文摘
原发性胆汁性肝硬化(PBC)是一个逐步淤胆型肝病血清学特征通过胆汁郁积和high-titre抗线粒体抗体的存在,组织学上以慢性nonsuppurative和胆管炎和granulomata。中国人民银行是肉芽肿疾病和结核分枝杆菌granulomata的是最常见的原因,结核和中国人民银行之间的因果关系。试图找到的血清学证据PBC-specific AMA等自身抗体了,相反,肉芽肿性肝脏患者从中国人民银行调查了分子的证据结核分枝杆菌。详细论述了报告数据支持或反对之间的关联结核分枝杆菌感染和中国人民银行。我们讨论免疫和微生物数据探索中国人民银行协会的接触结核分枝杆菌。我们还讨论的结果事先存在的大型流行病学研究调查协会的中国人民银行或伴随疾病,这些发现与肺结核的相关性。全基因组关联研究在结核病患者以及患者的中国人民银行提供结论性的提示关于假定的联系接触这个分枝杆菌和中国人民银行的感应。这些数据表明,分析结核分枝杆菌是中国人民银行的一个不太可能的感染引发。
1。介绍
原发性胆汁性肝硬化(PBC)是一种慢性淤胆型,自身免疫性肝病的特点是进步的炎症破坏中小肝内胆管和随后的纤维化、肝硬化(1- - - - - -5),最终肝衰竭(6,7]。该病主要影响中年妇女和儿童或青少年中几乎是缺失的(8- - - - - -11]。中国人民银行影响多个成员在同一个家庭,和一些报告显示,PBC患者的一级亲属中有一个患这种疾病的风险增加(12,13]。疾病的患病率在不同国家,最近的一次系统的回顾表明1.91 - -40.2每100000名居民患病率,发病率是0.33 - -5.8每100000人/年,在欧洲和北美的军团(尽管崩溃的种族没有提供)(14]。但有一个共识,尽管估计患病率和发病率的异质性在族群中,中国人民银行的发病率和患病率增加(14- - - - - -18]。这种增加的原因是知之甚少。是否有一个真正的增加或者是由于意识的疾病在临床医生和细致的诊断评估,这样一个针对疾病的自体抗体测试还有待观察。
一些自身抗体的概要文件被发现是特定疾病(19)的诊断和援助中国人民银行。这些包括抗线粒体抗体(AMA) (20.- - - - - -24)和/或特异抗核抗体(ANA) (25- - - - - -27),发现有症状和无症状的患者(28]。表现是非特异性的,最常见的症状包括疲劳、瘙痒,新铸的卢比症状,关节痛。自身免疫性风湿病干燥综合征和系统性硬化症等疾病,以及其他肝外自身免疫性表现如自身免疫性甲状腺炎经常与中国人民银行[共存2,29日,30.]。在更严重的情况下,症状与门脉高压和肝代谢失调(黄疸、腹水或血管曲张),这可能表明需要肝移植(2,5,31日]。中国人民银行的发展通常是缓慢在大多数的情况下6,31日]。
中国人民银行的被广泛接受的诊断标准包括三个部分:(1)生化胆汁郁积的证据形式的高浓度的碱性磷酸酶(ALP)和γGT,(2)特异抗线粒体抗体血清阳性,(3)在肝活检组织学特性兼容或诊断的中国人民银行2]。中国人民银行的诊断是可能的,至少满足两个标准(2,4]。大多数情况下有高浓度的免疫球蛋白M (IgM) [2,4,32]。
诊断的标志中国人民银行high-titre AMA的存在主要是针对oxo-acid脱氢酶复合物E2亚单位的(OADC),特别是丙酮酸脱氢酶复合体(PDC-E2) [21,24,28,33]。只有3 - 10%的PBC患者缺乏这些抗体和被认为是真正的AMA-negative PBC患者(28,34- - - - - -37]。这些自身抗体是几乎不存在的其他肝脏疾病患者与中国人民银行(38,39]。同样,真正的AMA血清阳性患者的自身免疫性风湿病疾病表明当前或未来的发展,中国人民银行(23,40]。前瞻性研究表明,AMA预言的存在中国人民银行的未来发展在无症状,淤胆型或acholestatic个人(22,41]。安娜的特定疾病也可以出现在大约50%的患者(42- - - - - -44]。公布的数据支持了这样的观点,即PBC-specific安娜反应活性可能有预后意义27,44- - - - - -47]。其他各种自身抗体特异性在PBC患者已报告(48- - - - - -51]。
