文摘

尽管使用疫苗接种卡介苗(BCG)多年来,婴幼儿接触传染性形式的成人肺结核(TB)的风险高发展复杂的结核病。这种风险更高的艾滋病毒感染儿童中,数据在感染艾滋病毒的儿童缺乏BCG保护效果。感染艾滋病毒的婴儿中最近的研究对BCG安全导致政策转变,但实现是具有挑战性的。新方法预防结核病在婴儿和儿童,特别是艾滋病毒感染婴儿,是必要的。简要回顾卡介苗感染艾滋病毒的婴儿中安全性和有效性方面的考虑和讨论其他方法预防结核病,其中包括新的结核病疫苗和疫苗接种策略。

1。介绍

据估计,全世界每年有超过1亿剂BCG疫苗管理(1]。然而,预防结核病的确切性质接种卡介苗后尚未完全阐明。疫苗的有效性和安全性上下文中的艾滋病毒感染是有争议的,是一个相当大的最近的和正在进行的研究的话题。等研究是高度相关的全球公共卫生结核病流行地区经常重叠区域的艾滋病毒感染率高,和艾滋病/结核病合并感染是常见的成人和儿童。从2004年到2006年,感染艾滋病毒的婴儿中结核病的发病率在开普敦,南非被报道在1596年每100人000年相比,66年每100人000年婴儿免疫(2]。婴幼儿接触成人结核病高危发展严重和复杂形式的结核病。诊断困难和复杂性相关的临床管理合并感染婴儿和儿童为儿科的规模问题。迫切需要对婴儿和儿童的安全有效的结核病预防战略,尤其是那些感染艾滋病毒。

2。BCG功效

疫苗的临床疗效测量的百分比减少疾病归因于接种疫苗在接种疫苗的个体。功效是一个复合的结果三个事件:(1)疫苗的比例“花”,(2)疫苗保护的程度,和(3)保护性免疫的持续时间3]。

BCG功效的研究一直受到未能确定一个可靠的临床或免疫参数表明接种卡介苗预防结核病的发展遵循。BCG的疤痕和结核菌素皮肤试验反应与预防结核病(4]。

为了更好地理解BCG-induced免疫力,调查人员描述接种BCG疫苗后免疫反应的本质和潜伏性结核感染。在许多个人、BCG接种疫苗能诱导多官能的T细胞反应主要由细胞能产生1型细胞因子(包括干扰素(IFN)伽马、白介素- 2 (IL)和肿瘤坏死因子(TNF)) (5]。

也有试图描绘特异性免疫缺陷个体极易受发展与生活的结核病疫苗接种后疾病或并发症,减毒BCG,包括艾滋病毒感染婴儿个人和原发性免疫缺陷疾病(3]。在艾滋病毒感染婴儿没有接受抗逆转录病毒治疗,BCG已被证明导致低得多的频率和质量比婴儿免疫特异性CD4 T细胞,这持续整个生命的第一年(6]。六个感染艾滋病毒风险的(感染艾滋病毒的母亲所生),但使用未受感染的婴儿在出生时收到了BCG IFN-gamma反应较低比HIV-unexposed婴儿(7]。在孩子接受抗逆转录病毒治疗,抗免疫反应可能被恢复(8]。患有遗传病的IFN-gamma细胞因子途径尤其倾向于发展中活动性结核患者(9]。

大型随机临床试验提供了BCG有效性数据。免疫婴儿,政府的卡介苗(BCG)的一剂疫苗或出生后不久就被证明负担大约80%防止传播形式的结核病(粟粒状的结核和结核脑膜炎)在婴儿期10- - - - - -12]。BCG更有效和变量在预防肺结核在婴儿和成人保藏在0%和80%之间在临床试验报告(在上个世纪12]。这些发现表明,波士顿咨询集团不太可能有效预防感染结核分枝杆菌但可以预防感染疾病的进展,尤其是传播形式的结核病。自幼儿之间传播疾病更为常见,发病率和死亡率很高,作为儿科新生儿卡介苗接种疫苗可能具有成本效益的干预,但几乎没有影响结核病的传播在成人(3]。认为影响因素变量包括保护BCG菌株变异,疫苗剂量,病人接种年龄、营养状况、宿主遗传因素,环境分枝杆菌和肠虫的感染,和地理位置13- - - - - -15]。

