临床疗效的评价^99米TC乙胺丁醇病变结节的成像

文摘

目的。这项工作的目的是开发特定的放射性药物和评估其有效性在人类发现和定位结节的病变。材料和方法。乙胺丁醇(EMB)是由直接标记法。在体外和体内生物研究和动物实验。第一阶段的临床试验。按照计划,2 biodistribution研究正常人体和14例(8雄性和雌性6;年龄25 - 50,一个病人12岁作为例外)选择临床试验。全身扫描和点了1小时,4小时。血管造影术,血池,24小时现场感染地区的图像也收购了。结果。放射性标记了标签的复杂。在体外和体内生物研究和动物实验表明循证作为一个特定的肺结核显像剂。biodistribution研究在正常人体建议的稳定性循证,主要的排泄途径是肾和肝胆管的,这似乎是类似于已知的无标号EMB行为。没有观察到的不良反应。emb有局部肺和骨结节的病变。闪烁图的循证和在不同的时间间隔环丙沙星进行了比较。结论。目前的研究指出,发达emb有很高的潜力成为一个特定的肺结核影像放射性药物和人类使用是安全的。

1。介绍

结核病是可怕的传染性影响几乎身体的每一个器官,仍然是一个主要的健康危害和复杂的研究,高科技的药物设计和各种诊断方法。快速、准确诊断ofinfected病人是全球结核病控制策略的基石。显微镜检查,细菌培养,辐射度方法(BACTEC MGIT,等等),色谱过程、Immunodiagnostic模式(ELISA、RIA、南非等)、分子诊断工具(PCR RFLP, LCR等等),和放射成像技术在诊断结核的感染起到了非常重要的角色。尽管有几个优点,这些方法在结核病的诊断有一定的局限性。放射性核素emission-based核医学形态是一种非侵入性技术,这是一种快速、敏感、特定方法来检测和定位病变的解剖部位在疾病的早期阶段。各种各样的放射性药物现在一天用于诊断感染和炎症。柠檬酸ga - 67是第一个放射性药物开发的感染和炎症(1)成像。ga - 67柠檬酸是用于检测肺和肺外结核,但非特异性的限制,无法区分感染和炎症。非特异性SPECT代理等c-ethylene半胱氨酸二聚体已被用于诊断结节的脑膜炎。c-Tetrofosmin [2,正3),而c-MIBI [4)被用于显示病变结节的浓度通过非特异性吸收但这些放射性示踪剂临床有限的成功。c-Ciprofloxacin (Infecton)具有许多属性评价小说感染显像剂(5]。c-Ciprofloxacin是特异性的,显示低灵敏度nonbony结节的病变。针对这些局限性和缺点,一个合适的配体,即特定的一线抗结核的药物乙胺丁醇(EMB) [6)被选为检测以及本地化使用核医学形态的病变。EMB放射性标记的tc - 99 m。标记效率高(> 85%),在体外,在活的有机体内稳定性、biodistribution和药代动力学参数与原研药一致(7),建议c-EMB诊断使用是安全的。工作的目标是(a)准备和描述c-EMB (b)来比较获得的数据c-EMB无标号的生命系统与已知的行为形式,和(c)进行临床试验和评估其有效性在人类发现和定位结节的病变。

2。材料和方法

2.1。Radiocomplexation循证的

乙胺丁醇是贴上c。Radiocomplexation是标准化的6]。短暂,2毫克的乙胺丁醇(σ化工、美国)是在一个小瓶,并溶解在1毫升0.015南汽解决方案。乙胺丁醇的解决方案,200年l (400g) 2毫克/毫升tartarate亚锡溶液溶解在无菌注射用水(增加还原剂的保质期)添加和混合。50克氨基苯甲酸作为稳定剂添加到解决方案。75 - 400年,兆贝可新鲜筛选了c添加使用消毒细针注射器。反应混合物是夹杂着被允许15分钟。放射化学纯度由ITLC决定方法。c-EMB特点是通过红外(IR)和质谱(MS)研究。在活的有机体内和在体外实验做完了。良好生产规范措施严格,使用新的化学物质和无菌实验室器皿。