最著名的中国人民银行的组织学特性包括慢性nonsuppurative胆管炎有或没有granulomata展示胆道上皮细胞的破坏和损失的小胆管门户炎性细胞浸润(见下文)2,4,5]。遗传因素和环境感应触发器被认为是重要的自身免疫性疾病,如中国人民银行(8,52- - - - - -57]。一些传染性和非传染性的触发器的发病机制涉及中国人民银行(8,12,52,55,58- - - - - -64年]。
因为结核分枝杆菌(结核分枝杆菌)[65年肉芽肿(的)是最常见的原因66年),并针对报告表明PBC-specific AMA肺结核患者的血清学证据,有人建议,结核病/结核分枝杆菌可能是一个原因,中国人民银行(表吗1)。的确,结核分枝杆菌被表示为一个潜在的原因,其他自身免疫性疾病,如系统性红斑狼疮(SLE) [67年- - - - - -74年]。本文将批判性分析流行病学、临床免疫学、实验数据支持或反对认为结核病和中国人民银行可能pathogenetically联系在一起。
2。肉芽肿在中国人民银行
多达15%的肝脏活检材料包含的证据肉芽肿(82年- - - - - -86年]。分析442年12161年肝活检显示肉芽肿的存在(3.6%)(87年)病例,其中包括215名诊断为中国人民银行,代表48.7%的活检和肉芽肿和1.8%的切片分析87年]。传染性病原体的分子证据PCR被发现在15(3.4%)和样品结核分枝杆菌已经检测到的三个15(20%),但目前还不清楚结核分枝杆菌艾滋病例PBC患者的肝脏(87年]。这一事实三个或更少的215例肉芽肿性肝脏从中国人民银行的分子证据结核分枝杆菌反对的观点这种分枝杆菌是触发这种神秘疾病的发展。其他研究也指出,中国人民银行的诊断肝脏肉芽肿的证据(24 - 62%82年,83年,88年]。然而,只有一小部分的中国人民银行granulomata分枝杆菌的证据,又指向缺乏一个协会结核分枝杆菌中国人民银行。
不管中国人民银行肉芽肿的关系结核分枝杆菌感染,已经由研究人员试图描绘免疫力的作用发展的中国人民银行肉芽肿。最近的一项全面的免疫组织化学分析你等。89年)表明,CD11c古典树突细胞标记,是中国人民银行肉芽肿中高度表达。似乎还CD11c-positive epitheliod肉芽肿在PBC患者在疾病早期阶段。最后,在中国人民银行CD11c的表达肉芽肿与IgM水平较高有关。这些发现进一步支持了这种观点,即抗原刺激的影响专业抗原呈递细胞肉芽肿的形成在很大程度上影响中国人民银行。你等。89年)建议中国人民银行肝肉芽肿可能导致未成熟树突状细胞之间的交互和IgM,但这需要解决在实验水平。另一方面,在人类结核肉芽肿的形成被认为是为包含的一次尝试结核分枝杆菌致病性分枝杆菌的感染或早期努力协助传播的细菌感染巨噬细胞的招募现场炎症(66年,90年]。这种看法提出了概念,在人类结核肉芽肿可能有益的或灾难性的潜力主持人根据其形成的时间(91年,92年]。
2.1。中国人民银行分枝杆菌感染的证据
田中等人搜寻证据的传染性病原体PCR从29 PBC患者肝脏组织中。分枝杆菌DNA中没有检测到任何的这些样品93年]。其他试图提供的证据分枝杆菌DNA在肝脏从中国人民银行情况下提供了不确定数据。布鲁姆et al。75年]证明了积极使用单克隆抗体染色对分枝杆菌hsp65九10 PBC的情况下(75年]。脑海和他的同事们(94年从十一中国人民银行情况下]研究肝活检标本。五淋巴结结核性淋巴结病的病人被用作积极控制(94年]。三个积极的控制也有肝活检的并发结核性肝炎。四个五积极控制检测分枝杆菌DNA。分枝杆菌DNA检测不到的组织从患者获得中国人民银行(94年]。