数据的保护功效BCG在感染艾滋病毒的人非常有限,大多数大型BCG功效研究发病前艾滋病大流行。在感染艾滋病毒的成年人,BCG接种疫苗没有被证明有统计上显著的影响在预防肺或播散性结核病16]。一些研究报告了孩子。赞比亚回顾性病例对照研究116年波士顿咨询公司的报告没有保护作用没有结核病的结核病例和154例对照;相比之下,59%的保护作用(或0.41,95% CI 0.18 - -0.92)在免疫接种卡介苗疫苗被发现的孩子(17]。另一个在阿根廷的回顾性研究发现,总量作为分母感染艾滋病毒的儿童没有这比未接种疫苗的儿童结核病的发病率显著降低12年跟踪期间(文摘WeOa0104第三IAS艾滋病发病机理和治疗会议上,2005年,(18])。

这样的回顾性流行病学研究受限于潜在偏见由于nonstandardised结核病的诊断标准,潜在的选择性BCG接种实践,和穷人文档BCG疫苗接种或使用已报道表明BCG接种BCG伤疤更频繁的感染艾滋病毒的免疫相比,儿童(19]。

前瞻性随机试验的前景评估BCG接种疫苗的安全性和有效性在感染艾滋病毒风险的,感染艾滋病毒的婴儿和儿童使用复杂的因素描述:缺乏临床或免疫相关BCG-induced保护,对传播效果的证据形式的结核病免疫儿童,为儿童结核病诊断标准的困难,事实上,感染艾滋病毒的婴儿在出生时是不知道当BCG接种疫苗在发展中国家。额外的不确定性是影响早期开始抗逆转录病毒治疗(ART)的婴儿在BCG-induced免疫力,接种卡介苗和延迟的潜在作用直到艺术或复种方式。

3所示。安全的卡介苗

的正常进化后局部皮肤反应皮内接种BCG包括红斑斑点的发展(疫苗接种后3周),形成丘疹(6周),浅溃疡(10周),和治疗(14周)。

艾滋病大流行前,波士顿咨询公司有一个很好的安全记录反应大多是轻微和严重不良事件报告通常局限于婴儿原发性免疫缺陷疾病包括严重联合免疫缺陷(SCID),慢性肉芽肿性疾病(CGD),迪格奥尔格综合征,缺IFN-gamma受体缺陷,il - 12 (19]。当地婴儿的不良事件大约发生在< < 0.04%的播散性卡介菌病疫苗接受者和0.002%的疫苗接受者(20.,21]。

BCG更严重的疾病被描述在艾滋病毒感染婴儿甚至在成年感染艾滋病毒的人,三十年后接种疫苗(22]。随后的多中心研究表明,发生播散性BCG疾病的风险免疫抑制艾滋病毒感染的成年人BCG接种婴儿期很低(23]。然而,本地和播散性疾病的风险在感染艾滋病毒的婴儿和儿童已经成为一个重要的公共卫生问题。

哨兵的两项研究来自南非,尽管回顾性病例分析,提出了一个更高的患病率的播散性卡介菌病culture-confirmed遥远或免疫抑制艾滋病毒感染婴儿没有比以前公认的艺术。第一项研究强调了一个重要解释underrecognition BCG的疾病。实验室文化的呼吸道分泌物为肺结核标识(包括洗胃样品)结核分枝杆菌复杂(包括结核分枝杆菌和牛分枝杆菌菌株在其他人),进一步形成不定期执行。在这项研究中,研究人员进行进一步的物种形成结核分枝杆菌复杂49 183年培养分离菌感染艾滋病毒的儿童被诊断为“肺结核”[24]。丹麦的应变牛分枝杆菌卡介苗是孤立的从五个婴儿都严重免疫抑制。五个婴儿,组内的四个腋窝淋巴腺炎侧BCG疫苗接种地点,两人肺BCG疾病的证据,BCG和两个地区和肺部疾病。