2.2。在体外和体内研究

在体外血清和血液稳定性的研究c-EMB。c-EMB分别与血清和血液混合在瓶(一式三份),并采集标本从瓶在1小时,4小时、24小时和评估ITLC系统。Biodistribution和药代动力学研究在Balb / c小鼠和新西兰白兔,分别。参数,如等离子体间隙,血浆蛋白质绑定,和体积的分布()进行计算,并与已知值相比无标号EMB [7]。所有的测试都是一式三份。结果进行定量定性比较。实验进行了符合相关国家法律有关动物实验的进行。生物活性的c-EMB被评估在体外药理研究,最低抑制浓度(MIC)实验中,药物吸收研究,和集落形成试验(CFU试验)。闪烁法是在新西兰白兔做评估biodistributionc-EMB。

2.3。人类研究

2.3.1。研究设计

的既定目标人体试验是(a)确认新的放射性药物在人类的安全方面,(b)检查行为的一致性和均匀性示踪的人类,(c)提出切实可行的研究方案,和(d)来研究其吸收活跃的和不活跃的结节的病变。按照计划,两个正常人类被试和14个病人(与新诊断和休眠的病变)选择研究。

2.3.2。病人的选择

机构伦理委员会同意按照印度医学研究理事会提供的指导方针()和1975年赫尔辛基宣言,2000年修订和病人的同意之前被人类研究的起始。这两个受试者的健康成年男性志愿者没有任何已知的疾病。其他14步证明结核病患者感染的网站。4人刚诊断出抗敏感(2)和(2)肺结核感染(诊断痰积极性和网站根据x线诊断胸部),8个病人骨肺结核病变(感染的证据和网站在临床放射学和血清学鉴定上下文),和两个老休眠骨损伤。的比较研究c-Ciprofloxacin和c-EMB在病人在髋臼损伤。只有那些研究患者没有明显生病,没有遭受任何其他疾病或障碍。病人的详细信息(年龄、性别)及其临床状态如表所示1。患者承认至少每天观察预防措施,虽然没有做过详细调查用于创建概要文件的详细的毒性数据c-EMB。

2.3.3。显像过程

之前的患者不需要快速显像。370兆贝可刚做好的c-EMB丸缓慢静脉注射是成年人。血管造影术、血池阶段和现货收购站点包含结节的病变是在1小时,4小时和24小时最好的视图使用标准双头γ相机。收购时间是保持灵活和依赖数密度。整个身体被收购在1和4小时速度慢(10 - 15厘米/分钟)。前部和后部的腹部和胸部被获得援助biodistribution评估。SPECT数据获取与骨损伤2例在4到6个小时。任何症状和体征的患者极度观察和任何偏差的重要器官。

2.3.4。结果

放射化学纯度的c-EMB被发现> 85%。在体外稳定性的研究c-EMB在血液和血清中显示,只有3%的-4%锝淋滤从复杂到24小时孵化。红外光谱的无标号EMB给地区的高峰~3300 - 2900由于NH和哦拉伸EMB结构。高峰的缺失c-EMB表示,c结合这些团体由质子化作用。质谱的无标号EMB显示峰值102.5和116.2由于NH和哦组和没有这些山峰c-EMB表示,c结合NH和哦组。器官biodistribution在Balb / c小鼠表现出最大的积累c-EMB在肾脏肝脏和小肠表所示2(8]。

各种各样的药代动力学参数c-EMB显示相似的无标号对应表所示3。研究表明,血浆蛋白质绑定~85%的直到24小时c-EMB注定血浆蛋白。在体外药理研究表明EMB radiocomplexation后的保留生物活性。显像在新西兰白兔做1小时4小时接受显示肾脏和肝脏中示踪剂摄取高。标志着胆囊排泄肠道活动明显。在胃里没有看到活动区域(6]。

2.3.5。显像和患者的研究

16个人类受试者可用于评估的安全方面c-EMB。两个健康个体为研究biodistribution选择c-EMB和14个病人为研究病变吸收模式。没有不良反应或过敏反应被发现在病人立即和示踪剂注射后的急性期。要害是定期检查,保持稳定。没有问题在一夜之间患者保持观察。由于药物分子和还原剂(亚锡tartarate)是众所周知的临床实体,用于复杂地层分钟诊断剂量;详细的毒性数据没有创建。