2.2。PBC-Specific在结核病患者自身抗体
克莱因等人的早期研究。81年]报道PBC-specific AMA的存在在12/28(43%)的肺结核患者。免疫印迹证实这些血清公认PDC-E2基于纯化的线粒体分数来自牛肉心脏线粒体作为抗原来源。只有2%的人与其他病毒和细菌感染的血清显示与PDC-E2反应,也没有反应与健康对照组血清(81年]。,anti-PDC-E2抗体的滴定度很低(81年]。此外,没有anti-PDC-E2抗体阳性血清稀释(1/10)给一个immunofluorescent模式典型的间接免疫荧光法(中国人民银行19,21,22,81年]。这个对比通常是看到在大多数PBC患者,在浓度PDC-E2瞄准AMA给典型的和强大的稀释高达1/100,000 immunofluorescent染色。在12 AMA与活动性结核病阳性病例,6的水平异常γGT和四个碱性磷酸酶水平升高,只有12个病例有增加的两个IgM的水平。所有的病人增加了胆红素水平或合成功能受损的证据。肝活检没有,现在还不知道什么发生在这些人这些年来,以及他们是否已经开发出临床明显的肝脏疾病。没有信息是否其他原因的异常肝生化药物引起的肝毒性等排除在外。
患者结核分枝杆菌PDC-E2和AMA积极反应,没有观察到其他形式的分枝杆菌感染者[81年,95年]。Gilburd et al。95年)建议序列之间的同源性麻风杆菌抗原和35,41岁,54 kDa OADC子单元,这意味着分子拟态和免疫之间的大麻风杆菌和人类线粒体自身抗原可能是负责AMA麻风病患者的感应。
2.3。分枝杆菌和中国人民银行:分子拟态的角色
目前尚不清楚是否消极的结果结核分枝杆菌也排除了先前的和一般感染的影响。有人建议,分枝杆菌和其他传染性病原体可能参与自身免疫的起始微生物/ self-immunological大,感染和间隙的感染发生在出现临床症状之前(96年- - - - - -One hundred.]。分子拟态的角色已经被几组研究[96年,101年- - - - - -107年和免疫大记录108年- - - - - -113年)作为一种机制负责autoantigen-specific免疫反应的诱导microbial-triggered自身免疫(107年,114年- - - - - -117年在易感个体(118年,119年]。immunosuppressory功能障碍的主人似乎是重要的感应及延续autoaggression诱导通过分子拟态或其他机制(120年,121年]。的确,我们小组研究了分子模拟作为一个潜在的自身免疫诱导物在一些自身免疫性肝脏和胃肠道疾病(97年,104年,110年,122年,123年]。大多数微生物/ self-homologues没有目标可交叉反应的反应,这强调了特定疾病的重要性对抗体的目标(99年,One hundred.,111年,113年,124年,125年]。分枝杆菌的相关性,Vilagut et al。126年)报道,hsp65 kDam . gordonae和人类OADC抗原,包括人类PDC-E2是可交叉反应的127年]。他们还报道分枝杆菌DNA的存在从PBC患者肝脏。我们试图更好地定义这个大肽基水平的程度,通过氨基酸比较数据库的搜索,我们发现了一个人类PDC-E2之间的氨基酸同源性,和分枝杆菌hsp65124年]。因此,hexameric主题(GDL (IL) AE))在hsp是存在的和主要PBC-specific线粒体autoepitopes,即内部lipoyl PDC-E和人类PDC-E外lipoyl域(124年]。hsp65模仿没有限制m . gordonae,但在分枝杆菌(包括是守恒的结核分枝杆菌)。(IL) SxGDL AE分枝杆菌hsp主题几乎是独一无二的,和人类PDC-E2是唯一已知序列包含(124年]。我们也获得的数据表明,肽生成相应的分枝杆菌hsp65和人类PDC-E2序列是可交叉反应的反应时的目标PBC患者的血清样本进行测试。这些数据支持了这样的观点,即分枝杆菌感染可能发起针对hsp65抗反应,与人类PDC-E2进而交叉作用。这些数据的生物学意义的相关性microbial-induced PBC的免疫发病机理仍然没有解决。