第二项研究是一个儿童医院culture-confirmed BCG疾病的回顾性研究< 13岁的年龄在三年内诊断(25]。在25名儿童中,88%有当地疾病,32%有遥远或传播疾病,20%都。十七岁的25名儿童感染艾滋病毒,和其他两人免疫缺陷。所有八个孩子与远方或传播疾病严重免疫缺陷(六人艾滋病毒感染),和这个群体的死亡率是75%。

数学建模方法估计的风险传播感染艾滋病毒的婴儿中BCG在南非背景下从329年到417年每100人000疫苗接受者,假设95%的BCG覆盖率,艾滋病毒流行率12.4 - -15.4%的孕妇,和艾滋病毒垂直传播率为5%26]。这是非常高的。

另一个重要的观察是,波士顿咨询公司是一个比较常见的与免疫重建炎性综合症(IRIS)在婴幼儿发起的艺术。虹膜是指矛盾的发生感染或炎症条件从严重的免疫缺陷病人恢复27]。结核病的“揭露”启动后,艺术是最常见的一种形式的虹膜形容成年人而BCG-IRIS呈现一种“矛盾”综合症的报道3 - 14.8%的儿童艺术开始在南非和泰国军团(28- - - - - -30.]。BCG-IRIS与炎症的常见临床表现同侧腋窝或地区淋巴腺炎,有或没有炎症或脓肿形成的疫苗接种。年轻和HIV病毒载量高基线被认定为危险因素的发展BCG-IRIS [29日]。虽然怀疑遥远或传播疾病,尤其是涉及到肺部或骨头,被描述在BCG-IRIS的背景下,目前尚不清楚传播可能发生后早期出生时接种疫苗,但只在几个月后临床表现的艺术启蒙的时代。

出生时接种BCG应该推迟在艾滋病毒感染婴儿感染艾滋病毒风险的婴儿和完全避免使用?

正如上面所讨论的,临床和免疫保护效果的证据缺乏感染艾滋病毒的婴儿中接种卡介苗,有严重担忧关于BCG在艾滋病毒感染婴儿的安全之前和之后的艺术启蒙。2007年,全球疫苗安全咨询委员会(GACVS)世界卫生组织(世卫组织)发布修订建议禁忌接种卡介苗疫苗在感染艾滋病毒的儿童(31日]。

更相关的是卡介苗是否应该考虑所有婴儿包括婴儿出生时感染艾滋病毒的母亲还是选择延期BCG疫苗接种应制定感染艾滋病毒风险的婴儿使用,直到艾滋病病毒感染状况明确建立了病毒学检测6周左右。增加覆盖措施减少母婴传播艾滋病毒(包括母婴预防性抗逆转录病毒药物或孕产妇抗逆转录病毒疗法,和安全的婴儿喂养)结果在大多数婴儿感染艾滋病毒的母亲最终被感染。这些婴儿接种卡介苗预计将受益于没有发生播散性BCG疾病的风险在艾滋病毒感染婴儿。从出生到10周的年龄推迟BCG接种可能导致一个增强的内存CD4 T细胞反应包括多重的T细胞表达干扰素-γ肿瘤坏死因子-α,当测量1 - 2岁的婴儿免疫(32]。这可能也适用于感染艾滋病毒风险的未感染的婴儿使用,但还需要进一步的实验室和临床研究。

