铭路线⁺细胞(58]。鼻内接种重组adenoviral结核病疫苗抗原CD8的显示,积累和保留⁺和CD4⁺T细胞在老鼠的气道腔(59]。μ和同事最近的研究还发现,CD4细胞⁺结核分枝杆菌T-cell-depleted小鼠鼻内接种腺病毒载体表达抗原Ag85A导致次优代Ag-specific CD8⁺在肺和脾T细胞免疫后的早期(60]。

除了CD4⁺T细胞、CD8⁺T细胞,T细胞等的其他子集T细胞和T细胞也发现了结核分枝杆菌的粘膜免疫中扮演很重要的角色。例如,T细胞是丰富的粘膜上皮表面;他们能够溶解感染巨噬细胞和含分枝杆菌生长61年,62年]。通过使用肺部结核分枝杆菌的小鼠模型,洛克哈特和同事发现IL-17的主要生产商在T细胞隔离受感染小鼠的肺T细胞;这表明T细胞更有效的生产者IL-17早期感染后在黏膜免疫反应网站(63年]。

3.2。粘膜树突状细胞

有两种类型的树突状细胞(dc),组织DCs(指那些居住在周围组织如粘膜、皮肤和内脏)和血液DCs (64年]。粘膜DCs,尤其是呼吸道粘膜DCs,关键效应器快艇被感染的反应。在肺结核、DCs参与抗t细胞免疫应答的诱导;Mtb-infected DCs有能力产生干扰素(65年在小鼠模型中结核分枝杆菌和吞噬66年,67年]。气道粘膜,DCs存在潜在上皮和固有层,以及肺实质和肺泡空间的下呼吸道68年]。他们第一反应者感染上皮表面的粘膜组织,DCs分布在内部和牙龈的网站。粘膜DCs通过接触能够识别病原体的模式识别受体(PRRs) (69年]。在一个适当的刺激,DCs接受进一步成熟和迁移到次级淋巴组织,他们现在Ags T细胞。然后激活效应T细胞迁移回感染网站产生细胞因子,激活巨噬细胞,并为消除病原体溶解靶细胞。因此,DCs是独一无二的抗原递呈细胞(apc),刺激幼稚T细胞的能力。结核分枝杆菌在回应,这种病原体的入侵可能刺激DCs启动免疫反应,但他们也可能损害DCs的功能函数来提供结核分枝杆菌的免疫逃避的意思(70年]。分枝杆菌的组成具有诱导激活能力和成熟的DCs (71年- - - - - -73年]。然而,暴露的减毒或结核分枝杆菌的毒性可能导致人类的死亡DCs (74年]。

3.3。肺泡巨噬细胞

巨噬细胞,尤其是肺泡巨噬细胞,是重要的免疫细胞对Mtb感染。人们普遍认为肺泡巨噬细胞细胞类型的第一个遇到Mtb在肺部。他们是主要宿主细胞类型Mtb住在和一线防御的肺感染这些细菌。Mtb可能激活巨噬细胞的生存和生长75年,76年]或被杀的宿主细胞通过一种机制产生活性氮中间体(77年,78年]。作为一个成功的病原体,结核分枝杆菌的毒性能够逃避宿主免疫监视和生活和休息的巨噬细胞复制,部分影响巨噬细胞的质膜修复的机制(79年,80年]。

大量的研究表明,自噬在先天免疫反应中发挥作用,细胞内的细菌感染。小鼠的研究表明,自噬的过程参与的分枝杆菌感染巨噬细胞破坏,虽然迅速感染后可以诱导巨噬细胞凋亡(81年]。这些结果表明,自噬可能影响重要组成部分结核分枝杆菌对宿主抵御入侵(82年- - - - - -85年]。

巨噬细胞的吞噬溶酶体融合是另一种抗结核菌的机制,这是一个明显的机制抑制和杀死细胞内的单核吞噬细胞谱系细胞内病原体(86年]。溶酶体的融合与phagosome-containing摄入细菌是一种巨噬细胞杀死病原体的主要机制。激活巨噬细胞,时间的病原体是封闭与溶酶体融合形成时间和杀死病原体。然而,分枝杆菌进化机制来抑制吞噬体成熟,防止它与溶酶体融合,酸化,使细菌溶酶体水解酶(87年,88年]。因此,自噬体形成的抑制可能是最重要的一个Mtb逃避宿主免疫监视的机制(89年]。