如果有肺结核和中国人民银行之间的联系,可以预见,领域结核分枝杆菌流行将中国人民银行利率高,但事实并非如此。例如,非洲南部为结核病流行,但中国人民银行在这些地区相对比较罕见(128年,129年]。相同的是印度和中国,具有相对高的肺结核,但中国人民银行的低利率130年- - - - - -132年]。同时,流行病学研究评估对中国人民银行将识别结核病作为一个风险因素。
3所示。中国人民银行的风险因素:流行病学研究
一些流行病学研究已经进行调查的风险因素的发展,中国人民银行(77年- - - - - -80年]。这些研究主要是基于问卷调查解决地理和生活方式的因素,以及个人和家庭医学和外科的历史。然而,这些研究很少专门提到感染结核分枝杆菌。Parikh-Patel及其同事的一项研究[79年)管理标准化的美国全国健康和营养检查调查(NHANES)问卷调查从美国241 PBC患者,除了261年141兄弟姐妹和朋友的控制。在医学历史,发现2 PBC患者(1.2%)报告有结核病作为成年人,而没有一个兄弟姐妹,和一个朋友(0.8%)79年]。一个更大的格什温等进行的研究。78年也基于一个“全国健康和营养检查调查问卷。队列的研究包括1032名PBC患者来自23个三级保健中心在美国,1041年控制从随机选择协议,性别,年龄,种族,和地理位置相匹配。所有参与者管理调查问卷由训练有素的专业人士,但这并不表示是否具体问题被问到关于肺结核(78年]。然而,看来问题是提高参与者是否已经接种肺结核(78年]。尽管如此,这并不表示任何重要的链接被发现关于结核病和/或结核感染(78年]。王子et al。80年)进行了流行病学研究涉及318名PBC患者流行病学研究和2258年从中国人民银行支持小组,除了2438年控制。没有迹象表明是否具体问题提出了关于肺结核(80年]。Corpechot和他的同事们(77年)一个标准化的问卷调查222名PBC患者和509年的年龄,性别和居住地与控制(77年]。虽然没有以前的肺结核感染的历史表明,看来问题了结核病免疫问,1%的中国人民银行病例接种疫苗,尽管1%的控制也称接种疫苗(77年]。根据流行病学证据,它没有出现感染结核分枝杆菌是和中国人民银行联系起来。然而,它还应该指出,目前尚不清楚是否结核感染和/或疫苗接种史是在一些研究调查。在那些做的,没有感染的发生率明显高于中国人民银行患者控制相比,并没有显著提高疫苗接种肺结核发病率PBC患者。疫苗接种和中国人民银行的发展之间的关联已经报道了其他微生物制剂,特别是乳酸杆菌,分子拟态的机制提出了占的感应PBC-specific autoreactivity [97年,98年]。
4所示。中国人民银行和结核病的案例研究
PubMed搜索案例报告的肺结核患者发达中国人民银行(搜索词:“原发性胆汁性肝硬化、结核病”和“原发性胆汁性肝硬化,结核分枝杆菌”)显示一个案例(76年]。的案例报告一个70岁的突尼斯病人开发抗线粒体抗体和anti-ADN泌尿生殖期间肺结核。有临床和生物的迹象原发性胆汁性肝硬化和系统性红斑狼疮患者(76年]。如果有肺结核和中国人民银行之间的联系,可以预见,几个病人发展中国人民银行的案例报告,或感染后AMA积极性结核分枝杆菌。
5。全基因组关联研究在结核病和中国人民银行