有担心,有选择性的疫苗接种延期实践可能威胁BCG覆盖率高的好处由于感染艾滋病毒风险的但未受感染的儿童失踪的后续使用的疫苗接种后6周的年龄。BCG工作组的孩子的肺部健康部分国际抗结核和肺病联盟发表了意见一致的声明有关标准被认为是艾滋病/结核病规划考虑引入选择性BCG接种延期(33]。这些包括高吸收的孕产妇HIV检测加上有效预防母婴传播预防母婴传播策略,包括孕产妇艺术;早期病毒学诊断感染艾滋病毒的婴儿加上艺术的机构;协调预防母婴传播,疫苗接种和结核病规划后续损失降到最低,实现替代结核病预防策略,并提供成功的疫苗接种后选择性nonvaccination出生时。当前实现选择性疫苗接种策略在大多数国家并不可行,是高度对艾滋病和结核病流行,和普遍接种卡介苗疫苗的婴儿可能会持续一段时间。

4所示。其他方法对结核保护艾滋病毒感染婴儿

早期启蒙的艺术(特别是在12周的年龄之前)在艾滋病毒感染婴儿无论临床或CD4细胞计数标准明显降低了死亡率和结核病的发病率(34)和可能减少BCG-IRIS的频率和严重程度,可能由于免疫保护(文摘600年十四逆转录病毒和机会感染会议上,2008年,(35])。

常规接种异烟肼预防艾滋病毒感染婴儿(< 12月龄)不是由世卫组织目前建议后的双盲随机安慰剂对照试验结果涉及452名婴儿显示没有好处(38、抽象g2 - 1346 a, 2008年48抗菌药物和化疗跨学科会议上,(36])。之前报道的一项研究显示显著减少死亡率和发病率的结核病感染艾滋病毒的婴儿和儿童接受异烟肼预防(37]。最近的世卫组织指导方针建议6个月的异烟肼预防性治疗(IPT)对于任何年龄的艾滋病毒感染儿童暴露于传染性结核病源情况下排除结核病和六个月后IPT的艾滋病毒感染儿童> 12个月大的时候不知道是谁受到结核病(38]。

卡介苗管理局开始后的艾滋病毒感染婴儿或幼儿艺术和达到一定程度的免疫重建是另一个有趣的方法,在任何细节尚未被研究过。然而,针对安全问题与活疫苗、特别是BCG在感染艾滋病毒或免疫功能不全的个人和修改后的世卫组织建议避免在感染艾滋病毒风险的婴儿使用BCG, BCG,似乎不太可能会在感染艾滋病毒的婴儿或儿童进行前瞻性评估。

新的BCG疫苗长期持有相当大的承诺在中,可能最终解决问题以可持续的方式疗效和安全性。基因技术的进步和测序结核分枝杆菌(m .结核病)基因组在1990年代加速新的候选结核病疫苗的发展,和五个发展阶段的第一阶段人体试验。由于感染艾滋病毒的人携带的一大部分整体结核病负担,理想的结核病疫苗是安全的一个重要特征,免疫原性,和功效在预防结核与艾滋病毒感染或艾滋病人,其中包括儿童。减毒活疫苗分枝杆菌疫苗、卡介苗等可能会取代重组载体疫苗或亚单位疫苗(39]。

新疫苗需要被测试的不同阶段自然历史的结核病感染和疾病的发展。疫苗接种策略包括preinfection疫苗接种出生后不久(BCG)或作为一个助推器BCG后出生的时候。这种方法非常适合结核病高负担的环境,和提高方法有潜在的优势提高BCG免疫原性和有效性,同时避免完全避免BCG的伦理困境。BCG后提高的方法的缺点是,BCG使用特别是在艾滋病毒感染婴儿的安全隐患仍然存在。