4所示。结核分枝杆菌细胞因子在粘膜免疫

Mtb感染通常会导致大量的细胞因子的诱导。这些细胞因子是结核分枝杆菌宿主防御的关键效应器(见评论(25),其中干扰素-γ肿瘤坏死因子-α、il - 12和集落刺激因子(gm - csf)是最重要的结核分枝杆菌在粘膜免疫。干扰素-γ是一个重要的细胞因子在结核分枝杆菌保护性免疫力。除了CD4⁺,CD8⁺T细胞、NK细胞(90年),肺粘膜上皮细胞是干扰素的另一个来源γ为了应对Mtb感染(91年]。干扰素-γ能激活巨噬细胞感染直接抑制结核分枝杆菌的细胞内的复制和增长的巨噬细胞。干扰素-γ缺乏小鼠结核分枝杆菌挑战一次致死量显示失去凝聚力的结构的多个焦点在肺部细菌生长,表明干扰素——一个关键的角色γ在结核分枝杆菌主要感染(92年]。鼠的另一项研究表明,老鼠注射了Ag85A DNA疫苗通过口服途径显示目标抗原的表达在小肠粘膜上皮细胞,显著水平的提高干扰素-γ上皮内淋巴细胞(IELs),以及贴切地减少细菌负荷,在肺部与对照组相比93年]。此外,干扰素的损耗γ由结核分枝杆菌抗体可能导致数量的增加小鼠的肺中,强烈暗示干扰素-γ可能扮演重要角色在管理潜伏性感染的结果94年]。干扰素-类似的功能γ被发现在人类研究;个人缺乏功能性干扰素-γ或干扰素-γ结核分枝杆菌受体表现出增强的易感性(95年,96年]。在体外研究用人类肺上皮细胞也显示增加干扰素的生产γ和干扰素-γ受体在细胞A549结核分枝杆菌感染,表明干扰素-γ在先天免疫对抗结核病(可能扮演重要角色91年]。此外,一个有缺陷的巨噬细胞激活干扰素-的直接证据γ基因敲除小鼠显示干扰素-γ负责激活结核分枝杆菌感染的巨噬细胞后的挑战[97年]。除了它的功能激活的巨噬细胞抑制结核分枝杆菌胞内的增长,干扰素-γ也是一个关键调节器APC通过增加MHC和costimulatory分子表达(98年]。此外,干扰素,γ可以作为指数的诊断肺结核感染,这是能够避免大与BCG免疫接种复合菌群和非结核分枝杆菌感染(99年]。

肿瘤坏死因子-α是另一个重要的免疫介质激活巨噬细胞和肺上皮细胞分泌的,它能刺激响应快艇被感染的急性期反应。这种中介可以扮演多个角色在宿主的免疫反应和肺结核的发病机理。通过诱发肿瘤坏死因子——的生产α结核分枝杆菌,可能穿透肺泡上皮细胞在感染后获得能力。另一方面,肿瘤坏死因子-α结核分枝杆菌对免疫反应的起始与至关重要感染(114年,115年),和一个有效的肉芽肿形成。肉芽肿的形成是重要的中介长期控制分枝杆菌,它被认为是控制结核分枝杆菌的细菌生长的标志在肺116年,117年]。像干扰素-γ肿瘤坏死因子-α是巨噬细胞激活的另一个重要组成部分117年)和诱导细胞凋亡和坏死感染巨噬细胞(118年,119年]。尽管其重要作用的宿主感染结核分枝杆菌的免疫,TNF -生产过剩α在肺结核可能引起发烧、虚弱、盗汗,坏死,进步的减肥120年]。实验与重组BCG-expressing TNF -α表明高水平的肿瘤坏死因子-α可能导致破坏性炎症;肿瘤坏死因子的相对量α感染部位的确定细胞因子作为保护或破坏性的中介121年]。