2.3.6。人类Biodistributionc-EMB

全身扫描在1和4小时,地点在24小时的定性分析。的c-EMB调和体内隔间了1小时的接受(除了血脑屏障从未被破坏),带有轻微血液中浓度增加,如图所示,微弱的心脏和大血管可视化。肝脏积累放射性似乎增加慢慢地随着时间的推移,这可能减少4小时后。放射性是可视化在4个小时前肠的接受的c-EMB频繁胆囊可视化。明显的尿活动被1小时和肾脏是主要的排泄器官。严重的肾皮质保留发现(图c-EMB也是一个常数1)。吸收c-EMB相当统一的肺和似乎随着时间累积,由4个小时可能稳定,减少在24小时。没有吸收c-EMB被认为在休眠的情况下。没有骨骼或骨髓活动。有趣的是,没有观察到的活动在松果体,胃,甲状腺(图1)。

2.3.7。研究协议和病变吸收

总共14个受试者被确定为感染病例预扫描诊断(表1)。四个在肺部病变(软组织)和10在周边骨骼骨结节的病变,两个被休眠的。软组织病变感染了结核病在放射性物质随时间上涨。在休眠的情况下没有观察到的放射性。大部分的软组织病变4小时后被可视化和一个只接受24小时的可视化c-EMB。有趣的是,一个未知的肺损伤被发现在一个扫描,后来证实了新的x射线的胸口上。SPECT收购进行休眠肺部病变刨床视图中看到两个病人的质量差,未能找到与任何定义或病变的对比。骨结节的病变可视化甚至在一小时扫描,似乎获得小活动(图2)。因此有一个非常缓慢的放射性比值增强时间(图3)。一般来说,c-EMB吸收骨骼病变的高定量肺损伤相比,要求更高的计数集合和延迟获取适当的可视化。优惠的本地化c-EMB被认为在敏感(图4(图)和抵抗力5)肺损伤。的比较研究c-Ciprofloxacin和c-EMB显示在4小时c-Ciprofloxacin冲走了c-EMB病变中可观察到直到24小时接受(图6)。

3所示。讨论

每个瓶包含2毫克/毫升的循证和200年克tartarate亚锡。都有已知的安全性。EMB是罕见的副作用和剂量依赖。视神经病变或cardio-hepatotoxicity时很少经过几个月的治疗。药物是无偿的儿童年龄段的病人。诊断剂量的受试者是无关紧要的。在临床情况下,它被认为是一个安全的放射性药物,甚至在孩子虽然应该谨慎使用丰富的年轻的年龄组。

排泄的路线c-EMB是通过尿液,大多是在本土的形式。一小部分在肝脏代谢,最终产品排出肾脏。通过胆汁排泄发生途径很少。c-EMB不知道有选择地收集或网状内皮系统相互作用和骨9]。没有积累RES的示踪和骨骼是一个重要的负面观察,因为事实上可能是有利的对提高检测的准确性与示踪骨结节的病变。的整个身体biodistributionc-EMB符合这些乙胺丁醇的药代动力学特征,包括集中在肺实质的倾向。血浆蛋白结合,血液间隙、体积的分布,和半衰期c-EMB(表3)类似于无标号EMB [7]。

的积累c-EMB肺实质(类似于本机药物)是一个明显的优势,因为可怜的细菌数,低代谢状态(分枝杆菌)、纤维化的封装在肺部结节的病变导致相对贫困的敏感性c标记的放射性示踪剂。c-EMB将其他示踪剂相比,在一个有利的位置,因为更高的生理浓度的放射性标记的药物在肺实质由分枝杆菌可能会转化为更高的吸收,因此在更高的检测灵敏度。出于这个原因,延迟成像到24小时出现成像的必要条件。保留表明c-EMB损伤到24小时c-EMB是更具体的比放射性药物c-Ciproflxacin结节的病变成像c-Ciproflxacin postinjetion冲走了4小时的。

c-EMB人类用于结核的成像。这个初步的人类研究的目的是评估使用的可行性人类患结核病c-EMB显像。它表明,c-EMB检测和定位活跃敏感以及抗损伤的累积损伤随着时间的推移在不断上升的模式。

4所示。结论

分枝杆菌病变吸收研究迄今为止人类的建议c-EMB特定和敏感的放射性药物的敏感和耐药结核的损伤检测和定位。

引用

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