另一种方法是postinfection疫苗接种后自然感染的证据m .结核病目的是加强或提高免疫力,防止发展为结核病。这种方法,提供了疫苗是安全的,将是特别相关的感染艾滋病毒的人包括儿童与他们的高结核病接触和感染,和发展为结核病的风险增加,包括严重的肺外疾病的形式。两个重组载体疫苗(MVA85A和地区- 402)正在调查作为提高疫苗在BCG-primed个人和postinfection接种疫苗。这是最有可能的候选疫苗和疫苗接种策略围绕伦理上可接受的临床试验在婴儿和儿童,包括那些HIV暴露或艾滋病毒感染,可以设计(39]。

很少(如果有的话)的主要候选结核病疫苗已感染艾滋病毒的儿童的临床研究,然而,这两个重组载体疫苗疫苗研发管道取得了相当大的进展。MVA85A包括修改牛痘安卡拉(MVA)转基因表达m .结核病抗原85 (40]。MVA-based疫苗之后有一个好的安全记录广泛使用在根除天花时期和候选人HIV疫苗研究41,42]。MVA85A在感染艾滋病毒的安全性和免疫原性数据,TB-infected,艾滋病结核病合并感染的成年人和健康的儿童和婴儿是期待(Hawkridge a .肺结核疫苗对世界研讨会论文集,2006年,[43])。aeras - 402疫苗使用35个血清型腺病毒无法复制,但表达的融合蛋白三修改m .结核病抗原(85 a, 85 b, TB10.4)。是开发用作个人影射BCG和增强疫苗已进入人类临床研究(39]。

亚单位疫苗,Mtb72F包括两个免疫原性的融合蛋白m .结核病蛋白质结合佐剂。修改,直径疫苗,被证明是安全的和可致免疫健康成人志愿者,虽然在个人更reactogenic以前接触m .结核病。在欧洲和南非(临床试验正在进行39]。

挑战新的结核病疫苗的开发包括对结核病的保护性免疫反应的理解有限,难以确定潜伏性感染和区分感染疾病,困难在定义临床试验的端点,和需要改进监测结核相关发病率和死亡率在大型三期疫苗试验的背景下进行了多年(39]。

周围的另一个重大挑战与伦理问题引入新的结核病疫苗在现有的背景下,尽管非常不完美的疫苗(BCG)常规管理所有新生儿在结核病流行国家。很可能几乎没有国家已经成功地实现了世卫组织建议,以避免接种卡介苗疫苗在感染艾滋病毒风险的新生婴儿,直到使用明确的艾滋病毒状况可以建立在6周的年龄。从伦理的角度来看,涉及婴儿和儿童的疫苗试验,排除接种卡介苗疫苗在他们的设计需要考虑的替代结核病的预防措施,如提供异烟肼预防性治疗和常规早期启蒙的艺术感染艾滋病毒的婴儿和儿童,因为这些可能会成为标准治疗干预措施。自新的结核病疫苗针对感染艾滋病毒的人不太可能活减毒疫苗,IPT疫苗免疫原性,但不太可能干扰措施可以减少TB-infected个人发展疾病活动性结核病的风险。免疫保护或恢复由于艺术,然而,可能会增加疫苗免疫原性感染艾滋病毒的人相比没有接受抗逆转录病毒治疗。道义上这类干预措施纳入疫苗试验涉及感染艾滋病毒的婴儿和儿童应该覆盖其他的考虑。

5。结论

BCG接种疫苗的艾滋病毒感染婴儿的效果并不确定,与重大安全隐患在未经治疗的婴儿和艺术。BCG疾病的诊断和管理是复杂的,导致underrecognition和次优的护理在资源有限的环境中。出生时普遍BCG免疫与高覆盖率而选择性延期BCG免疫直到艾滋病毒感染婴儿的状态,建立风险显著降低BCG覆盖率在感染艾滋病毒风险的但未受感染的婴儿使用的大部分。目前通用的早期启蒙艺术感染艾滋病毒的婴儿可能是最有效的方法来降低BCG病和结核病的风险在这一组。异烟肼预防性治疗TB-exposed婴儿和年长的孩子是一个重要的额外的结核病预防策略而新的BCG疫苗更好的安全性和有效性正在调查资料。