除了干扰素-γ和肿瘤坏死因子-α细胞因子,il - 12是另一个具有免疫调节功能,桥梁先天和适应性免疫系统(122年]。主要由巨噬细胞il - 12,对免疫力对结核分枝杆菌的感染至关重要。白介素p40^−−/老鼠的基因遗传修饰小鼠缺乏白介素p40亚基,结核分枝杆菌被发现非常容易感染C57BL / 6小鼠WT相比。老鼠是认为外源性il - 12的管理能够提高抗感染和改善肉芽肿形成,而il - 12的损耗与特定的抗体形成肉芽肿改变(115年,123年,124年]。这些研究表明il - 12的重要作用保护肉芽肿的形成。然而,白介素不能诱导保护Mtb没有干扰素γ在老鼠115年]。il - 12的其他生物功能包括增加干扰素的生产——的能力γ和激活天真的NK细胞和T细胞(123年,125年]。

gm - csf是另一个重要的细胞因子,有助于控制结核分枝杆菌的感染和控制结核分枝杆菌的生长,这是由许多细胞类型包括气道上皮细胞、巨噬细胞和II型肺泡上皮细胞126年]。生产引起的gm - csf rBCG启用增强抗t细胞反应,可以提高免疫保护(127年]。小鼠GM - csf基因中断无法包含在肺部细菌生长,而通用汽车⁺老鼠能够限制细菌的增长在一定程度上。不像那些在野生型的同胞,GM - csf扰乱老鼠和通用汽车⁺老鼠没有表现出可检测肺肉芽肿形成,gm - csf中;这表明,gm - csf可能发挥作用在肉芽肿形成128年]。除了它的免疫调节功能,gm - csf也是一个有效的辅助和免疫调节分子对结核病疫苗开发(129年,130年]。

5。结核分枝杆菌粘膜佐剂和候选疫苗

粘膜免疫已建议在结核病发挥核心作用。然而,大多数传统的疫苗设计交付通过系统性的路线,增强系统性免疫,但诱导免疫反应较轻的粘膜网站病原体条目。越来越多的研究证明,呼吸道黏膜免疫提供了一个有价值的目标站点对结核分枝杆菌呼吸道病原体包括。杆菌Calmette Guerin (BCG),唯一授权结核病疫苗,已经使用了近一个世纪。然而,波士顿咨询公司并不保护所有年龄组,及其在成年人保护效果是非常不同的从不同的试验与并发症(0 - 80%)131年- - - - - -133年]。此外,BCG-induced保护持续不超过十五年(134年),它既没有阻止建立潜伏结核感染,也适合与免疫功能不全的患者使用。因此,小说和更有效的疫苗和疫苗接种策略是必要的。

尽管努力,专注于生产一种有效疫苗能够诱导细胞介导免疫反应细胞内的细菌杀死,这种候选疫苗和方法并没有引起明显比BCG更好的保护。它已被广泛证明粘膜免疫应答和粘膜抗体(尤其是sIgA)是重要的在结核分枝杆菌保护宿主免受感染36,135年]。佐剂的疫苗,和交付策略试图加强呼吸道粘膜免疫将帮助获得进一步关注结核病疫苗的研究(表1)。

一系列单元结核分枝杆菌抗原的检测抗候选疫苗,如6-kDa早期分泌抗原目标(ESAT-6) 10-kDa文化滤液蛋白质(CFP-10), 30 - 32 kDa家族的三种蛋白质(Ag85A、Ag85B Ag85C), MPT64, MPT83, Hsp65,和KATG杆菌;这些亚单位抗原(表单独或组合使用1)。粘膜病原体,疫苗能够有效地诱导粘膜结核分枝杆菌反应可能会提供一个理想的保护。事实上,越来越多的证据也表明,通过粘膜免疫接种路线产生更好的保护作用相对传统的肌内或皮下注射对黏膜传染病(136年]。目前,巨大的努力一直致力于提高结核病疫苗的保护效果。这些努力包括遗传的修改BCG (rBCG),定义和生产保护亚单位抗原或抗原表位,和辅助的发展,车辆,和/或目标向量粘膜表面,以及交付策略提高粘膜免疫。例如,Ballester和同事最近发明了一种合成疫苗交付平台与纳米颗粒(NPs)与结核抗原Ag85B加载;制定这样一个候选疫苗能够诱导小鼠黏膜和系统性Th17反应(137年]。多级疫苗接种策略,Mtb抗原Ag85B和ESAT-6结合Rv2660c latency-associated蛋白质,能够控制结核分枝杆菌的复活和显著降低细菌负荷(138年]。