全基因组关联研究(GWAS)最近揭示了中国人民银行和肺结核的遗传背景。基因与中国人民银行躺在HLA和non-HLA区域(表2)[133年- - - - - -140年]。GWAS导致几个基因的鉴定,推断易感性发展活跃的肺结核l (141年,142年包括JAG1, DYNLRB2 EBF1、TMEFF2 CCL17, HAUS6 PENK, TXNDC4。如果肺结核是一个风险因素对中国人民银行的发展,这将是合理的推断两种情况下会分享一些易感基因(143年]。然而,没有明显的重叠基因赋予中国人民银行和结核病易感性都被确认(表2)。也根据地理区域的不同,环境暴露与结核病可能有所不同,以及不同的进化谱系之间有着紧密的联系结核分枝杆菌与特定的地理区域已经指出[144年]。这种差异已经被广泛研究结核病患者,比如来自印尼病人住在雅加达和万隆相比其他地区/岛屿。遗传进化和系统发育程度差异有关结核分枝杆菌参与宿主的免疫反应的调节异常值得进一步调查。
6。肺结核在其他自身免疫性疾病
中国人民银行不是唯一的自身免疫性疾病结核分枝杆菌被牵连。结核分枝杆菌也被指出参与更常见的自身免疫性疾病,系统性红斑狼疮,特别是疾病耀斑。早期研究Shoenfeld和他的同事们(73年)检查是否与ssDNA小鼠单克隆抗结核抗体反应,dsDNA和其他分布,发现单克隆anti-DNA自身抗体从人类和小鼠系统性红斑狼疮模型绑定到三糖脂在分枝杆菌之间共享。孵化的ssDNA和/或分布或醣脂类抗原的抗体被发现抑制绑定(73年]。这说明一个可能的解释为自身抗体的产生分枝杆菌感染。塞拉和他的同事们(145年)检查的来自57个未经治疗的结核病患者的血清anti-DNA个体基因型,发现60%增加了16/6的个体基因型相比,4%的控制。也有增加自身抗体的水平,比如ssDNA, dsDNA,分布,心磷脂145年]。一项由Amital-Teplizki et al。67年]研究了人类的绑定狼疮anti-DNA抗体和小鼠抗抗体对人类大脑皮层组织。小组发现抗细菌和anti-DNA抗体竞争结合位点的一个共同的神经膜抗原决定基的分枝杆菌和DNA之间共享抗原(67年]。
除了上面的分子研究,系统性红斑狼疮耀斑和结核病之间的联系也被提到。里贝罗和他的同事们(74年)描述肺结核感染的发展与狼疮耀斑在四个女性。分枝杆菌感染的网站/检测女性包括积极的尿液文化分枝杆菌spp,结节性肺损伤,随后积极结核菌素皮肤试验,积极acid-fact杆菌测试支气管肺泡灌洗,和一次传播结核74年]。在所有四个女人,系统性红斑狼疮耀斑没有改善管理治疗风湿病的治疗和免疫抑制,但改善公开管理治疗后(74年]。那些作者建议结核分枝杆菌刺激自身抗体的产生与共享为分枝杆菌和人工抗原亲和力,进而可能导致系统性红斑狼疮耀斑(74年]。这些案件表明可能的系统性红斑狼疮和结核病之间的联系,但它还应该指出,免疫抑制治疗对系统性红斑狼疮患者可能激活潜伏结核感染。
7所示。结论
的作用的研究结核分枝杆菌在中国人民银行有限公司由于缺乏研究和数据。多个流行病学研究未能表明结核病作为中国人民银行的发展,风险因素和有一个缺乏结核病感染的案例报告在文献中紧随其后的是中国人民银行。可以预见,如果结核分枝杆菌与中国人民银行,人民银行会有更高的发病率在结核病的流行。然而,似乎没有这种情况(146年]。这也将是预期,如果结核分枝杆菌与中国人民银行,一些基因引起的一种疾病,会重叠。然而,GWAS的出现,这种联系也被排除,没有基因之间共享的两个条件。虽然需要更多的研究来调查潜在的联系,存在数据是高度暗示缺乏结核病和中国人民银行之间的因果联系。然而,观察肉芽肿病变在中国人民银行有必要进一步研究肝活检,这些病变的意义在PBC患者的肝脏是未知的。
作者的贡献
依Rigopoulou和d . p . Bogdanos构思的想法写评论这个话题;d . s . Smyk d . p . Bogdanos,依Rigopoulou写的第一和随后的草稿纸。所有作者的编辑的第一和后续版本的纸。所有作者阅读和批准最终的论文。