三个标准可能是判定一个成功所必需的粘膜免疫策略:有效交付粘膜免疫抗原的归纳,粘膜免疫反应的增强粘膜免疫调制剂的使用(辅助),和免疫的路线139年]。它一直被认识到,大多数疫苗需要添加佐剂以增强其免疫原性,特别是在粘膜免疫和可溶性蛋白质或肽,用这种可溶性免疫原没有粘膜佐剂的疫苗接种可能诱导抗原免疫状态公差(140年]。波士顿咨询公司本身是一个有效的辅助和已被用于各种癌症多年的主动免疫治疗141年]。最近,整个结核分枝杆菌细胞溶解产物也用作有效的粘膜佐剂(142年]。除了传统的铝盐,水包油乳剂143年),微生物来源的组件(DNA图案,脂质,霍乱肠毒素(CT)大肠杆菌heat-labile肠毒素(LT)) (144年,145年)、乳剂和粒子(immunostimulating复合物(ISCOMs)、脂质体、PLGA和皂甙)(146年,147年],Eurocine L3 [148年),和细胞因子在使用或正在开发的辅助和/或疫苗运载工具。值得注意的是,ISCOMs, CT, LT, Eurocine L3,皂甙是最可用的粘膜佐剂。例如,抗原封装在可降解poly-L-lactide微球能够赋予一种佐剂效应(149年),粘膜结核分枝杆菌的微球能够诱导健壮的肺部细胞介导的反应(106年]。

除了免疫原性和adjuvanticity,一个适当的抗原递送路线和系统有效的免疫接种也是至关重要的。由于结核分枝杆菌的主要目标网站在呼吸道粘膜、呼吸道黏膜免疫最近收到越来越多的关注。通过呼吸道粘膜疫苗接种,如鼻内交付,显示许多其他优势航线包括皮下免疫。鼻内交付方法是更容易和更灵活,更重要的是,粘膜粘膜表现出能力触发和系统性免疫反应(150年]。通过鼻内接种路线也优于皮下路线在预防肺结核151年]。此外,它已经表明,鼻内免疫抗原的粘膜佐剂能有效地诱导sIgA的生产。sIgA被认为发挥重要作用的宿主的防御粘膜结核分枝杆菌病原体包括(152年,153年]。

6。结束语

Mtb是一种通过空气传播的病原体,免疫反应,尤其是粘膜免疫应答,发挥基础作用控制主机保卫主和结核分枝杆菌的感染。尽管波士顿咨询公司做出了巨大的贡献控制结核分枝杆菌的感染,尤其是在儿童人口和新生儿,没有一个一致的有效的结核病疫苗。因此,小说的发展,更安全,更有效的疫苗和疫苗接种策略能够赋予广泛的保护呼吸道的粘膜是必需的。考虑到超过三分之一的人口是结核分枝杆菌感染,但只有10%的人发展活动性疾病而> 90%的所有包含感染潜伏,表明免疫反应的变化可能是由于感染结核分枝杆菌的结果。越来越多的证据证明粘膜免疫中起着重要的作用结核分枝杆菌宿主对感染;因此,更好地了解粘膜免疫将帮助我们改进的诊断程序和有效的结核病疫苗的发展。然而,有惊人的结核分枝杆菌粘膜免疫力的知识缺口,这凸显了需要额外的研究完全理解粘膜免疫的机制,特别是结核分枝杆菌的免疫逃避机制和结核分枝杆菌的分子发病机制。

利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

确认

这项工作由拨款支持中国国家重点基础研究计划(973计划)(2012号。2012 cb126301 cb518801)和中国国家自然科学基金的资助(31160515号,30960289)。

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